王志國+王丹巧+焦玥+田昕+孫明瑜

[摘要] 腦卒中是一種急性腦血管疾病，具有發(fā)病率高、致殘率和致死率高的特點。全球腦卒中防治形勢嚴(yán)峻，抗血小板聚集治療能夠有效防治腦卒中。血小板活化因子（PAF）是介導(dǎo)血小板聚集的另一重要介質(zhì)，在腦卒中病理過程中起著重要作用。近年來，PAF受體拮抗劑在腦卒中防治領(lǐng)域逐漸引起國際關(guān)注。該文對PAF受體拮抗劑的分類、作用機(jī)制及藥物特征進(jìn)行綜述，以期對臨床用藥及新藥研發(fā)提供有價值的指導(dǎo)和方向。

[關(guān)鍵詞] 腦卒中； 血栓； 抗血小板藥物； 血小板活化因子； 受體拮抗劑

[Abstract] Stroke is an acute cerebrovascular disease with high morbidity， disability and mortality. The prevention and treatment conditions for stroke is severe all over the world. Antiplatelet aggregation is an effective treatment. Platelet activation factor （PAF） is another important medium in mediating platelet aggregation， which plays an important role in the pathogenesis of stroke. In recent years， PAF receptor antagonists have attracted international attention in the field of stroke prevention and treatment. In this review， we would summarize the classification， mechanism and drug characteristics of PAF receptor antagonists in order to provide the valuable guidance and direction for clinical medicine and research.

[Key words] stroke； thrombus； antiplatelet drug； platelet activating factor； receptor antagonist

腦卒中是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導(dǎo)致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的急性腦血管疾病，包括缺血性和出血性腦卒中，其中缺血性腦卒中所占比例較高，具有發(fā)病率、死亡率、致殘率高的特點[1]?！吨袊X卒中防治報告2016》中指出，中國是全球卒中危險因素暴露水平較高的國家之一，腦卒中患病率、復(fù)發(fā)率和死亡率不斷攀升，由此造成的直接和間接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也在不斷增長，腦卒中的防治已成為我國慢性病防控的重點[2]。

1 血小板活化與缺血性腦卒中

缺血性腦卒中屬于血栓性疾病，血小板在腦缺血進(jìn)程中具有重要位置，血小板活化是其主要病理機(jī)制之一。血小板通過其膜表面上的特異性受體與血管內(nèi)皮下蛋白結(jié)合并粘附于內(nèi)皮下。粘附的血小板被激活后，通過Ca2+介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，引起血小板肌動蛋白重排、血小板偽足形成、胞體伸展、α和δ-顆粒膜與血小板膜融合，釋放血栓素A2（TXA2）、腺苷二磷酸（ADP）、5-羥色胺（5-HT）等，誘導(dǎo)血小板聚集。同時，內(nèi)皮下血管組織因子與血漿凝血因子Ⅶ/Ⅶa結(jié)合，激活因子Ⅸ，Ⅹ，Ⅹa，Ⅴa與磷脂等組成復(fù)合物，促使凝血酶原轉(zhuǎn)變成凝血酶，誘導(dǎo)血小板聚集，纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，內(nèi)皮細(xì)胞P-選擇蛋白的表達(dá)，內(nèi)皮細(xì)胞的通透性增加等。缺血性腦卒中后，活化的血小板通過其聚集，分泌神經(jīng)毒性物質(zhì)進(jìn)而加重微循環(huán)障礙和缺血性腦組織損傷[3]。

2 缺血性腦卒中的抗血小板治療

抗血小板治療是缺血性腦卒中臨床治療方法的重中之重?？寡“逅幬锬軌蛞种蒲“寤罨柚蛊鋮⑴c血栓形成，這一作用在動脈血栓形成過程中尤為突出?？寡“逅幬镉纱顺蔀榉浪?、治栓的一類重要藥物。目前，抗血小板藥物主要分為以下幾類。

2.1 環(huán)氧化酶-Ⅰ抑制劑 此類藥物的代表藥物阿司匹林是目前腦卒中防治中最為廣泛使用的抗血小板藥物。阿司匹林作用于花生四烯酸（AA）的代謝，抑制環(huán)氧化酶（COX-Ⅰ），不可逆性減少血小板中TXA2的產(chǎn)生，從而抑制血小板聚集，抑制血栓形成。急性缺血性腦卒中或短暫性腦缺血（TIA）早期使用阿司匹林可預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)或血管危險事件[4]。阿司匹林作為二級預(yù)防措施的益處已獲得肯定。然而，阿司匹林僅能預(yù)防不到1/4的嚴(yán)重血管事件，部分患者可產(chǎn)生“阿司匹林抵抗”，增加了出血風(fēng)險。這可能與血小板激活的替代途徑、COX蛋白的遺傳變異、藥物相互作用等因素有關(guān)[5]。同時，阿司匹林有胃腸道出血的副作用，長期服用低劑量阿司匹林（<325 mg）的患者中，平均每年出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸道出血的概率約是0.4%，是未服藥患者的2.5倍[6-7]。

2.2 二磷酸腺苷受體拮抗劑 此類藥物主要有氯吡格雷、普拉格雷、奧扎格雷等。氯吡格雷是二代ADP受體拮抗劑，可阻斷二磷酸腺苷（ADP）介導(dǎo)的血小板聚集，降低腦卒中的危險性及嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。與一代藥物相比，氯吡格雷具有出血并發(fā)癥少，不良反應(yīng)輕的特點[8]。對阿司匹林過敏或胃腸道不能耐受的患者，可使用氯吡格雷，尤其適用于心腦血管病高?；颊吆吞悄虿』颊摺Ｈ欢?，也可產(chǎn)生“氯吡格雷抵抗”，且腹瀉和皮疹的發(fā)生率較高[9]。普拉格雷、奧扎格雷等后續(xù)研發(fā)的藥物在一定程度上克服了上述部分問題。

2.3 磷酸二酯酶抑制劑 主要包括雙嘧達(dá)莫和西洛他唑，可通過抑制磷酸二酯酶（PDE）活性，減少環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的降解，升高血小板cAMP的水平；還能抑制紅細(xì)胞和血管內(nèi)皮對腺苷的攝取和代謝，增加血管內(nèi)皮中腺苷的濃度，激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），使cAMP濃度升高，抑制血小板聚集。另外，雙嘧達(dá)莫還可刺激PGI2的合成，增強其活性，從而抑制血小板聚集。雙嘧達(dá)莫防治冠心病、心絞痛的療效已得到肯定，但對缺血性腦卒中的治療仍有爭議。與阿司匹林相比較，現(xiàn)有研究不能證明單獨服用雙嘧達(dá)莫能更有效的預(yù)防腦卒中，不推薦單獨服用，多與阿司匹林合用[10]。臨床副作用多表現(xiàn)為頭痛、頭暈、心悸、胃腸道紊亂，降低了患者的依從性。endprint

2.4 血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑 血小板膜糖蛋白（glucoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa是纖維蛋白原的受體，它與纖維蛋白原的結(jié)合是血小板聚集的終末和關(guān)鍵步驟。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑通過特異性地阻斷GPⅡb/Ⅲa與纖維蛋白原的結(jié)合抑制血小板聚集，可增加自發(fā)性血管再通率，促進(jìn)微血管通暢[11]?，F(xiàn)已通過美國FDA批準(zhǔn)的3種靜脈注射GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑是阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班。此類藥物較其他類別的藥物容易引發(fā)出血，在缺血性卒中二級預(yù)防中的劑量、給藥途徑、時間、監(jiān)護(hù)措施以及安全性等仍在探討之中[12]。

2.5 5-羥色胺2受體拮抗劑 血管壁上存在的5-羥色胺2（5-HT2）受體被激動后可明顯影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整及分泌功能，引起血管收縮，并可致動脈硬化的發(fā)生。沙格雷酯是一種5-HT2受體阻滯劑，它通過阻滯5-HT2受體而抑制血小板聚集和血管收縮，從而達(dá)到抗血栓形成的作用[13]。沙格雷酯副反應(yīng)較少，部分患者可有皮疹、惡心、嘔吐和胃部灼熱感等。沙格雷酯在腦卒中的基礎(chǔ)用藥地位，有待進(jìn)一步的臨床試驗。

2.6 蛋白酶激活受體-1拮抗劑 蛋白酶激活受體-1（PAR-1）屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族成員，存在于細(xì)胞膜表面，通過介導(dǎo)細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引起細(xì)胞核反應(yīng)，激活多種細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子。凝血酶是體內(nèi)最強的血小板激活劑之一，PAR-1作為凝血酶的受體與凝血酶結(jié)合，激活血小板，促使血小板聚集形成血栓[14]。目前主要的PAR-1抑制劑有2種，即Atopaxar和Vorapaxar。二者選擇性地干擾凝血酶介導(dǎo)的血小板活化，因而不增加出血風(fēng)險，且更快地達(dá)到抗血小板效應(yīng)，其預(yù)防腦卒中的效果及用藥安全性有待進(jìn)一步的臨床試驗[15]。

此外，聯(lián)合抗血小板治療旨在通過多種機(jī)制阻斷血小板聚集，抑制血栓形成。大量研究表明，雙聯(lián)抗血小板在預(yù)防早期腦卒中復(fù)發(fā)及改善預(yù)后方面較單一用藥更為有效，但考慮到效果及出血風(fēng)險，不推薦抗血小板聯(lián)合用藥作為預(yù)防腦卒中的長期用藥。

3 聚焦血小板活化因子（PAF）—介導(dǎo)血小板聚集的另一重要介質(zhì)

1972年，Benveniste發(fā)現(xiàn)嗜堿性粒細(xì)胞在被IgE攻擊后能產(chǎn)生一種可使血小板活化、聚集、釋放組胺的可溶性脂質(zhì)，稱之為血小板活化因子（PAF）。PAF是目前發(fā)現(xiàn)的作用最強的脂質(zhì)遞質(zhì)，廣泛存在于各種組織，主要由中性粒細(xì)胞、血小板、肥大細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生，在體內(nèi)具有廣泛的生物活性。體內(nèi)少量生理需求的PAF主要以烷基甘油磷酸為底物，經(jīng)乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸膽堿轉(zhuǎn)移酶等作用合成。病理過程中大量產(chǎn)生的PAF主要是由致炎物質(zhì)激活磷脂酶A2（PLA2），在乙酰轉(zhuǎn)移酶作用下生成，導(dǎo)致炎癥類疾病的發(fā)生[16]。

不斷深入的研究發(fā)現(xiàn)，在ADP清除系統(tǒng)或COX抑制劑存在時，PAF仍可誘導(dǎo)血小板聚集，兩者合用時也不能對抗PAF對血小板的活化作用。此外，凝血酶脫粒的血小板不再被凝血酶刺激產(chǎn)生反應(yīng)，但對PAF仍表現(xiàn)聚集敏感。上述研究提示，在已明確的介導(dǎo)血小板聚集的途徑之外，顯然還存在著引起血小板聚集的另一條重要途徑。Vargafitg等提出，PAF是不依賴ADP及TXA2的血小板聚集的媒介，是繼ADP、TXA2之后發(fā)現(xiàn)的介導(dǎo)血小板聚集的第三條途徑的介質(zhì)[17]。

4 PAF參與腦卒中的病理機(jī)制

PAF發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)主要通過與細(xì)胞膜表面的PAF受體相結(jié)合而實現(xiàn)，其細(xì)胞內(nèi)信息傳遞主要是由G蛋白介導(dǎo)。腦缺血時，PAF與其特異性受體相耦聯(lián)的G蛋白結(jié)合，激活三磷酸鳥苷（GTP）及磷酯酰肌醇（PI）特異的磷脂酸（PLC），促進(jìn)磷脂肌醇代謝增強，使二?；视停―G）和三磷酸肌醇（IP3）水平增高，最終引起細(xì)胞內(nèi)儲存Ca2+增加，蛋白激酶C活化，繼而激活和聚集血小板形成血栓，引起血管栓塞；促使血管活性物質(zhì)的釋放，增加血管通透性及炎性反應(yīng)，引發(fā)和加重腦水腫；誘導(dǎo)細(xì)胞分化，擾亂細(xì)胞膜功能。各個環(huán)節(jié)相互影響和促進(jìn)，形成惡性循環(huán)，加重了腦損害[18-21]。由此可見，PAF的產(chǎn)生和積聚是腦卒中病理過程中從血栓形成到缺血損害的“扳機(jī)點”，具有極其重要的作用。

5 PAF受體拮抗劑

1993年，一項IF高達(dá)17的動物實驗研究數(shù)據(jù)表明，PAF是促使血小板聚集的重要介質(zhì)。PAF與白細(xì)胞的相互作用可能有助于啟動足夠的血小板活化，導(dǎo)致動脈狹窄和內(nèi)皮損傷部位的循環(huán)流動發(fā)生變化。該研究提出了一個重要結(jié)論：PAF受體拮抗劑可作為新途徑的抗血小板藥物[22]。近年來，PAF受體拮抗劑在防治腦卒中方面的優(yōu)勢逐漸引起國際廣泛關(guān)注。最早發(fā)現(xiàn)的PAF受體拮抗劑是銀杏內(nèi)酯B，1985年柳葉刀報道銀杏內(nèi)酯B能很好地抑制PAF對血小板的聚集作用。隨后大量的基礎(chǔ)研究顯示其拮抗活性很強，常作為標(biāo)準(zhǔn)的PAF受體拮抗劑，但由于種種原因，一直未開發(fā)成功[23]。其后，PAF受體拮抗劑不斷涌現(xiàn)，均處在臨床和臨床前不同的研究階段，但上市的較少。根據(jù)其來源分為天然和合成兩大類，天然PAF受體拮抗劑主要來源于天然植物、微生物的代謝產(chǎn)物。合成的PAF受體拮抗劑化學(xué)結(jié)構(gòu)類型繁多，主要是天然化合物的衍生物、含有季銨鹽的PAF結(jié)構(gòu)類似物以及含氮雜環(huán)化合物，見表1。

5.1 天然PAF受體拮抗劑 天然PAF受體拮抗劑具有療效強、毒副作用少等特點。天然植物中很多成分都有PAF的拮抗作用，中草藥中已發(fā)現(xiàn)具有拮抗PAF作用的植物有銀杏、海風(fēng)藤、川芎、山蒟、石楠藤、前胡、辛夷、防己、十大功勞葉等。萜類（銀杏葉提取物）和新木質(zhì)素類化合物（海風(fēng)藤提取物）研究較多。其中，最受研究者關(guān)注的是萜類化合物—銀杏葉中的二萜內(nèi)酯類化合物。銀杏Ginkgo biloba是一種在地球上存在了2億多年的植物，是銀杏科銀杏屬中唯一的生存物種，被譽為“活化石”。我國古代醫(yī)籍中早已有銀杏葉入藥和食療的相關(guān)記載。20世紀(jì)70年代初，國際上有文獻(xiàn)報道用銀杏葉提取物（extract of Ginkgo biloba，EGB）治療中樞外周血流紊亂和腦血管動脈粥樣硬化，使得銀杏葉的藥用價值逐漸受到重視。目前已明確的銀杏葉化學(xué)成分多達(dá)180種，主要活性成分為萜內(nèi)酯化合物和黃酮類化合物。其中銀杏萜內(nèi)酯類化合物中的銀杏二萜內(nèi)酯包括銀杏內(nèi)酯A，B，C，K，J和M等，均為PAF受體拮抗劑。endprint

近年來，國內(nèi)外研究者相繼展開對銀杏葉活性成分及藥效機(jī)制的深入研究。Bourgam等用PAF灌注豚鼠腸系膜動脈，在內(nèi)皮細(xì)胞周圍形成血小板血栓，BN 52021（GB）能夠顯著抑制血栓形成，表明GB具有良好的抗血小板聚集作用[24]。Lamant V等證實，銀杏二萜內(nèi)酯A、B等（BN 52020，52021）以劑量依賴的方式抑制PAF的代謝[25]。在臨床試驗中，Chung K F等評估了銀杏二萜內(nèi)酯混合物BN 52063（A，40%； B，40%； C，20%）對PAF的影響。結(jié)果顯示，BN 52063顯著抑制血小板富集血漿中PAF誘導(dǎo)的血小板聚集[26]。

樓鳳昌等發(fā)現(xiàn)了二萜內(nèi)酯中的一種新化合物銀杏內(nèi)酯K，該化合物對PAF介導(dǎo)的中性粒白細(xì)胞β-葡萄糖酸苷酶釋放的抑制強于GB[27]。銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液作為首個上市的強PAF受體拮抗劑，是基于將活性最強的PAF受體拮抗成分GA，GB，GK提取富集的思想開發(fā)而來的創(chuàng)新藥物，臨床主要用于腦梗死（中風(fēng)病中經(jīng)絡(luò)痰瘀阻絡(luò)證），已逐漸成為防治腦卒中抗血小板藥物中的生力軍。該藥物是以銀杏葉提取純化后所得有效部位銀杏二萜內(nèi)酯（銀杏內(nèi)酯A，B，K等）為原料制成注射液，并在基礎(chǔ)和臨床方面開展了大量的研究工作，如制備工藝的優(yōu)化和改進(jìn)、藥效及安全性的嚴(yán)密論證、作用機(jī)制的深入探索等方面。

陳春苗、章晨峰、張雯等人分別構(gòu)建大鼠急性腦缺血再灌注損傷模型，從不同層面展開銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液防治腦梗死的作用機(jī)制研究。研究結(jié)果顯示，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液能顯著減少腦梗死率，改善腦神經(jīng)功能缺損癥狀，并且能夠提高超氧化物歧化酶（SOD）的活性，升高磷酸肌酸激酶（CK）和乳酸脫氫酶（LDH）的水平，降低血清中丙二醛（MDA）、腦型同工酶（CK-B）的含量，減少細(xì)胞外游離Ca2+內(nèi)流，降低腦脊液中氨基酸類（谷氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、γ-氨基丁酸和單胺類（去甲腎上腺素、二羥苯乙酸、5-羥色胺、5-羥吲哚乙酸）神經(jīng)遞質(zhì)的含量，抑制皮層內(nèi)腎上腺素的減少，以及抑制腦組織中半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）的表達(dá)。上述研究結(jié)果提示，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液可能通過修復(fù)血腦屏障、抗自由基損傷、調(diào)節(jié)腦內(nèi)氨基酸類和單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡等相關(guān)機(jī)制干預(yù)腦缺血再關(guān)注損傷[28-30]。針對急性腦梗死及恢復(fù)期患者的大量臨床觀察表明，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液能夠抑制患者血小板黏附和聚集，降低血液黏度，延遲血液凝固過程，防止血栓形成，改善血液循環(huán)及神經(jīng)功能的缺損，是防治腦梗死安全、有效的藥物[31-39]。

此外，海風(fēng)藤提取物（海風(fēng)藤新木脂素復(fù)合物以及海風(fēng)藤酮）對PAF受體也有很高的拮抗活性。通過大鼠腦缺血再灌注研究發(fā)現(xiàn)，作為PAF受體拮抗劑的海風(fēng)藤提取物主要通過以下環(huán)節(jié)發(fā)揮其缺血性腦保護(hù)作用：①直接抑制PAF引起的血小板聚集，血栓形成，改善大腦血流量，增加缺血半暗帶的血液供給，恢復(fù)部分神經(jīng)元功能，減少細(xì)胞凋亡；②拮抗PAF對神經(jīng)細(xì)胞的直接毒性作用；③抑制PLA2的活性，減少PAF等磷脂代謝產(chǎn)物的生成和釋放；④拮抗PAF激活的白細(xì)胞和黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)，抑制自由基的大量釋放，提高SOD的活性，增加自由基清除能力；⑤抑制磷酸肌醇代謝及受體調(diào)控的鈣通道降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，減輕神經(jīng)元的損傷；⑥抑制腦缺血時PAF對白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的活化及白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的粘附，減輕腦缺血后的炎性病理損害；⑦降低缺血后腦組織內(nèi)興奮性氨基酸（EEAS）的含量[40-45]。海風(fēng)藤提取物作為PAF特異性受體拮抗劑，能通過多個途徑來抑制PAF激活的病理損害，發(fā)揮顯著的腦保護(hù)作用。

5.2 天然化合物衍生的PAF受體拮抗劑 Merck研究小組發(fā)現(xiàn)樟科植物外拉樟桂中提取的木脂素類化合物外拉樟桂脂素（veraguensin）是良好的PAF受體拮抗劑[46]，并以其為先導(dǎo)物合成了一系列二芳基四氫呋喃類PAF受體拮抗劑，其中MK-287最受關(guān)注。它是一種強效、特異性的PAF受體拮抗劑，且具有口服活性。體內(nèi)研究表明，MK-287提高了小鼠因PAF致死的存活率，并能增加血漿中N-乙酰-β-D-氨基葡糖苷（NAGA）的活性[47]。

5.3 含季銨鹽的PAF結(jié)構(gòu)類似物 Takeda研究小組最早合成了一系列含季銨鹽的PAF結(jié)構(gòu)類似物，其中CV-3988能夠抑制PAF誘導(dǎo)的兔血小板凝聚和[3H] PAF與人血小板膜結(jié)合，但其口服活性很低，高濃度時具有激動活性和溶血性，臨床應(yīng)用受到限制[48]。該小組發(fā)現(xiàn)的另一個PAF受體拮抗劑CV-6209，其體外活性是CV-3988的100倍。動物試驗顯示，它能夠顯著抑制PAF誘導(dǎo)的低血壓、提高動物存活率[49]。在CV-6209基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，發(fā)現(xiàn)了TCV-309。其活性高于先前制備的PAF結(jié)構(gòu)類似物，具有一定的口服活性，并克服了既往PAF結(jié)構(gòu)類似物的諸多缺點[50]。日本衛(wèi)材公司在改進(jìn)CV-6209的過程中發(fā)現(xiàn)了E-5880。該化合物抑制PAF誘導(dǎo)的人血小板的聚和[3H] PAF與人血小板膜結(jié)合的作用非常強。動物試驗表明，E-5880能有效抑制由PAF和內(nèi)毒素誘導(dǎo)的病癥[51]。

5.4 含氮雜環(huán)化合物 此類化合物結(jié)構(gòu)為含氮雜環(huán)，氮原子能通過氫鍵與受體結(jié)合，有助于其發(fā)揮對PAF的拮抗活性。研究比較深入的是Boehringer-Ingelheim公司最先發(fā)現(xiàn)的WEB2086（Apafant），其口服給藥能夠抑制PAF誘導(dǎo)的低血壓、支氣管收縮。Y-24180的結(jié)構(gòu)與WEB2086相似，但抑制PAF誘導(dǎo)的血小板聚集的活性較強，其抑制PAF誘導(dǎo)的小鼠死亡率也較WEB2086高，Y-24180抑制PAF誘導(dǎo)血小板凝聚的血藥濃度在3 h達(dá)到峰值，48 h仍有作用。Pfizer公司發(fā)現(xiàn)的UK-74505（modipafant）也是良好的PAF受體拮抗劑[51]。

6 討論與展望

近年來，隨著社會人口老齡化的加速，腦血管疾病對于社會人類的危害已逐漸加劇。流行病學(xué)研究表明，我國腦卒中患病率、復(fù)發(fā)率和死亡率不斷攀升，由此造成的直接和間接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也在不斷增長，腦卒中的防治已成為我國慢性病防控的重點。因此，對缺血性腦卒中進(jìn)行及時、有效的防治，對改善預(yù)后、降低致殘和死亡率至關(guān)重要。endprint

腦卒中是由各種誘發(fā)因素引起的急性腦血液循環(huán)障礙，腦內(nèi)動脈管壁血栓形成及腦外形成的栓子阻塞于腦內(nèi)動脈是其中2個主要因素。血小板在血栓形成中起著重要作用。血栓形成過程中血小板黏附在血管內(nèi)皮損傷后裸露的膠原表面，血小板激活劑作用于黏附的血小板，促使AA代謝產(chǎn)生TXA2，同時釋放出ADP，致使血小板GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物發(fā)生構(gòu)型變化，形成黏附分子受體，與纖維蛋白原結(jié)合，使血小板黏附、聚集形成血栓。同時，血小板的釋放產(chǎn)物進(jìn)一步引起血管收縮、刺激白細(xì)胞、損傷內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)血栓形成。因此，抗血小板治療是腦卒中防治工作的重點。

抗血小板藥物可通過多種途徑減少血小板的黏附和聚集，抑制血栓形成從而達(dá)到防治腦卒中的作用。目前臨床上應(yīng)用的抗血小板藥物種類繁多，主要為COX-Ⅰ抑制劑（阿司匹林）、ADP受體拮抗劑（氯吡格雷、普拉格雷、奧扎格雷等）、PDE抑制劑（雙嘧達(dá)莫、西洛他唑等）、GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑（阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班）等。其中，阿司匹林是抗血小板藥物中唯一證據(jù)等級和循證依據(jù)最強的藥物，其他藥物雖然在臨床和科研上具有一定的價值，但是臨床證據(jù)等級不強，有效性和安全性還有待于進(jìn)一步探索?？寡“逅幬锊粩囡@示出其良好的藥效，但臨床使用過程中所表現(xiàn)出來的，如阿司匹林抵抗、出血傾向、胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、個體差異性大等現(xiàn)象，限制了其臨床應(yīng)用，降低了患者的依從性，并未獲得滿意的治療效果。

近年來新型的抗血小板藥物不斷涌現(xiàn)，PAF受體拮抗劑逐漸引起國內(nèi)外關(guān)注。PAF是目前發(fā)現(xiàn)的作用最強的脂質(zhì)遞質(zhì)，亦是介導(dǎo)血小板聚集的另一重要介質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，PAF是不依賴ADP及TXA2的血小板聚集的媒介，是繼ADP、TXA2之后發(fā)現(xiàn)的介導(dǎo)血小板聚集的第三條途徑的介質(zhì)。腦缺血時，PAF與G蛋白結(jié)合，激活PLC，升高DG和IP3水平，促使細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，活化蛋白激酶C，激活和聚集血小板形成血栓，引起血管栓塞。同時，促使血管活性物質(zhì)釋放，增加血管通透性及炎性反應(yīng)，引發(fā)和加重腦水腫，并且誘導(dǎo)細(xì)胞分化，擾亂細(xì)胞膜功能。各個環(huán)節(jié)相互影響和促進(jìn)，加重了腦損害。

國內(nèi)外研究不斷證實，PAF受體拮抗劑對血小板聚集有顯著的抑制作用，是一種具有潛在治療價值的抗血小板藥物。PAF受體拮抗劑根據(jù)其來源分為天然和合成兩大類。其中，天然PAF受體拮抗劑，如銀杏二萜內(nèi)酯類化合物已經(jīng)開發(fā)成藥，倍受國內(nèi)外研究者關(guān)注。大量的基礎(chǔ)和臨床證據(jù)表明，天然PAF受體拮抗劑具有療效強、毒副作用少，使用安全可靠的特點。因此，對現(xiàn)有的以銀杏二萜內(nèi)酯類化合物為代表的天然PAF受體拮抗劑的進(jìn)一步深入研究和再評價，以及對新的天然PAF受體拮抗劑的積極探索和發(fā)現(xiàn)，都將有助于推動臨床腦卒中的防治工作，給更多的患者帶來光明。

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