孫雪林，胡欣

(北京醫(yī)院，國(guó)家老年醫(yī)學(xué)研究中心，藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評(píng)價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730)

根據(jù)1956年聯(lián)合國(guó)《人口老齡化及其社會(huì)經(jīng)濟(jì)后果》確定的劃分標(biāo)準(zhǔn)，如果一個(gè)國(guó)家或地區(qū)老年(≥65歲)人口數(shù)占總?cè)丝诒壤^(guò)7%，定義該國(guó)家或地區(qū)進(jìn)入老齡化；或者老年人口(≥60歲)占總?cè)丝诒壤^(guò)10%，同樣標(biāo)示這個(gè)國(guó)家或地區(qū)進(jìn)入老齡化。中國(guó)產(chǎn)業(yè)信息網(wǎng)發(fā)布的《2016-2022年中國(guó)養(yǎng)老產(chǎn)業(yè)市場(chǎng)深度調(diào)研及投資前景分析報(bào)告》中顯示：我國(guó)從2000年始已進(jìn)入老齡化社會(huì)。2014年我國(guó)65歲以上老年人口達(dá)到1.38億，占總?cè)丝诒壤秊?0.1%，預(yù)計(jì)2020年這一比例會(huì)達(dá)到12.8%。

隨著我國(guó)進(jìn)入老齡化社會(huì)，人均壽命的延長(zhǎng)，與年齡相關(guān)的老年性疾病和失能患病人數(shù)逐漸增加，老年人一般存在共病和慢病現(xiàn)象，每一種疾病需要1 種或多種藥物治療。因此，老年人群大多數(shù)存在多種藥物合用的問(wèn)題。目前大多數(shù)上市前的藥物臨床試驗(yàn)的受試者一般不包括多種疾病共患的老年人，許多疾病治療的循證研究也未考慮年齡、多病、多種藥物合用等因素對(duì)老年患者預(yù)后的影響。老年人不合理用藥主要表現(xiàn)在重復(fù)用藥、選藥不當(dāng)、合用藥物品種過(guò)多等方面[1-3]。探討發(fā)現(xiàn)、解決、預(yù)防老年人潛在的用藥問(wèn)題，保障用藥安全、有效、合理、經(jīng)濟(jì)的重要途徑，在保護(hù)患者免受用藥有關(guān)的損害中必將起到重大作用。

1 我國(guó)人口老齡化現(xiàn)狀

截至2015年末，我國(guó)60歲以上人口為2.22億，占總?cè)丝诘?6.1%，其中65歲以上人口為1.44億，占總?cè)丝诘?0.5%[4]。據(jù)聯(lián)合國(guó)人口統(tǒng)計(jì)，2030-2050年將是我國(guó)老齡化最快的時(shí)期，老年人數(shù)量將超過(guò)4億，老齡化人口比例將達(dá)到30%以上[5]。

2 老年人用藥存在問(wèn)題

老年人根據(jù)其特有的患病特點(diǎn)，常有多種慢性疾病同時(shí)伴發(fā)，需服用多種藥物共同治療[6]。老年人各項(xiàng)生理功能的衰退，藥物代謝能力降低，對(duì)藥物的敏感性變高，易造成藥物蓄積中毒，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[7-8]。

2.1 對(duì)藥物耐受性降低 老年人對(duì)藥物耐受性變低，少數(shù)幾種藥物配合治療時(shí)，尚可耐受。當(dāng)多種藥物同時(shí)服用而劑量又不改變時(shí)，易發(fā)生藥品不良反應(yīng)和藥物間相互作用。長(zhǎng)期服藥會(huì)對(duì)機(jī)體造成藥物刺激，產(chǎn)生耐受作用，影響藥物療效，此時(shí)要調(diào)整藥物劑量或改換其他品種藥品[9]。比如老年患者對(duì)高血壓和糖尿病的治療，初期患者服用降壓藥和降糖藥治療效果較好，服用一段時(shí)間后可能出現(xiàn)血壓波動(dòng)或血糖升高等情況，此時(shí)需要增加服藥劑量或頻次，或多種藥物聯(lián)合治療才能控制病情進(jìn)展。老年人由于體質(zhì)量減輕，尤其是與代謝和排泄功能密切相關(guān)的肝、腎功能降低，導(dǎo)致用藥安全范圍變窄，容易發(fā)生中毒。其次，老年人更容易依賴(lài)藥物，突然撤藥或改用其他品種藥物，通常導(dǎo)致不良后果。

2.2 多病共存，多重用藥 我國(guó)老年人不合理用藥主要表現(xiàn)在用藥品種多，錯(cuò)用、亂用和濫用藥物等。導(dǎo)致以上不良現(xiàn)象的原因包括：老年人往往身患多種疾??；經(jīng)過(guò)多家醫(yī)院、多名醫(yī)師診治，特別是專(zhuān)家，開(kāi)具多種處方發(fā)生重復(fù)用藥；患者自作主張使用藥物治療，擅自購(gòu)買(mǎi)非處方藥治療；某些疾病缺少明確的藥物治療終點(diǎn)，患者自身不能評(píng)估是否繼續(xù)用藥，癥狀好轉(zhuǎn)后私自停藥；未按規(guī)定時(shí)間和劑量服藥，達(dá)不到藥物治療的有效濃度等[10]。

濫用藥物是老年人用藥中關(guān)鍵的問(wèn)題，主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：一是迷信藥物廣告。部分老年人迷信廣告宣傳，身體不舒服不去正規(guī)醫(yī)院治療，盲目的信任藥物廣告，自行購(gòu)藥治療，延誤病情；二是濫用補(bǔ)藥。一些老年人認(rèn)為補(bǔ)藥治百病，一旦有病，他們就吃補(bǔ)藥，進(jìn)補(bǔ)要恰到好處，補(bǔ)藥不能代替藥品的治療作用。

2.3 用藥依從性差 依從性是患者在藥物、飲食、生活習(xí)慣等方面聽(tīng)從醫(yī)生的建議，配合臨床醫(yī)囑的施行。服藥依從性要求患者的服藥行為必須與醫(yī)囑一致。老年患者在服用藥物時(shí)表現(xiàn)不遵從醫(yī)生建議劑量、擅自增減服藥頻率，記憶減退常導(dǎo)致漏服、忘服藥等。以上不能?chē)?yán)格按醫(yī)囑服藥的情況，極大影響藥物療效和醫(yī)生對(duì)治療效果的及時(shí)評(píng)估。

用藥依從性是藥物治療是否有效最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，直接影響患者的治療結(jié)果。老年人用藥依從性差的原因有很多，服用藥物管理不當(dāng)，缺乏專(zhuān)業(yè)人士指導(dǎo)，易致用藥重復(fù)；未嚴(yán)格遵從醫(yī)囑，擅自用藥，易致用藥錯(cuò)誤；用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，未根據(jù)病情以及醫(yī)囑停藥或減量，尤其是對(duì)于毒性大的藥物，易致不良事件發(fā)生。

3 國(guó)家老年人用藥政策

“基本藥物”是指“滿(mǎn)足大部分群眾的衛(wèi)生保健需要，在任何時(shí)候均有足夠的數(shù)量和適宜的劑型，其價(jià)格是個(gè)人和社會(huì)能承受得起的藥品”?；舅幬镏贫仁且粋€(gè)國(guó)家藥品政策的核心。

雖然目前我國(guó)基本醫(yī)療保險(xiǎn)制度覆蓋了95%以上的人群，但城鎮(zhèn)居民報(bào)銷(xiāo)和新農(nóng)合籌資水平不高，醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)較大比例側(cè)重住院患者，對(duì)于長(zhǎng)期用藥的門(mén)診老年患者來(lái)說(shuō)，尤其是農(nóng)村及貧困地區(qū)老年人，缺少獨(dú)立的經(jīng)濟(jì)來(lái)源，慢性病很難保障長(zhǎng)期、穩(wěn)定和有效的治療。隨著人口老齡化進(jìn)程加快，老年人的健康保障成為重要的社會(huì)問(wèn)題[11]。2016年兩會(huì)委員提出“讓老年人免費(fèi)使用基本藥物”。建議按照定人群、定機(jī)構(gòu)、定藥品種類(lèi)等方案，在政策實(shí)施初期，可將政策惠及人群劃定在65歲及以上老年醫(yī)保人群，提供服務(wù)機(jī)構(gòu)劃定為基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)。保障老年患者公平享用基本藥物，是指進(jìn)一步促進(jìn)65歲以上的老年患者人人可獲得安全、有效的基本藥物，縮小老年人在基本醫(yī)療服務(wù)上的差距。具體措施為：在現(xiàn)有國(guó)家基本藥物政策的基礎(chǔ)上，通過(guò)增加財(cái)政專(zhuān)項(xiàng)投入，提高65 歲以上老年患者使用基本藥物的報(bào)銷(xiāo)比例，全額保障老年患者在基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)使用基本藥物的費(fèi)用，并采取切實(shí)措施促進(jìn)老年人合理使用基本藥物。

考慮到糖尿病、高血壓、冠心病、腦梗死、胃炎、支氣管炎、心絞痛、腦供血不足這8種疾病藥物治療費(fèi)用的支出占老年人疾病使用基本藥物支出的80%以上，各地可根據(jù)經(jīng)濟(jì)水平和財(cái)政承受能力，優(yōu)先選擇這些診斷標(biāo)準(zhǔn)明確、可控性強(qiáng)、能避免基本藥物不合理使用的病種。隨著財(cái)政承受能力和管理水平的提高，可以逐步擴(kuò)展機(jī)構(gòu)、病種和基本藥物品種。

雖然目前國(guó)家尚缺乏明確的文件和要求對(duì)老年人施行免費(fèi)應(yīng)用基藥的政策規(guī)定，但已經(jīng)在一些地區(qū)進(jìn)行試點(diǎn)和研究，比如江蘇省[12]、上海市[13]和吉林省[14]等，為我國(guó)全面普及老年人免費(fèi)用藥提供了較好的研究實(shí)踐成果，具有非常重要的參考價(jià)值。

4 老年人群的合理用藥原則

隨著年齡的不斷增長(zhǎng)，老年人身體各個(gè)器官發(fā)生了功能性變化，不僅與年齡相關(guān)的高血壓、糖尿病、老年癡呆、關(guān)節(jié)炎等疾病發(fā)病率增加，生理功能也發(fā)生了較大改變。首先，老年人胃酸分泌比成年人減少，胃液pH值增高，胃排空減慢，影響藥物吸收；其次老年人體內(nèi)與藥物結(jié)合的蛋白水平減少，游離藥物濃度增加，藥品不良反應(yīng)發(fā)生增加；第三，老年人肝腎代謝和排泄能力的降低，容易引起藥物的體內(nèi)蓄積而發(fā)生藥品不良事件[15]。因此老年人服藥必須參照以上生理特點(diǎn)，掌握合理的用藥適應(yīng)證。

4.1 小劑量給藥原則 安全性是合理用藥的首要原則，依據(jù)老年人對(duì)藥物的代謝特點(diǎn)，從療效和不良反應(yīng)考慮，建議從小劑量開(kāi)始服藥。大部分藥品說(shuō)明書(shū)推薦劑量來(lái)自臨床試驗(yàn)大規(guī)模的人群數(shù)據(jù)，而不是單單針對(duì)老年人的數(shù)據(jù)，只有部分說(shuō)明書(shū)列出老年人用藥的具體劑量、不良反應(yīng)及肝腎功能不佳時(shí)的調(diào)整方案[16]。比如治療高血壓和糖尿病的藥物，建議一開(kāi)始從小劑量服用，降低服藥引起的低血壓和低血糖等不良反應(yīng)，過(guò)量服用帶來(lái)的危害遠(yuǎn)高于原發(fā)疾病。針對(duì)老年人用藥劑量缺乏統(tǒng)一的指導(dǎo)原則，應(yīng)當(dāng)結(jié)合生理狀態(tài)、疾病進(jìn)展、肝腎功能對(duì)藥物的代謝和排泄能力調(diào)整藥物劑量。同時(shí)檢測(cè)血藥濃度，根據(jù)老年人生理指標(biāo)制定用藥劑量計(jì)算公式，注重科學(xué)用藥。

4.2 個(gè)體化給藥原則 對(duì)患者精準(zhǔn)醫(yī)療、個(gè)體化給藥已成為醫(yī)療服務(wù)的共同追求目標(biāo)。合理的用藥方案可將藥物的療效發(fā)揮到最大限度，毒副作用降到最低。個(gè)體化給藥方案最常見(jiàn)的即是根據(jù)藥動(dòng)學(xué)理論，根據(jù)藥物代謝基因組學(xué)，檢測(cè)藥物體內(nèi)過(guò)程相關(guān)基因變異對(duì)其療效造成的差異，監(jiān)測(cè)患者血藥濃度，收集和分析適當(dāng)?shù)呐R床和化驗(yàn)數(shù)據(jù)，綜合分析各因素(生理、病理、機(jī)體)，制定出針對(duì)特定患者、特定疾病的特定給藥方案，以達(dá)到最優(yōu)的治療效果[17]。個(gè)體化給藥方案首先是明確診斷，結(jié)合患者身體狀態(tài)，選擇合適的藥物及給藥途徑，由醫(yī)生和藥師擬定初始給藥方案，患者采用方案后，隨著臨床療效的觀察，按一定時(shí)間采取血樣標(biāo)本，測(cè)定血藥濃度，調(diào)整給藥方案。尤其是老年慢病人群，多病共患，個(gè)體化給藥原則才能保證長(zhǎng)久服藥的有效性和安全性。

4.3 擇時(shí)給藥原則 時(shí)辰藥理學(xué)研究表明，生物體可以根據(jù)自身的節(jié)律性變化有規(guī)律用藥，可以更好地指導(dǎo)臨床，減少盲目用藥。擇時(shí)給藥是藥物適應(yīng)人體的生理節(jié)律的變化，充分發(fā)揮藥效，獲得最佳治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，血壓在早上9點(diǎn)到11點(diǎn)為高峰值，夜間入睡后下降到一天的最低值，呈現(xiàn)兩峰一谷的長(zhǎng)柄杓形，所以降壓藥適合早上服用，如果夜間服用，容易發(fā)生血壓過(guò)低，誘發(fā)腦血栓。哮喘容易在夜間發(fā)作，因?yàn)橄颊咭嗽谒胺?。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥狀在早晨表現(xiàn)最為明顯，比如關(guān)節(jié)腫脹、僵直等，激素療法宜在早上用藥。利尿藥考慮到老年患者排尿次數(shù)和頻率，保證良好的睡眠，建議早上服用。

4.4 循證用藥原則 循證藥學(xué)是指運(yùn)用循證的理念和方法學(xué)，解決藥學(xué)各領(lǐng)域的實(shí)踐和研究問(wèn)題，涉及藥物開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)、配送、存儲(chǔ)、使用、管理及藥學(xué)教育等過(guò)程中的問(wèn)題、干預(yù)、效果和持續(xù)改進(jìn)，以獲得藥物療效、安全性、經(jīng)濟(jì)性、不良反應(yīng)等方面的研究資料，以此來(lái)評(píng)估、制定藥物治療方案的綜合應(yīng)用學(xué)科[18-19]。隨著臨床用藥證據(jù)的不斷積累，循證藥學(xué)已成為合理用藥的重要證據(jù)支持，應(yīng)用該方法可為臨床提供精準(zhǔn)的藥學(xué)信息并提高合理用藥的水平，證據(jù)來(lái)源包括權(quán)威的臨床實(shí)踐機(jī)構(gòu)、醫(yī)學(xué)專(zhuān)家，藥學(xué)專(zhuān)家等參與的藥物治療，尤其適用于老年患者。

4.5 監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)并及時(shí)采取相應(yīng)措施 老年人罹患多種慢性疾病而服用的多種藥物和潛在不恰當(dāng)用藥是引起藥品不良反應(yīng)的兩個(gè)重要因素[20-21]。建立老年患者ADR風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法尤為重要，比如歐盟老年醫(yī)學(xué)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)建立的識(shí)別老年住院患者ADR風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)，幫助識(shí)別老年人ADR非典型和非特異性的反應(yīng)，并且證實(shí)服藥數(shù)量是導(dǎo)致ADR的最大危險(xiǎn)因素[22]。比如服用β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑引起的心力衰竭；服用抗高血壓藥物和抗精神癥狀的藥物出現(xiàn)直立性低血壓、癡呆、興奮等，而這些癥狀常被誤認(rèn)為是老年患者的疾病表現(xiàn)，忽略了藥物引起的不良反應(yīng)[23]。老年人用藥首先遵守上文提及的用藥原則，發(fā)生異常表現(xiàn)懷疑某種藥物時(shí)，立即暫停使用，根據(jù)出現(xiàn)的癥狀服用相應(yīng)的解毒劑或?qū)ΠY支持治療，并且將出現(xiàn)不良反應(yīng)的藥品詳細(xì)記錄，給后續(xù)治療方案提供參考依據(jù)[24-25]。藥師應(yīng)加強(qiáng)與醫(yī)生的緊密配合，加強(qiáng)對(duì)處方的審核以及ADR的監(jiān)測(cè)，綜合評(píng)估老年人用藥狀態(tài)以及適宜性，才能真正減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生[26]。

5 結(jié)語(yǔ)

藥品本是一類(lèi)特殊商品，“藥能治病,也能致病”。所謂合理用藥,是成功治療疾病和減少藥物不良反應(yīng)的關(guān)鍵。我國(guó)已處在老齡化社會(huì),人們已從觀念上認(rèn)識(shí)到老齡化趨勢(shì),但對(duì)老年人的用藥認(rèn)識(shí)尚不完全,老年人不僅有疾病所致的病理性改變,還有與年齡相關(guān)的生理性改變等。年齡的增長(zhǎng)使得老年人心理產(chǎn)生焦慮、抑郁等負(fù)性情緒,這些是導(dǎo)致用藥不安全的因素。全社會(huì)都要關(guān)注老年患者的用藥安全問(wèn)題,尤其是藥師在指導(dǎo)老年人慢性病服藥中的作用，可以有效保證老年患者的生存質(zhì)量。

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