張帆，劉健，端淑杰

(1．安徽省中醫(yī)藥大學(xué)，合肥 230038；2.安徽省中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科)

白細(xì)胞介素-37(IL-37)屬于白細(xì)胞介素-1(IL-1)家族中第七個被記載的細(xì)胞因子。其主要是經(jīng)巨噬細(xì)胞抑制前炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)物，并抑制由Toll樣受體(TLR)誘導(dǎo)的前炎性細(xì)胞因子的釋放以及樹突狀細(xì)胞的活性起到抗炎作用。如今研究發(fā)現(xiàn)IL-37介導(dǎo)許多自身免疫炎癥性疾病,對人體具有積極保護(hù)作用。

1 IL-37生物學(xué)特征

1.1 IL-37結(jié)構(gòu) IL-37基因位于人2號染色體長臂上的IL-1家族基因簇上(2q13)，大小為3.617 kp[1]。在IL-1家族成員中，IL-37是到目前為止唯一沒有發(fā)現(xiàn)鼠同系物的[2]。IL-1家族成員本身都有β-三葉草結(jié)構(gòu)且能與免疫球蛋白樣受體結(jié)合，同樣IL-37具備了這樣的結(jié)構(gòu)。它包含6個外顯子，分為5個亞型，劃分依據(jù)主要由其所含外顯子的不同而劃分。分別為：IL-37a、IL-37b、IL-37c、IL-37d、IL-37e[3]。IL-37a、IL-37b和IL-37d都含有外顯子4～6，有研究者猜測它們具有生物學(xué)功能，而IL-37c和 IL-37e不含有外顯子4，進(jìn)而無法編碼β三葉草2級構(gòu)造，研究者則猜測它們不具有生物學(xué)功能[4]。

1.2 IL-37來源與分布 IL-37散布在人體許多組織器官中，如有學(xué)者研究在人類的大腦、肺、骨髓、子宮、淋巴結(jié)、胸腺及睪丸等組織中發(fā)現(xiàn)了IL-37的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物[3，5-7]。還有學(xué)者在細(xì)胞系中也檢測到IL-37的表達(dá)，如THP-1,HPBMC等[8]。另外有些學(xué)者則發(fā)現(xiàn)在人樹突狀細(xì)胞(DC)[9]、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、單核細(xì)胞、漿細(xì)胞以及淋巴結(jié)等組織也有所表達(dá)[10]。

1.3 IL-37作用機(jī)制 IL-37作用機(jī)制到目前還未完全闡釋明確。但研究者發(fā)現(xiàn)它主要作為免疫應(yīng)答的抑制劑以及一種固有炎性反應(yīng)[11]。

Andre等[12]認(rèn)為IL-37可能是通過與TGF-β信號通路中的胞內(nèi)信號蛋白-Smad3結(jié)合并形成功能性復(fù)合物，從而抑制TLR進(jìn)而誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。研究主要運(yùn)用Smad3的抑制物SIS3，并處理RAW細(xì)胞后,看到 IL-37b對于炎性細(xì)胞因子表達(dá)的抑制效被中止,進(jìn)而也證實(shí) Smad3參與了 IL-37 b的炎癥抑制[13]。Rubtsov等[14]采用免疫熒光觀察，向人肺上皮A549細(xì)胞轉(zhuǎn)染后的FLAG標(biāo)簽蛋白(FLAG-tagged) IL-37b,發(fā)現(xiàn)IL-37b和磷酸化Smad3(p-Smad3)位于同一位置，進(jìn)而證實(shí)了IL-37和Smad3兩者是相互作用的。

Boraschi等[15]研究發(fā)現(xiàn)IL-37可以與IL-18BP結(jié)合，形成的復(fù)合物抑制了IL-18的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，他們進(jìn)一步推測IL-37通過加強(qiáng)IL-18的天然拮抗劑IL-18BP，從而降低了IL-I8在炎性反應(yīng)中誘導(dǎo)生成IFN-γ的能力。

Nold等[16]則研究發(fā)現(xiàn)IL-37也可以與p38絲裂原活化蛋白激酶(P38aMAPK)結(jié)合，而且發(fā)現(xiàn)其可以抑制P38aMAPK的活性，從而大大減少了多種促炎因子的分泌。

2 IL-37與疾病

2.1 IL-37與風(fēng)濕免疫疾病 陳雪芳等[17]將50例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動期的患者予潑尼松治療2周，并與30例健康患者作為對照組。最后通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)在治療前，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者外周血漿中IL-37呈上調(diào)表達(dá)，接受潑尼松治療后，IL-37表達(dá)水平則下調(diào)明顯。而且治療組前后血漿中IL-37的表達(dá)水平與IL-6、IL-18、IL-18BP 的程度均有相關(guān)性。

研究發(fā)現(xiàn)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者滑膜和血清中IL-37的表達(dá)上調(diào)，而且與 IL-17a、TNF-α及疾病活動性呈正向關(guān)系。治療顯效患者的 IL-6、IL-17a和 TNF-α明顯降低，同時IL-37也顯呈降低趨勢[18]。

同樣，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清中IL-37 也有所升高，于此明顯升高的還有IL-18、IL-18BP、IFN-γ和 IL-6；激素治療后，IL-37的表達(dá)下降。并且在治療前和治療后，患者 IL-37 均與IL-18、IL-18BP、IFN-γ、IL-6 和 SLEDAI 評分具有相關(guān)性[19]。

在椎間盤退變、活動性白塞病這兩種病終，IL-37的降低表達(dá)使促炎性細(xì)胞因子表達(dá)增長，進(jìn)而介導(dǎo)了疾病的發(fā)病[20-21]。

2.2 IL-37與心血管疾病 心力衰竭,簡稱心力衰竭，是指因心室充盈或射血的任何結(jié)構(gòu)或功能受損所致的一組復(fù)雜的臨床綜合征[22]，其臨床表現(xiàn)主要是肺循環(huán)淤血、體循環(huán)淤血、組織灌注不足，患者死亡率較高。研究者將57例心力衰竭患者作為研究組，30例健康體檢人員作為對照組，用 ELISA 測定血漿中各細(xì)胞因子 IL-18、IL-18BPa、IL-37 的蛋白水平，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者血漿中IL-37蛋白水平相對于對照組明顯升高，并且與左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)呈負(fù)相關(guān)，與NYHA心功能分級、血尿酸水平呈正相關(guān)，與基礎(chǔ)心臟病、血脂、血肌酐相關(guān)性不明顯，故提示IL-37與心力衰竭有關(guān)[23]。

而對于動脈粥樣硬化等與其相關(guān)性疾病中，有研究發(fā)現(xiàn)IL-37可以顯著的抑制促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生及DCs的激活[16]，對于成熟DCs的激活則是T細(xì)胞活化以及Th1、Th17細(xì)胞因子產(chǎn)生的重要條件之一，而后者介導(dǎo)了動脈粥樣硬化及其相關(guān)疾病的發(fā)生過程，說明IL-37可以抑制 DCs 的激活從而在動脈粥樣硬化及相關(guān)疾病中發(fā)揮重要的意義。

2.3 IL-37與肝臟性疾病 Sakai等[24]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)IL-37可以保護(hù)肝臟對抗缺血再灌注損害，減輕了肝臟缺血再灌注后而造成的肝細(xì)胞損傷及中性粒細(xì)胞聚合。

Bulau等[25]將IL-37重組質(zhì)粒經(jīng)小鼠尾靜脈高壓注射人肝損傷小鼠模型體內(nèi)，可以檢測到IL-37表達(dá)，并可觀察到治療組IL-4、IL-5、IFN-γ,TNF-α等細(xì)胞因子相對于對照組明顯降低，但是24 h后治療組的細(xì)胞因子水平相對于對照組改變不明顯，對于肝臟組織病理學(xué)、血清肝酶水平在觀察中則一直改善不顯著，由此表明，IL-37是可以抑制肝臟的局部炎性反應(yīng)，但對與死亡的肝細(xì)胞無改善作用。

2.4 IL-37與腫瘤疾病 蔣娟等[26]探討炎癥抑制因子IL-37對宮頸癌HeLa細(xì)胞株增殖和凋亡的影響。把載有目的基因的IL-37的過表達(dá)載體轉(zhuǎn)染入體外培養(yǎng)的HeLa細(xì)胞(海拉細(xì)胞)，經(jīng)檢測后。發(fā)現(xiàn)表達(dá)IL-37的HeLa細(xì)胞株構(gòu)建成功。這表明了IL-37可抑制宮頸癌HeLa的增殖并且能夠間接使其凋亡。

Gao等[27]將腺病毒重組IL-37b(AdIL-37b)直接注射到瘤體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單次注射有強(qiáng)大的抗炎及抗腫瘤功能，特別是對炎癥相關(guān)性腫瘤如宮頸癌、結(jié)腸癌等有潛在的抑制作用，故在治療的應(yīng)用中具有廣闊的遠(yuǎn)景。

2.5 IL-37與其他疾病

2.5.1 炎性腸病 Mcnamee等[28]發(fā)現(xiàn)IL-37對葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的炎癥性腸炎具有保護(hù)作用。把野生型小鼠、IL-37轉(zhuǎn)基因小鼠為研究目標(biāo)，以疾病評分做對照，研究發(fā)現(xiàn)在進(jìn)展期階段的結(jié)腸炎的野生型病情嚴(yán)重程度較IL-37轉(zhuǎn)基因小鼠高50%，其組織學(xué)評分也較，IL-37轉(zhuǎn)基因小鼠重1/3以上。隨著炎性反應(yīng)的減輕，存在于結(jié)腸固有層中的白細(xì)胞其聚集程度也相對下降。通常研究發(fā)現(xiàn)對腸炎具有保護(hù)作用是IL-10，但此研究將IL-10R抗體阻斷后，發(fā)現(xiàn)IL-37仍然對結(jié)腸炎起到保護(hù)作用，由此可知IL-37是調(diào)控腸炎的一個關(guān)鍵調(diào)控因子。

2.5.2 肥胖癥 Moschen等[29]通過對21位肥胖患者進(jìn)行胃腔鏡用可調(diào)節(jié)胃束帶手術(shù)后進(jìn)行研究，研究發(fā)現(xiàn)減肥后人體皮下脂肪組織中IL-1β mRNA的表達(dá)量顯著降低，IL-37的表達(dá)量增加；而肝臟中的IL-1β、IL-18、IL-Ra的表達(dá)是顯著減少的，但是IL-37的表達(dá)量相對。

2.5.3 銀屑病 有研究發(fā)現(xiàn)，IL-37在銀屑病的發(fā)病過程中具有的免疫抑制的作用[30]。它是下調(diào)促炎性細(xì)胞因子起作用的。其研究過程主要是用IL-37 質(zhì)粒轉(zhuǎn)染人類角質(zhì)形成細(xì)胞系HaCaT(人永生化表皮細(xì)胞)，并用M5(復(fù)合炎細(xì)胞因子) 刺激HaCaT，最終發(fā)現(xiàn)IL-37 可以抑制IL-8、IL-6。

2.5.4 支氣管哮喘 有研究者[31]探討IL-37 在支氣管哮喘患者機(jī)體內(nèi)的變化，選取20例健康人作為對照組，選取50例急性發(fā)作期的支氣管哮喘患者作為觀察組，同時按照血清IgE水平將這50例患者分為25例IgE 陽性組、25例IgE陰性組，經(jīng)治療后。測定IL-37 水平及肺功能變化情，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析最終得出在支氣管哮喘急性發(fā)作期的患者血清中IL-37降低，因而在支氣管哮喘的免疫炎癥發(fā)病過程中有IL-37介導(dǎo)；且IgE陽性組中IL-37含量明顯降低，表明IL-37 在變態(tài)反應(yīng)誘發(fā)哮喘的發(fā)病過程有一定的作用；對于肺功能的改變，研究組與IL-37水平變化呈正相關(guān)，說明IL-37與該疾病發(fā)病嚴(yán)重程度具有關(guān)聯(lián)性；而對于治療后的患者，可發(fā)現(xiàn)IL-37明顯升高，相對于對照組則差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則證實(shí)IL-37在該疾病臨床控制上具有抗炎作用。

2.5.5 與休克 在研究失血性休克小鼠模型時，發(fā)現(xiàn)IL-37變化和其他炎癥相關(guān)細(xì)胞因子之間具有一定的關(guān)聯(lián)性，其與TGF-β1變化保持基本一致，而與TNF-a、IL-6這些致炎性細(xì)胞因子則呈負(fù)相關(guān)，若與TGF-β1比較，小鼠失血性休克時炎癥嚴(yán)重性與復(fù)蘇治療時的療效IL-37反應(yīng)更佳[32]。

而針對LPS誘導(dǎo)的內(nèi)毒素休克中，研究發(fā)現(xiàn)hIL-37tg小鼠的肺、腎功能良好，肝臟損傷相對于對照組小鼠明顯減輕，同時內(nèi)毒素休克的臨床表現(xiàn)在hIL-37tg小鼠中也較弱。此研究也表明 IL-37可以通過抑制DCs的激活這種機(jī)制，來減輕內(nèi)毒素休克中肺、肝、腎的損害[16]。

3 結(jié)語

IL-37做為一種新型的抑炎因子，在多種疾病發(fā)展過程中具有重要的作用。所以對IL-37生物學(xué)結(jié)構(gòu)、功能、受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制以及與其他免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的相互作用等分子機(jī)制還有待于進(jìn)一步的研究，可以為炎癥性疾病的診斷和治療提供新的科學(xué)依據(jù)及治療方法。

[1] DINARELLO C,AREND W,SIMS J,et al.IL-1 family nomencla-ture[J].Nat Immunol,2010,11(11):973.

[2] BUFLER P,AZAM T,GAMBONI-ROBERTSON F,et al.A complex of the IL-1 homologue IL-1F7b and IL-18-binding protein reduces IL-18 activity[J].Proc Natl Acad Sci USA,2002,99(21):13723-13728.

[3] KUMAR S,MCDONNELL PC,LEHR R,et al.Identification and initial characterization of four novel members of the interleukin-1 family[J].J Biol Chem,2000,275(14):10308-10314.

[4] BORASCHI D，LUCCHESI D，HAINZL S，et al.IL-37:a new anti-inflammatory cytokine of the IL-1 family[J].Eur CytokineNetw，2011，22(3):127-147.

[5] WONG CK,CHEUNG PF,IP WK,et al.Interleukin-25 induced chemokines and interleukin-6 release from eosinophils is mediated by p38 mitogen-activatedprotein kinase,c-jun n-terminal kinase,and nuclear factor-kB[J].Am J Respir Cell Mol Biol,2005,33(2):186-194.

[6] GAO W,KUMAR S,LOTZA MT,et al.Innate immunity mediated by the cytokine IL-1 homologue 4(IL-1H4/IL-1F7) induces IL-12-dependent adaptive and profound antitumor immunity[J].Immunol,2003,170(1):107-113.

[7] RICKEL EA,SIEGEL LA,YOON BR,et al.Identification of functional roles for both IL-17RB and IL-17RA in mediating il-25-induced activities[J].Immunol,2008,181(6):4299-4310.

[8] 陳茬槐，胡新榮，姚運(yùn)紅，等.新型抗炎因子IL-37真核表達(dá)載體pIRES2-EGFP/IL-37的構(gòu)建及鑒定[J].廣東醫(yī)學(xué)院報(bào),2014,32(5):607-609.

[9] LUO Y,CAI X，LIU S，et al.Suppression of antigen-specific adaptiveimmunity by IL-37 via induction of tolerogenic dendritic cells[J].Proc Natl Acad Sci USA，2014，111(42):15178-15183.

[10] QUIRK S，AGRAWAL DK.Immunobiology of IL-37:mechanism of actionand clinical perspectives[J].Expert Rev Clin Immunol,2014,10(12):1703-1709.

[11] BANCHEREAU J,PASCUAL V,O′GARRA A.From IL-2 to IL-37:theexpanding spectrum of anti-inflammatory cytokines[J].Nat Immu-nol,2012,13(10):925-931.

[12] ANDRE S,TOUGH DF,LACROIX-DESMAZES S,et a1.Surveillanceof antigen -presenting cells by CD4+CD25+regulatory Tcells in autoimmunity:immunopathogenesis and therapeuticimplications[J].Am J Pathol,2009,174(5):1575-1587.

[13] GRIMSBY S,JAENSSON H,DUBROVSKA A,et al.Proteomics-based identification of proteins interacting with Smad3:SREBP-2 forms a complex with Smad3 and inhibits its transcriptional activity[J].FEBS Lett,2004,577(1/2):93-100.

[14] RUBTSOV YP,RUDENSKY AY.TGFbeta signalling in control of T-cell -mediated self-reactivity[J].Nat Rev Immunol,2007,7(6):443-453.

[15] BORASCHI D,LUCCHESI D,HAINZL S,et al.IL-37:a new anti-in-flammatory cytokine of the IL-1 family[J].Eur Cytokinenetw,2011,22(3):127-147.

[16] NOLD MF,NOLD-PETRY CA,ZEPP JA,et al.IL-37 is a fundamental inhibitor of innate immunity[J].Nat Immunol,2010,11(11):1014-1022.

[17] 陳雪芳,王佳良.IL-37 在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)表達(dá)的研究[J].中國衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志,2014,24(9):1280-1282.

[18] ZHAO PW，JIANG WG，WANG L，et al.Plasma levels of IL-37 and correlation with TNF-α，IL-17A，and disease activi-ty during DMARD treatment of rheumatoid arthritis[J].PLoS One，2014,9:e95346.

[19] SONG L，QIU F，F(xiàn)AN Y，et al.Glucocorticoid regulates inter-leukin-37 in systemic lupus erythematosus[J].J Clin Im-munol,2013,33(1):111-117.

[20] WAN ZY,SUN Z,SONG F,et al.Downregulated interleukin37 expression associated with aggravation of intervertebraldisc degeneration[J].Int J Clin Exp Pathol,2014,7(2):652-662.

[21] YE Z,WANG C，KIJLSTRA A,et al.A possible role for inter-leukin 37 in the pathogenesis of Behcet′s disease[J].CurrMol Med,2014,14(4):535-542.

[22] YaNCY CW,JESSUP M,BOZKURT B,et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol,2013,62(16):e147-e239.

[23] 周朝鋒.慢性心力衰竭患者血漿 IL-18、IL-18BPa、IL-37的變化及其與心功能的相關(guān)性研究[D].南寧：廣西醫(yī)科大學(xué)，2014.

[24] SAKAI N.VAN SWERINGEN HL,BELIZAIRE RM et al.Interleu-kin-37 reduces Liver inflammatory injury via effects on hepatocytes and non-parenchymal cells[J].J Gastroenterol Hepatol,2012，27(10):1609-1616.

[25] BULAU AM,FINK M,MAUCKSCH C,et al In vivo expression of interleukin-37 reduces local and systemic inflammation in concanavalin A-induced hepatitis[J].Sci World J,2011,11:2480-2490.

[26] 蔣娟，鄒勇德，蔣福,等.IL-37對宮頸癌HeLa細(xì)胞增殖和凋亡的影響[J].腫瘤藥學(xué)，2014,4(4)：263-266.

[27] GAO W,KUMAR S,LOTZE MT,et al.Innate immunity mediated by the cytokine IL-1 homologue 4 (IL-1H4/IL-1F7) induces IL-12-dependent adaptive and profound antitumor immunity[J].J Immunol,2003,170(1):108-111.

[28] MCNAMEE EN,MASTERSO JC,JEDLICKA P,et al.Interleukin expression protects mice from colitis[J].Proc Natl Acad Sci USA,2011，108(40):16711-16716.

[29] MOSCHEN AR,MOLNAR C,ENRICH B,et al.Adipose and liver expression of interleukin (IL)-1 family members in morbid obesity and effects of weight loss[J].Mol Med,2011,17(7/8):840-845.

[30] TENG X,HU Z,WEI X,et al.IL-37 ameliorates the inflam-matory process in psoriasis by suppressing proinflammatorycytokine production[J].J Immunol，2014，192(4):1815-1823.

[31] 王滿.支氣管哮喘急性發(fā)作患者血清IL-37水平變化的探索性研究[D].長春：吉林大學(xué)，2012.

[32] 余夢琳.抗炎細(xì)胞因子IL-37在失血性休克中的作用研究[D].杭州：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院,2013.