朱峰，呂曉川，高峰，王偉夫

(中央軍委聯(lián)合參謀部警衛(wèi)局保健處，北京 100017)

中醫(yī)作為傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，是華夏人民千百年來(lái)同疾病斗爭(zhēng)的智慧和經(jīng)驗(yàn)的結(jié)晶，為中華民族繁衍昌盛做出了巨大貢獻(xiàn)，是世界醫(yī)學(xué)的寶貴財(cái)富[1]。中藥源自天然，包含了大自然中的花、草、樹(shù)、魚(yú)、蟲(chóng)等，千百年來(lái)被中醫(yī)廣泛應(yīng)用于疾病的預(yù)防和治療，其傳統(tǒng)劑型包括丸、散、膏、丹等，給藥途徑多為口服。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，中藥注射劑、片劑等新的劑型出現(xiàn)，使其應(yīng)用更加廣泛、便捷[2]。

中成藥指臨床反復(fù)使用、安全有效、劑型固定，并采取合理工藝制備成質(zhì)量穩(wěn)定、可控，經(jīng)批準(zhǔn)依法生產(chǎn)的成方中藥制劑，與不易保存的中藥飲片相比，中成藥有現(xiàn)成可用、適應(yīng)急需、存貯方便、隨身攜帶、免煎煮、無(wú)異味和少刺激等優(yōu)點(diǎn)，而被廣泛應(yīng)用于疾病的預(yù)防與治療[3]。但隨著應(yīng)用的增多，近年來(lái)不斷發(fā)生的中成藥不良反應(yīng)事件為中醫(yī)藥的快速發(fā)展敲響了警鐘，引起了國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥界的廣泛重視[4-6]。

1 中成藥不良反應(yīng)的類(lèi)型

依據(jù)中藥藥性、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、不良反應(yīng)出現(xiàn)程度、病理機(jī)制等，中成藥不良反應(yīng)分為副作用、毒性反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、致癌和致畸作用等幾種類(lèi)型[7]。其臨床表現(xiàn)可為全身反應(yīng)，也可以是局部反應(yīng)，可損害及影響到循環(huán)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、造血系統(tǒng)及生殖系統(tǒng)等多個(gè)器官，并造成眼損害、皮膚黏膜損害等[8]。針對(duì)中藥不良反應(yīng)頻發(fā)的現(xiàn)狀，認(rèn)清不良反應(yīng)的誘發(fā)條件，熟悉發(fā)展規(guī)律，盡可能防止其發(fā)生，并最大程度降低其影響，是當(dāng)前緊迫的任務(wù)。

2 中成藥不良反應(yīng)的誘發(fā)因素分析

2.1 中藥固有的毒性 中成藥的不良反應(yīng)，首先源自中藥固有的毒性。自古醫(yī)家對(duì)中藥毒性的認(rèn)識(shí)，經(jīng)歷了不斷發(fā)展的過(guò)程。有記載的毒副作用，始于《淮南子》“神農(nóng)嘗百草之滋味……一日而迂七十毒”；《神農(nóng)本草經(jīng)》中，將中藥分為“上、中、下三品”，記載了藥物如“麻舌”“令人呆悶”等的毒副作用，明確提出有些中藥不可長(zhǎng)期服用；而后歷經(jīng)發(fā)展，到明代李時(shí)珍著《本草綱目》，指正本經(jīng)中久服長(zhǎng)生的中品水銀亦可“致成廢篤而喪厥軀，不知若干人矣”,更正了關(guān)于其毒性的描述；此后又經(jīng)歷了實(shí)踐、認(rèn)識(shí)、再實(shí)踐、再認(rèn)識(shí)的過(guò)程，不斷探索完善，形成越來(lái)越明確的中藥毒性認(rèn)識(shí)體系[9]。至1979年，我國(guó)衛(wèi)生部和國(guó)家中醫(yī)藥管理局修訂“中藥材中的《醫(yī)療用毒藥、限制劇毒藥管理規(guī)定》”，以加強(qiáng)有毒中藥的使用管理，保障人民群眾的用藥安全。《中國(guó)藥典》(CHP)亦在性味與歸經(jīng)項(xiàng)下列出，中藥毒性分為有毒，有小毒、有大毒三類(lèi)，以指導(dǎo)應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

2.2 中成藥制劑過(guò)程的影響 除中藥本身的原因外，如中藥片劑的賦形劑、注射液的增溶劑等輔料的添加，都有可能因質(zhì)量不過(guò)關(guān)而導(dǎo)致中成藥不良反應(yīng)的發(fā)生[10]。2015 年版《中國(guó)藥典》四部新增藥用輔料品種139個(gè)，修訂95 個(gè)，收載總數(shù)達(dá)270 個(gè)，收載品種增長(zhǎng)105%?？晒┳⑸溆幂o料品種2010年版的2個(gè)增加至23個(gè)[11]。此外，采收藥材時(shí)的污染情況，如霉變及有機(jī)磷污染等，制劑后亦將引發(fā)不良反應(yīng)的發(fā)生[12]。

2.3 使用不當(dāng)造成不良反應(yīng) 使用不當(dāng)是中成藥不良反應(yīng)的另一大誘發(fā)原因。

2.3.1 辯證不當(dāng) 六味地黃丸是治療腎陰虛的藥物，但腎陽(yáng)虛的患者，則不應(yīng)使用[13]。

2.3.2 用量不當(dāng) 朱東芳[14]報(bào)道了山豆根制劑服用過(guò)量，引起中毒性腦病等不良反應(yīng)。

2.3.3 蓄積中毒 “是藥三分毒”，中藥盡管源自天然，卻不可無(wú)病久服，或者作為滋養(yǎng)所用，一些藥物長(zhǎng)期使用，更會(huì)導(dǎo)致蓄積中毒，如龍膽瀉肝丸等含有馬兜鈴酸的藥物引起的馬兜鈴腎病[15-17]。

2.3.4 給藥途徑不當(dāng) 如作為肌內(nèi)注射的丹參注射劑，被用于靜脈注射時(shí)，易引發(fā)過(guò)敏等不良反應(yīng)的發(fā)生[18]。

此外，除中國(guó)、日本及韓國(guó)等國(guó)家外，其他國(guó)家把植物藥作為食品補(bǔ)充劑服用，未在中醫(yī)理論指導(dǎo)下按劑量服用，亦導(dǎo)致許多不良反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)予以足夠重視。

3 中成藥不良反應(yīng)的熱點(diǎn)問(wèn)題分析

中成藥不良反應(yīng)的誘因眾多，而醫(yī)療機(jī)構(gòu)及大眾的重視程度不夠，導(dǎo)致近年來(lái)其發(fā)生呈上升趨勢(shì)。通過(guò)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中成藥不良反應(yīng)存在以下幾個(gè)尤為突出的熱點(diǎn)問(wèn)題，值得我們深入研究。

3.1 中藥注射劑合并用藥不良反應(yīng)頻發(fā)問(wèn)題 2016年全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心共收到年藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告150.7萬(wàn)例次，中藥占16.6%；其中，中藥注射劑占比53.8%，約為13.5萬(wàn)例次，2016年中成藥不良反應(yīng)/事件報(bào)告數(shù)量與2015年基本持平。同時(shí)，報(bào)告指出，中藥注射劑與其他藥品聯(lián)合用藥現(xiàn)象依然存在，可能增加安全風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)合應(yīng)用[19]。

2010年，衛(wèi)生部發(fā)布通知，“要求中藥注射劑嚴(yán)禁混合配伍，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥”[20]。國(guó)家食藥總局發(fā)布的《2011年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告》亦提醒，合并用藥可能會(huì)加大中藥注射劑的安全風(fēng)險(xiǎn)[21]。但從2016年中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)據(jù)分析來(lái)看，聯(lián)合用藥并沒(méi)有得到有效緩解。2016年的報(bào)告中，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局強(qiáng)調(diào)，建議醫(yī)務(wù)人員在使用前仔細(xì)閱讀藥品說(shuō)明書(shū)，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)要求使用中藥注射劑，嚴(yán)禁混合配伍，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，同時(shí)告知患者有可能存在的用藥風(fēng)險(xiǎn)[19]。

從物質(zhì)基礎(chǔ)的角度，中藥注射劑本身多為組方配伍,成分十分復(fù)雜,無(wú)論中成藥與中成藥配伍或中西藥配伍,都可能發(fā)生配伍變化,降低療效,增加毒性和不良反應(yīng)的發(fā)生概率[22]。如甘草制劑與阿司匹林合用時(shí)，甘草中的甘草酸在體內(nèi)某些酶的作用下可水解成一分子甘草次酸和二分子葡萄糖醛酸，甘草次酸具有類(lèi)腎上腺皮質(zhì)激素作用，長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用可誘發(fā)和加重消化道潰瘍，而阿司匹林對(duì)胃黏膜有直接刺激作用，兩者合用能使消化道潰瘍的發(fā)生率增高，甚至引起消化道出血或穿孔[23]；生脈注射液易導(dǎo)致過(guò)敏性休克[24]等。因此，應(yīng)用輸液劑時(shí)應(yīng)控制加入藥物品種和數(shù)量，且選擇合適的溶媒，把不良反應(yīng)的可能性盡量降到最低。

醫(yī)務(wù)工作者在應(yīng)用中藥注射劑之前要充分認(rèn)清其發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)使用中藥注射劑，以確保臨床使用的安全性。用藥前仔細(xì)詢(xún)問(wèn)患者是否為過(guò)敏體質(zhì)及是否有藥物過(guò)敏史，必要時(shí)可通過(guò)皮膚過(guò)敏試驗(yàn)對(duì)過(guò)敏體質(zhì)患者進(jìn)行篩選，對(duì)有明確過(guò)敏史或者肝腎功能不全的患者，應(yīng)慎用中藥注射劑[5]。

3.2 老年患者不良反應(yīng)報(bào)道持續(xù)增長(zhǎng)問(wèn)題 2016年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告特別指出，65歲以上老年人不良反應(yīng)占23.5%，較2015年升高了2.0%[19]。分析導(dǎo)致老年人不良反應(yīng)增多的原因，主要包括以下幾個(gè)方面：

3.2.1 器官功能及機(jī)體代償能力的下降 中成藥多數(shù)為口服，在體內(nèi)經(jīng)歷吸收、分布、代謝和排泄的過(guò)程[25]。隨著年齡的增長(zhǎng)，老年人器官開(kāi)始衰竭，機(jī)體代償能力下降。胃酸分泌減少、胃動(dòng)力減弱、小腸吸收面積減少、腸道血流量及腸道內(nèi)液體均有不同程度的減少?gòu)亩绊懰幬锏奈?；肝藥酶活性的下?肝血流量以及功能性肝細(xì)胞的減少使藥物的代謝容易導(dǎo)致藥物蓄積中毒，腎小球?yàn)V過(guò)率和腎小管分泌功能力降低，腎血流量減少影響體內(nèi)藥物的排泄，這些都可能影響藥物在體內(nèi)的作用過(guò)程[26-27]。此外，老年人有多發(fā)疾病和缺少鈣質(zhì)、維生素等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，這些都會(huì)使老年人不良反應(yīng)發(fā)生率增高。且老年人機(jī)體調(diào)節(jié)功能較弱，當(dāng)應(yīng)用抗高血壓藥物時(shí)容易發(fā)生直立性低血壓；鎮(zhèn)靜類(lèi)藥物易引發(fā)中樞神經(jīng)過(guò)度抑制。并且由于老年人血漿蛋白減少，一些與血漿蛋白結(jié)合率較高的藥物亦更容易引發(fā)不良反應(yīng)[28]。

3.2.2 合并用藥的相互作用 老年患者因體質(zhì)下降等原因，往往同時(shí)患有多種疾病，故在使用一種藥物時(shí)，同時(shí)服用許多其他藥物，而造成藥物的相互作用，引起不良反應(yīng)的發(fā)生。故提出對(duì)于老年人的治療，臨床醫(yī)師應(yīng)遵循“用藥宜少不宜多，療程宜短不宜長(zhǎng)，用量宜小不宜大”的原則，充分考慮老年人的合并疾病及藥物代謝特點(diǎn)，在此基礎(chǔ)上制訂合理的個(gè)體化給藥方案[29]。

3.2.3 用藥依從性差 老年人由于其使用藥物后的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)特點(diǎn),以及多病共存,多藥合用,且用藥依從性差等原因,容易發(fā)生藥品不良反應(yīng)[30]。心理方面，很多老年患者求醫(yī)心切，容易聽(tīng)別人的介紹用藥或擅自更換藥物，出現(xiàn)不合理用藥情況，導(dǎo)致許多不良反應(yīng)的發(fā)生。這些問(wèn)題，導(dǎo)致老年患者用藥問(wèn)題持續(xù)嚴(yán)重、甚至逐年增加，應(yīng)引起廣泛重視。

3.3 補(bǔ)益藥的濫用問(wèn)題 顧名思義，補(bǔ)益藥具有扶正、滋補(bǔ)、有益身體的作用?！巴顿Y健康”的消費(fèi)觀念日漸盛行，加之大眾對(duì)于補(bǔ)益藥存在“無(wú)毒副作用，可長(zhǎng)期服用”的誤區(qū)，在“有病治病、無(wú)病強(qiáng)身”的思維主導(dǎo)下，補(bǔ)益藥近年來(lái)其被濫用情況增多，導(dǎo)致不良反應(yīng)頻繁發(fā)生。且由于個(gè)體差異的原因，補(bǔ)益藥在正常用法用量下也有可能引發(fā)不良反應(yīng)[31]。

3.4 包含有毒中藥的中成藥使用問(wèn)題 關(guān)于有毒中藥在中成藥中的使用問(wèn)題，朱砂、雄黃是典型的例子?！吨袊?guó)藥典》2005年版一部中收載含有朱砂、雄黃的中成藥53種，占其收載全部中成藥的10%，包括朱砂安神丸、牛黃解毒丸等。對(duì)于這兩種有毒中藥在中成藥中的使用，中醫(yī)藥業(yè)界有不同的聲音。

但另一種聲音認(rèn)為，盡管存在固有的毒性，但朱砂自古至今在臨床應(yīng)用上效果顯著,不應(yīng)一概廢除使用含有朱砂的中成藥，只要在醫(yī)師的正確指導(dǎo)下，規(guī)范用藥方法，而不倚靠偏方擅自服用，注意朱砂的用量,避免過(guò)量使用和長(zhǎng)期蓄積，其不良反應(yīng)是可以避免的[32]。

3.5 早期注冊(cè)中成藥的臨床研究不完善問(wèn)題 《關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物處方藥說(shuō)明書(shū)格式內(nèi)容書(shū)寫(xiě)要求及撰寫(xiě)指導(dǎo)原則的通知》(國(guó)食藥監(jiān)注〔2006〕283號(hào))中有寫(xiě)明，“尚不清楚有無(wú)不良反應(yīng)的，可在該項(xiàng)下以‘尚不明確’來(lái)表述?！币恍┰缙谧?cè)的中成藥，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不足，禁忌、不良反應(yīng)等信息不全，故而在說(shuō)明書(shū)中用“尚不明確”來(lái)表述。造成臨床應(yīng)用時(shí)，無(wú)法明確其禁忌，而增大不良反應(yīng)潛在發(fā)生的可能性。

3.6 中成藥不良反應(yīng)可能被過(guò)分夸大問(wèn)題 盡管中成藥存在上述問(wèn)題，但醫(yī)療機(jī)構(gòu)及患者對(duì)中成藥的不良反應(yīng)應(yīng)持正確態(tài)度，而不應(yīng)過(guò)分夸大。有報(bào)道[33]，發(fā)表一篇關(guān)于廣防己導(dǎo)致腎乳頭癌的文章后，“中草藥腎病”及馬兜鈴酸(AA)誘發(fā)的泌尿系統(tǒng)癌變和嚴(yán)重腎衰竭引起廣泛重視。據(jù)調(diào)查，有70多種中藥含有此成分，因而被禁用，包括馬兜鈴、關(guān)木通、廣防己和青木香等[34]。而含有這70多種中藥的中成藥，亦因此被列入禁用范圍。但事實(shí)上，由于中成藥中多種中藥的配伍作用，有可能有些成分制約了其他成分的毒性，而達(dá)到減毒作用，故應(yīng)對(duì)每個(gè)中成藥品種進(jìn)行全面深入研究，再做出結(jié)論，并不應(yīng)將含有AA的中成藥都應(yīng)被禁用。

綜上所述，中成藥不良反應(yīng)問(wèn)題不容小覷。醫(yī)療人員在臨床使用中，需關(guān)注中藥固有的毒性、中成藥制劑過(guò)程的影響、使用中的辯證不當(dāng)、用量不當(dāng)、給藥途徑不當(dāng)?shù)雀鞣N原因可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)事件，并重點(diǎn)關(guān)注中藥注射劑合并用藥、老年患者用藥、補(bǔ)益藥及包含有毒中藥的中成藥使用問(wèn)題，盡可能降低其不良反應(yīng)的發(fā)生。早期注冊(cè)中成藥的臨床研究，亦是不可忽視的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。此外，醫(yī)療機(jī)構(gòu)及患者對(duì)中成藥的不良反應(yīng)亦應(yīng)持正確態(tài)度，而不應(yīng)過(guò)分夸大。醫(yī)藥是人民生命健康之所系，降低中成藥不良反應(yīng)的發(fā)生、保障用藥安全，促進(jìn)中醫(yī)藥國(guó)際化的發(fā)展，是時(shí)代賦予中醫(yī)藥人的使命，任重而道遠(yuǎn)。

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