柯道+周寧+蘇耿+黃莉冰+周文震

【摘要】 S100β蛋白是一種生物活性較為廣泛的蛋白，其與急性腦損傷病理機(jī)制之間，具有較為密切的聯(lián)系，因而近年來(lái)逐漸受到人們的關(guān)注和重視。隨著腦血管疾病發(fā)病率的不斷上升，人們對(duì)于急性腦損傷患者S100β蛋白表達(dá)的相關(guān)研究更為深入，其臨床應(yīng)用也更為廣泛。一旦血腦屏障、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生破壞和損傷，可通過(guò)相應(yīng)手段檢測(cè)處體液中S100β蛋白表達(dá)上升，從而應(yīng)用于評(píng)估急性腦損傷的嚴(yán)重程度、治療效果、預(yù)后情況等。因此，在急性腦損傷的評(píng)估當(dāng)中，S100β蛋白逐漸成為一種可靠、敏感的神經(jīng)生化標(biāo)記物。

【關(guān)鍵詞】 急性腦損傷； S100β蛋白； 表達(dá)； 臨床應(yīng)用

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.34.078 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2017）34-0157-03

在S100蛋白家族當(dāng)中，S100β是一個(gè)重要的成員，其是一種特異性蛋白，主要在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中存在[1]。近年來(lái)，大量研究表明，S100β在人體中的表達(dá)，除了與癲癇、精神障礙、腫瘤等疾病存在聯(lián)系之外，與急性腦損傷的關(guān)系也十分密切。急性腦損傷對(duì)于患者的身體健康、生命安全等，都具有較大的威脅，但目前臨床上缺少可靠、有效的客觀評(píng)判方法。近年來(lái)，通過(guò)相關(guān)研究得出結(jié)論，通過(guò)檢測(cè)S100β蛋白的表達(dá)，能夠?qū)δX損傷程度進(jìn)行判斷，同時(shí)可對(duì)患者的預(yù)后情況進(jìn)行評(píng)估[2]。

1 S100β蛋白分子結(jié)構(gòu)及生物學(xué)特性

S100蛋白最初在牛腦組織中發(fā)現(xiàn)，該蛋白在中性飽和硫酸銨中全部溶解。目前，S100蛋白家族中發(fā)現(xiàn)的成員已有21個(gè)。其中，S100β蛋白包括了2個(gè)亞單位，分為S100αβ、S100ββ

兩種亞型，都在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)當(dāng)中存在[3]。S100β2個(gè)單體形成EF手型，可結(jié)合鈣，其分子質(zhì)量在21×103，pH在4.1左右，距染色體末端100～140 kb，編碼基因定位21q22.3。S100β蛋白由腎臟代謝、排泄，具有198 min的生物半衰期。S100β蛋白的產(chǎn)生主要有星形膠質(zhì)細(xì)胞完成，對(duì)于小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞，具有旁分泌、自分泌的作用。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)其他位置的垂體濾泡星狀細(xì)胞、星形細(xì)胞等，在S100β分泌中也發(fā)揮了一定作用。通常認(rèn)為，S100β蛋白發(fā)揮鈣傳感器的作用，利用鈣離子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，在細(xì)胞凋亡、基因表達(dá)、肌肉收縮、細(xì)胞分化、細(xì)胞增殖中都具有一定的效果[4]。S100β在低濃度水平下，可發(fā)揮神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)的效果，對(duì)神經(jīng)的修復(fù)、生長(zhǎng)具有促進(jìn)作用，而一旦濃度過(guò)高，將會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)毒性，通過(guò)體外一氧化氮依賴(lài)的方式，對(duì)神經(jīng)元死亡產(chǎn)生誘導(dǎo)?；阝}離子的參與，對(duì)依賴(lài)p53基因細(xì)胞的凋亡、生長(zhǎng)抑制等加以調(diào)節(jié)[5]。

2 S100β蛋白的檢測(cè)方法

臨床上通常采用免疫學(xué)方法檢測(cè)S100β蛋白，常用的包括酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）、熒光免疫法（FIA）、免疫放射測(cè)定法（IRMA）等，能夠?qū)ρ蛩?、尿液、血液、腦脊液等進(jìn)行檢測(cè)[6]。應(yīng)用不同的檢測(cè)方法，也具有不同的敏感性和特異性，其中敏感性較強(qiáng)的方法是酶聯(lián)免疫吸附法和熒光免疫法，能夠?qū)?.002～10 μg/L的蛋白檢出。其中熒光免疫法交叉反應(yīng)少，酶聯(lián)免疫吸附法受其他化合物感染因素少，因而較為常用[7]。在正常人中，S100β蛋白水平約為0.032 μg/L，95%和97.5%參考值范圍上限分別是0.10 μg/L和0.13 μg/L。采用免疫學(xué)方法對(duì)S100β蛋白水平進(jìn)行檢測(cè)，在3 h內(nèi)即可獲得結(jié)果，因而可用于對(duì)臨床重癥、急癥患者進(jìn)行檢查。對(duì)于急性腦損傷患者來(lái)說(shuō)，S100β蛋白水平檢測(cè)，通常能夠反映出患者病情的嚴(yán)重程度[8]。相關(guān)研究表明，患者在出現(xiàn)腦梗死癥狀之后，S100β蛋白水平將在48～72 h發(fā)生顯著上升，因此在發(fā)病48 h后，進(jìn)行S100β蛋白水平檢測(cè)，通常具有更大的意義[9]，并且腦出血患者比腦梗死患者升高更為明顯。

3 急性腦損傷患者S100β蛋白的表達(dá)

對(duì)于急性腦損傷患者來(lái)說(shuō)，由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷，激活和增加了神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)，促進(jìn)S100β蛋白分泌[10]。同時(shí)，已經(jīng)損傷的星形膠質(zhì)細(xì)胞中也會(huì)釋放S100β蛋白，因而會(huì)增加腦脊液中的S100β蛋白水平。如果患者血腦屏障也受到損傷，S100β蛋白將會(huì)向全身血液循環(huán)中釋放，因而血液中S100β蛋白水平也會(huì)明顯上升[11]。大量研究證實(shí)，S100β蛋白達(dá)到納摩爾濃度，能夠?qū)ι窠?jīng)軸突生長(zhǎng)產(chǎn)生刺激，同時(shí)使發(fā)育狀態(tài)下神經(jīng)細(xì)胞達(dá)到更高的存活率。而S100β蛋白如果達(dá)到微摩爾濃度，則會(huì)對(duì)炎性細(xì)胞因子表達(dá)產(chǎn)生刺激，并對(duì)細(xì)胞凋亡產(chǎn)生誘導(dǎo)[12]。如果患者腦損傷程度僅為輕微，S100β蛋白水平上升幅度較小，且能夠在穩(wěn)定水平下維持，可在3～4 d下降到正常水平，此類(lèi)患者的預(yù)后情況一般比較理想。而對(duì)于重度腦損傷的患者來(lái)說(shuō)，S100β蛋白水平會(huì)大幅上升，此類(lèi)患者預(yù)后情況則相對(duì)較差[13]。

在相關(guān)研究中，通過(guò)研究急性缺血性腦卒中患者血清S100β蛋白釋放，得出結(jié)論為，6～18 h S100β蛋白的切斷值為0.15 μg/L，24～48 h S100β蛋白的切斷值為0.21 μg/L，72～120 h S100β蛋白的切斷值為0.5 μg/L[14]?；颊吣X梗死體積、神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度等，都和S100β蛋白水平相關(guān)?；颊咴谀X卒中發(fā)作后的48 h，S100β蛋白水平上升到0.2 μg/L以上，功能預(yù)后情況較差[15]。通過(guò)檢測(cè)急性進(jìn)展性腦梗死患者S100β蛋白濃度，發(fā)現(xiàn)患者在發(fā)病后的第1、3、7天，S100β蛋白水平明顯上升，和腦水腫發(fā)生在相同的時(shí)間段，而且隨著腦梗死體積的增加，S100β蛋白峰值濃度也在上升[16-18]。此外，還有研究表明，對(duì)于腦梗死的預(yù)后情況、嚴(yán)重程度，可以通過(guò)S100β蛋白水平進(jìn)行判斷，由此也證明了患者在發(fā)生重度腦損傷之后，發(fā)生的一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，例如神經(jīng)細(xì)胞損傷等的病理過(guò)程。通過(guò)對(duì)大鼠大腦動(dòng)脈閉塞模型的研究得出結(jié)論，在發(fā)生動(dòng)脈閉塞后的24 h，同側(cè)半球腦水腫進(jìn)展，在72 h達(dá)到峰值。其中，動(dòng)脈閉塞后的48 h，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)血清S100β蛋白濃度，和72 h腦水腫最大程度之間，存在著一定的聯(lián)系。在動(dòng)脈閉塞后的48 h出現(xiàn)S100β蛋白濃度增加峰值，其和達(dá)到最大程度腦水腫的時(shí)間相同，因此也能夠?qū)︼B內(nèi)高壓、腦水腫等病理機(jī)制造成的神經(jīng)組織損傷加以體現(xiàn)[19-21]。endprint

4 急性腦損傷患者S100β蛋白的臨床應(yīng)用

4.1 腦損傷的早期診斷

原發(fā)性顱腦損傷通常都是危急重癥，而腦損傷在一般情況下是不可逆的。如果早期診斷延誤，患者沒(méi)有得到及時(shí)妥善的處理，將失去最佳的治療時(shí)機(jī)。所以，對(duì)于急性腦損傷的治療，應(yīng)盡可能實(shí)現(xiàn)早期診斷[22]。S100β蛋白能夠在影像學(xué)診斷之前，對(duì)急性腦損傷之后的病理生理變化進(jìn)展加以體現(xiàn)。相關(guān)研究表明，在缺血缺氧性腦病后，對(duì)于腦內(nèi)出血、腦室出血的診斷中，與TCD、頭顱CT等常規(guī)臨床征象相比，S100β蛋白征象可提前24 h加以體現(xiàn)，因此其在急性腦損傷早期診斷中，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。此外，在大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)，在急性腦損傷后7.5 h，大鼠腦脊液中S100β蛋白濃度達(dá)到最大值。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究證實(shí)，在急性腦損傷患者中，血清S100β蛋白水平會(huì)在早期就發(fā)生明顯升高[23]。

4.2 腦損傷程度的判斷

一些因素會(huì)對(duì)血清S100β蛋白濃度產(chǎn)生影響，例如血腦屏障破壞程度，蛋白酶、巨噬細(xì)胞引起的降解，以及腦損傷的范圍、嚴(yán)重程度等[24-26]。在一般情況下，S100β蛋白不會(huì)通過(guò)血腦屏障，但患者發(fā)生腦損傷后，由于腦組織受損，破壞了血腦屏障及腦細(xì)胞，提高了血清S100β蛋白濃度。如果患者發(fā)生繼發(fā)性損傷，進(jìn)一步破壞血腦屏障和膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)S100β蛋白更多分泌，其含量變化水平與影像學(xué)、體征、臨床癥狀的變化，也將具有重要的聯(lián)系，因而能夠?qū)δX損傷的嚴(yán)重程度加以判斷。當(dāng)前很多研究表明，患者在發(fā)生輕度腦損傷之后，S100β蛋白水平會(huì)快速升高，然后逐漸下降并恢復(fù)正常[27-30]。但如果發(fā)生重度腦損傷，S100β蛋白在升高之后，短時(shí)間內(nèi)并不會(huì)下降，這是由于此類(lèi)患者容易出現(xiàn)繼發(fā)性損傷。S100β蛋白早期水平或繼發(fā)水平達(dá)到2 μg/L以上，則患者死亡的幾率將會(huì)大大增加。而如果這一水平達(dá)到3.8 μg/L以上，患者的存活率將會(huì)非常低。腦損傷嚴(yán)重程度一般利用GCS評(píng)分判定，通過(guò)對(duì)比重度、中度、輕度腦損傷患者的S100β蛋白水平發(fā)現(xiàn)，隨著血清S100β蛋白水平的升高，患者腦損傷嚴(yán)重程度也會(huì)加重。此外，很多相關(guān)研究均證實(shí)了，重度腦損傷患者S100β蛋白水平高于中度患者，而中度患者S100β蛋白水平高于輕度患者[31-35]。由此可以看出，在腦損傷嚴(yán)重程度判斷中，S100β蛋白指標(biāo)具有較好的特異性、敏感性。

4.3 腦損傷預(yù)后的評(píng)估

在急性腦損傷患者預(yù)后情況、進(jìn)展情況、傷后病情等情況的評(píng)估當(dāng)中，始終缺少一個(gè)容易、簡(jiǎn)單、特異性好的生化指標(biāo)，一般只能利用GOS評(píng)分、GCS評(píng)分等進(jìn)行判斷[36]。根據(jù)相關(guān)研究能夠看出，對(duì)于急性腦損傷患者來(lái)說(shuō)，對(duì)其進(jìn)行診斷、治療、預(yù)后評(píng)估的過(guò)程中，可以對(duì)S100β蛋白指標(biāo)加以應(yīng)用，能夠發(fā)揮較大的作用[37]。在相關(guān)研究當(dāng)中，對(duì)重度和輕度腦損傷患者的預(yù)后情況進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果表明，輕度腦損傷患者S100β蛋白平均水平為0.35 μg/L，患者在出院后預(yù)后情況大都比較理想，而重度腦損傷患者S100β蛋白水平在1.2～4.9 μg/L，預(yù)后情況顯然不如輕度腦損傷患者，由此能夠看出，在腦損傷預(yù)后情況的評(píng)估當(dāng)中，可將S100β蛋白水平作為一個(gè)重要指標(biāo)[38-39]。相關(guān)研究對(duì)S100β蛋白、MCTC分類(lèi)法在腦損傷預(yù)后情況評(píng)估中的作用進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果表明，S100β蛋白評(píng)估準(zhǔn)確率達(dá)到了88%，陰性預(yù)測(cè)值達(dá)到了78%，顯著優(yōu)于MCTC分類(lèi)法（P<0.05）。還有研究選擇了100例腦損傷患者，根據(jù)GOS評(píng)分判斷預(yù)后情況，分為預(yù)后良好組和預(yù)后不良組，分別檢測(cè)兩組患者的S100β蛋白水平。結(jié)果表明，預(yù)后良好組的S100β蛋白水平顯著低于預(yù)后不良組患者（P<0.05）。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，S100β蛋白水平與一氧化碳中毒預(yù)后具有相關(guān)性，昏迷患者較無(wú)昏迷者S100β蛋白有明顯升高，可作為急性一氧化碳中毒評(píng)估腦損傷及預(yù)后的指標(biāo)[40-41]。

綜上所述，S100β蛋白是S100蛋白家族中的一個(gè)重要成員，其在急性腦損傷患者中具有較為顯著的表達(dá)。在臨床上，可應(yīng)用這一指標(biāo)早期診斷腦損傷，判斷腦損傷的程度，評(píng)估腦損傷的預(yù)后，具有重要的臨床意義。

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