白俊爽+張青川+郭丹丹+鄭虎占+石晉麗+郭建友

[摘要] 觀察復方馬蹄香對肝氣郁結、心神不寧型廣泛性焦慮患者的臨床療效。選擇67例屬肝氣郁結、心神不寧型的廣泛性焦慮癥患者，隨機分為治療組（34例）和對照組（33例），治療組給予復方馬蹄香，對照組給予黛力新治療，2組均采用藥物治療4周。治療前及治療第2，4周采用漢密爾頓焦慮量表（HAMA）進行療效評價；以中醫(yī)證候量表（肝氣郁結、心神不寧型）觀察焦慮評分；同時取患者唾液測定皮質(zhì)醇（cortisol）含量；并于治療前和治療4周后測量生活事件量表（LES），進行藥物安全性評價。通過測量生活事件量表剔除2例患者，中止5例，最終共60例患者納入該研究（每組30例）。2組患者HAMA總分在治療第2，4周時均有所改善（P<0.05，P<0.01）；中醫(yī)證候量表積分改善情況在治療2，4周后均具有顯著統(tǒng)計學意義（P<0.01）；唾液皮質(zhì)醇水平在治療第2，4周時均有所下降（P<0.05，P<0.01）。治療2周后與4周后2組間比較總有效率無統(tǒng)計學意義差異，HAMA積分、中醫(yī)證候量表積分、唾液皮質(zhì)醇水平改善方面組間差異也均無統(tǒng)計學差異。不良反應發(fā)生率方面，治療組（6.67%）低于對照組（13.3%）（P<0.01），受試者治療期間一般體檢項目未見明顯異常。因此，復方馬蹄香對肝氣郁結、心神不寧型廣泛性焦慮癥療效確切。

[關鍵詞] 復方馬蹄香； 廣泛性焦慮； 肝氣郁結； 心神不寧； 臨床研究

[Abstract] This study was aimed to observe the clinical efficacy of anxiolytic compound prescription with Valerianae Jatamansi Rhizoma et Radix （ACPV） in treating liver Qi stagnation and feel ill at ease type generalized anxiety disorder （GAD）. Sixty-seven patients diagnosed as GAD with stagnation of liver Qi and feel ill at ease were randomly divided into treatment group and control group. Patients in treatment group （n=34） was treated with ACPV decoction， and patients in control group （n=33） were treated with deanxit. Both groups were treated with respective drugs for 4 weeks. HAMA scale， traditional Chinese medicine （TCM） symptom scale （liver Qi stagnation and feel ill at ease type） and salivary cortisol levels were measured before and 2 weeks and 4 weeks after drug treatment. The life events scale （LES） and drug safety evaluation were performed before and after 4 weeks treatment. Two patients were excluded according to LES， and 5 patients were discontinued. Sixty patients were enrolled in the study finally （30 cases in each group）. As compared with baseline， HAMA scores in both groups were significantly decreased at 2 weeks and 4 weeks （P<0.05， P<0.01）. After 2 weeks and 4 weeks treatment， the TCM syndrome score in both group was also significantly improved （P<0.01）. Moreover， the salivary cortisol levels in both groups were also decreased at 2 weeks and 4 weeks （P<0.05， P<0.01）. The total efficiency between two groups had no statistically significant difference after 2 weeks treatment and 4 weeks treatment； moreover， no statistically significant differences were observed between two groups in HAMA scores， TCM syndrome scale scores and salivary cortisol levels between two groups. The incidence of adverse reactions in the treatment group was significantly lower than that in the control group （P<0.01）， and there were no obvious side effects in general physical examination during the period of treatment. Thus， anxiolytic compound prescription with Valerianae Jatamansi Rhizoma et Radix is effective for GAD （stagnation of liver Qi and feel ill at ease type）.endprint

[Key words] compound prescription with Valerianae Jatamansi Rhizoma et Radix； generalized anxiety disorder； stagnation of liver Qi； feel ill at ease； clinical research

廣泛性焦慮（又稱慢性焦慮，generalized anxiety disorder，GAD）是焦慮癥的最常見表現(xiàn)形式。該病起病緩慢，表現(xiàn)為長期無固定內(nèi)容、對象的緊張不安，不因具體情境所引起，并伴有軀體各方面的不適及植物神經(jīng)功能紊亂的表現(xiàn)。廣泛性焦慮在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論中屬“郁證”的范疇，中醫(yī)藥對焦慮癥有較好的治療效果。復方馬蹄香源于“全國優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才”北京中醫(yī)藥大學鄭虎占教授的臨床經(jīng)驗方。該復方切中焦慮常見病機，以理氣解郁，養(yǎng)血安神為治則，由蜘蛛香、合歡皮、酸棗仁和燈心草4味藥組成。本文對復方馬蹄香治療肝氣郁結、心神不寧型的廣泛性焦慮癥進行臨床觀察，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究設計

本研究以輕中度焦慮患者為研究對象，進行臨床安全性、有效性、隨機、陽性藥對照的臨床研究設計方法。實驗前對研究實施者按照統(tǒng)一研究方案進行培訓。病例來源于2015年12月—2016年11月期間在北京王府中西醫(yī)結合醫(yī)院就診的患者，嚴格篩選后采用隨機數(shù)字表法將納入病例隨機分為治療組及對照組。測量及取樣均由經(jīng)過專業(yè)培訓、不知組別的醫(yī)務人員完成。

1.2 研究對象

1.2.1 納入標準 ①年齡18～80歲；②參照診斷標準[1]首發(fā)或復發(fā)廣泛性焦慮癥患者，病程6個月以上者；③漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分≥14分，且焦慮心境（第1項）得分>2分，同時抑郁心境（第6項）得分<2分者；④中醫(yī)辨證屬肝氣郁結、心神不寧證型者；⑤自愿口服中藥湯劑4周，并簽署知情同意書者。

1.2.2 排除標準 ①屬于雙相情感性精神障礙、精神分裂癥等伴隨焦慮癥狀者；②繼發(fā)于某些器質(zhì)性疾病的焦慮狀態(tài)者[2]；③口服抗焦慮西藥或停藥不足2周者；④存在嚴重的心理障礙、智力障礙或語言障礙，不能充分配合本試驗者；⑤近3個月內(nèi)參加過其他藥物的臨床試驗[3]；⑥哺乳或妊娠期婦女；⑦對研究藥物過敏者。

1.2.3 中止和剔除標準 ①入組后發(fā)現(xiàn)受試者不符合納入標準的病例；②自行加服本方案禁用藥品的病例；③依從性差、不按要求服藥、未完成研究的病例；④研究期4周內(nèi)有突發(fā)的負性生活事件或正性生活事件導致LES單項評分增減大于4分者。符合上述1項者，即予剔除。

1.2.4 西醫(yī)診斷標準 參照《中國精神障礙分類與診斷標準》第3版，廣泛性焦慮的診斷標準。

1.2.5 中醫(yī)診斷標準 中醫(yī)證候量表（肝氣郁結、心神不寧證）參照2002年國家衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥治療臨床研究指導原則》[4]的癥候及療效評價標準及郭蓉娟等廣泛性焦慮癥的中醫(yī)癥狀學調(diào)研[5]制定。主要癥狀：情緒不寧、性情急躁、易怒、喜怒無常、善太息、緊張、失眠、心悸、咽部梗阻感、脅肋脹痛；次要癥狀：腹脹納差、噯氣、口苦、膽怯、坐臥不安；舌脈：舌淡紅、苔薄膩、脈弦或脈沉（細）。主癥必備，次癥具備1～2項，參照舌脈診斷為肝氣郁結、心神不寧證。

1.2.6 入選情況 經(jīng)納入與排除標準，嚴格篩選出符合要求的輕中度廣泛性焦慮患者67名。隨機分為治療組（34例）和對照組（33例）。治療組HAMA評分：14～28分，平均（22.55±4.78）分，其中14～20分10例，21～28分24例；對照組HAMA評分：16～28分，平均（22.94±3.55）分，其中14～20分8例，21～28分25例。本研究經(jīng)北京王府中西醫(yī)結合醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，受試者均已簽署知情同意書。基線期2組患者性別、年齡、病程、HAMA評分、中醫(yī)證候量表評分及唾液皮質(zhì)醇水平比較無統(tǒng)計學意義差異（表1），組間資料具有均衡性。

1.3 治療方法

1.3.1 試驗用藥品及用藥方法 治療組：予復方馬蹄香湯劑治療，藥物由蜘蛛香12 g，酸棗仁9 g，合歡皮9 g，燈心草1 g組成，每日1劑，浸泡30 min，由中藥房統(tǒng)一標準煎煮，得湯劑180 mL×2袋，與餐隔開30 min，早晚各1次溫服。對照組予西藥黛力新治療，服法：每日早晨1片，1次/d。黛力新由丹麥H.Lundbeck生產(chǎn)（批號H20130126），10.5 mg/片，20片/盒。療程均為4周。

1.3.2 合并治療規(guī)定 臨床試驗期間，2組病人均不得合用其他抗精神病藥物、抗抑郁焦慮藥物、心境穩(wěn)定劑，但可服用基礎疾病治療用藥，如降脂藥等，合并疾病必須繼續(xù)服用的藥物或治療，必須在研究病例中記錄并加以說明，記錄病名、藥物、劑量、用法等，以便總結時加以分析和報告。

1.4 觀察指標

所有入組患者受試前均進行問診及一般情況采集，并分別于治療前、治療2周末、4周末，采用中醫(yī)證候量表和漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分，同時采集唾液測定皮質(zhì)醇含量。治療前和治療4周末測量LES量表，并進行安全性評價。安全性觀察包括：①每次取唾液標本前進行一般體檢項目（心率、血壓、呼吸、脈搏）檢測，治療期間及治療結束后2周內(nèi)任何時間出現(xiàn)一般情況異常均電話告知觀察者；②參考副反應量表（TESS）于治療4周后記錄可能出現(xiàn)的不良反應。

1.5 療效評價

1.5.1 HAMA量表評分 治療前后的減分率（n）=（療前積分-療后積分）/療前積分×100% [6-7]。n≥75%或HAMA評分<7分，臨床癥狀基本消失為臨床治愈；50%≤n<75%，臨床癥狀明顯改善為顯效；25%≤n<50%，臨床癥狀有所改善為有效；n<25%，臨床癥狀無明顯改善為無效[2]。總有效率=治愈率+顯效率+有效率。endprint

1.5.2 中醫(yī)證候量表（肝氣郁結、心神不寧證）積分標準 ①主要癥狀，無：無癥狀（0分）；輕：問及患者時才述說（2分）；中：交談時患者主動述說（4分）；重：患者主動述說，持續(xù)存在影響日常生活或工作（6分）。②次要癥狀，無：無癥狀（0分）；輕：偶爾（1分）；中：經(jīng)常，可忍受（2分）；重：過于頻繁，不能忍受（3分）。③舌脈：無（0分）；有（1分）。

1.5.3 唾液皮質(zhì)醇水平測定 唾液標本統(tǒng)一取樣時間為中午11：00—12：00，唾液采集前30 min內(nèi)不得進食、飲水、吸煙、飲酒或嚼口香糖等，飲用水漱口后，做2次吞咽動作，受試者讓口腔中的唾液自然匯集，身體前傾，保持頭略低、口微張開放松姿勢，讓唾液滴入2 mL采血標本器皿取樣約0.2 mL，上層泡沫不包括在內(nèi)，密封，-20 ℃冷凍。唾液皮質(zhì)醇含量采用酶聯(lián)免疫吸附法測定，試劑盒購自德國IBL公司，按照試劑盒說明書，最后在酶標儀測定吸光度，根據(jù)對照品吸光度水平算出唾液中的皮質(zhì)醇含量。

1.6 統(tǒng)計方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料用±s表示，計量資料比較采用t檢驗，并進行2組重復測量數(shù)據(jù)方差分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，等級計數(shù)資料采用秩和檢驗，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 病例完成情況

其中治療組2例因生活突發(fā)事件影響，4周內(nèi)LES中單項生活事件刺激量增減大于4分予以剔除，2例因自行改變用藥劑量予以剔除；對照組1例入組后加用SSRIs類藥品予以中止試驗，2例失訪。最終納入病例數(shù)60例，治療組與對照組各30例。

2.2 2組治療方案臨床療效比較

治療2周后，治療組臨床治愈3例，顯效4例，有效13例，無效10例，總有效率66.7%，對照組臨床治愈0例，顯效3例，有效12例，無效15例，總有效率50.0%，2組患者總有效率經(jīng)Mann Whitney U檢驗，差異無統(tǒng)計學意義；治療4周后，治療組臨床治愈10例，顯效10例，有效7例，無效3例，總有效率90.0%；對照組臨床治愈4例，顯效20例，有效3例，無效3例，總有效率90.0%，治療組與對照組總有效率相等，組間比較差異無統(tǒng)計學意義，見表2。

2.3 2組治療前后HAMA積分比較

2組在治療2周后與治療前比較，HAMA量表積分均值降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），2組在治療4周后與治療前自身比較，HAMA量表積分均值顯著降低，差異有顯著統(tǒng)計學意義（P<0.01），提示治療組與對照組在治療2，4周后與基線期比較，均可降低HAMA量表積分，Mauchly法檢驗協(xié)方差球形性提示重復測量數(shù)據(jù)之間不存在相關性。而在治療2，4周后，2組間HAMA積分均值比較，差異無統(tǒng)計學意義，提示治療組與對照組治療2，4周后對于降低HAMA量表積分方面，不存在組間差異，見表3。

2.4 2組治療前后中醫(yī)證候量表積分比較

2組在治療2，4周后與治療前自身比較，中醫(yī)癥狀量表積分均值顯著降低，差異有顯著統(tǒng)計學意義（P<0.01），提示治療組與對照組治療2，4周后與基線期比較，均可降低中醫(yī)證候量表積分，Mauchly法檢驗協(xié)方差球形性提示重復測量數(shù)據(jù)之間不存在相關性。而在治療2，4周后，2組間中醫(yī)癥狀量表積分均值比較，差異無統(tǒng)計學意義，不存在組間差異，見表4。

2.5 唾液皮質(zhì)醇水平比較

2組在治療2周后與治療前比較唾液皮質(zhì)醇水平均值差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示治療組與對照組治療2周后均有效；2組在治療4周后與治療前自身比較唾液皮質(zhì)醇水平均值差異有顯著統(tǒng)計學意義（P<0.01），提示治療組與對照組治療4周后療效顯著，Mauchly法檢驗協(xié)方差球形性提示重復測量數(shù)據(jù)之間不存在相關性。同時在治療2，4周后，2組間唾液皮質(zhì)醇水平均值比較，差異無統(tǒng)計學意義，提示治療組與對照組治療2，4周后在降低唾液皮質(zhì)醇方面不存在組間差異，見表5。

2.6 不良反應監(jiān)測

受試者治療期間及治療結束2周后心率、血壓、呼吸、脈搏等一般情況未見明顯差異。在4周的治療過程中，治療組第1周有2例患者出現(xiàn)不良反應（不良反應發(fā)生率為6.67%），包括輕度胃脘刺激感（1例）、輕度咽干（1例），經(jīng)過分多次、飯后服用等調(diào)整，上述癥狀消失。對照組有4例出現(xiàn)不良反應（不良反應發(fā)生率為13.3%），包括便秘（1例）、口干（1例）、頭暈（1例）、中度出汗（1例），均在可耐受程度，未予特殊處理。治療組不良反應發(fā)生率低于對照組（P<0.01）。

3 討論

焦慮癥是一種常見的情志疾病，也是社會飛速發(fā)展的產(chǎn)物之一，在延遲回報環(huán)境下，對未來的不確定是最大的焦慮來源[8]。焦慮癥主要表現(xiàn)為慢性焦慮，具易復發(fā)、難自愈的特點。傳統(tǒng)西藥主要治療藥物為苯二氮類，其抗焦慮作用較強，但此類藥物的不良反應較多，如藥物依賴性和變態(tài)反應等。目前臨床常用抗焦慮藥物為SSRIs類，其起效較慢，通常在2～4周起效，達到最佳治療效果需要4周的時間，而在起效前這段時間內(nèi)可能產(chǎn)生的很多不良反應讓部分患者不能堅持下來，而且停藥后容易復發(fā)，突然停藥容易產(chǎn)生停藥反應。中醫(yī)在治療焦慮癥方面有鮮明的特色和優(yōu)勢，中成藥治療焦慮癥多以寧心安神類中藥為主，疏肝理氣類中藥為輔。郭蓉娟等[5]在調(diào)研了廣泛性焦慮癥中醫(yī)癥狀學的基礎上提出本病的主要病機為肝氣不疏，氣機郁滯，郁而化火，耗傷陰血，血不養(yǎng)心，心神不寧。鄭虎占教授認為氣有余則化火，氣機郁滯不通，每兼熱象，由此提出廣泛性焦慮癥的治法應以理氣解郁為主，兼以養(yǎng)心安神、清泄郁熱。復方馬蹄香以氣味芳香、宣達氣機的蜘蛛香為君藥；用解郁安神、“令人歡樂忘憂”的合歡皮，助君藥發(fā)揮理氣解郁之功；用酸棗仁養(yǎng)血安神，二藥共為臣藥；繼用甘、淡、微寒的燈心草清熱除煩安神，導郁熱自小便而去，并引藥入走心經(jīng)，為佐使藥[9]。全方切中郁證常見病機，具有良好的中醫(yī)藥理論基礎。彭敏等[9]動物試驗發(fā)現(xiàn)：蜘蛛香抗焦慮復方有顯著抗焦慮作用，并可能是通過GABA-R發(fā)揮抗焦慮作用的，且該復方無鎮(zhèn)靜及抗驚厥作用。endprint

焦慮癥的診斷目前主要依靠臨床癥狀和量表，缺乏客觀可行的實驗室輔助檢查手段。唾液皮質(zhì)醇是評價腎上腺皮質(zhì)功能的重要檢測手段之一，焦慮癥的促發(fā)因素是應激事件，心理應激可導致皮質(zhì)醇合成增多，皮質(zhì)醇可以作為反應患者應激程度和焦慮程度的一個指標[10]。唾液皮質(zhì)醇檢測是一種簡單、方便、準確、成本-效益比高的檢測，因為其采集相對容易，屬非侵襲性檢查，更易于被受試者接受。本研究采用Passive drool收集唾液，使標本最大程度保持自然狀態(tài)，同時統(tǒng)一采集時間減少人為誤差。

引入楊德森等1986年編制的《生活事件量表》（Life Event Scale，LES）使結果評定相對客觀，降低受試者外部不可控因素對研究結果的影響，據(jù)編者說明：LES總分越高反映個體承受的精神壓力越大。負性事件的分值越高對心身健康的影響越大。凡本研究觀察的4周內(nèi)有突發(fā)的負性生活事件或正性生活事件對個人影響程度為重度的案例均予以剔除。參照LES，治療組中1例在觀察期間因配偶懷疑惡性腫瘤使焦慮癥狀明顯加重，LES單項評分增加大于4分，故予以剔除，其中1例因居住條件改善，單項分值減少大于4分，亦予以剔除。

本實驗以輕中度焦慮患者為研究對象，通過陽性藥對照研究發(fā)現(xiàn)復方馬蹄香在用藥2周時即有療效，治療4周后與對照組比較在HAMA評分、中醫(yī)證候評分及唾液皮質(zhì)醇水平下降方面無明顯組間差異。在治療2周時，2組HAMA總分均有所改善，2組自身對照差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；至第4周時，2組HAMA總分較基線期均明顯改善，2組自身對照差異均具有顯著統(tǒng)計學意義（P<0.01）。治療2周后，治療組總有效率66.7%；對照組總有效率50.0%；2組總有效率無明顯差異；治療4周后，治療組與對照組總有效率均為90.0%；2組總有效率無明顯差異。治療4周內(nèi)及治療后2周，從不良反應監(jiān)測看，治療組不良反應相對較低，蜘蛛香藥物湯劑本身的刺激性引起消化道及咽部不適，改變劑型可規(guī)避此類反應。本研究的另一項工作，即作為受試者的權利，在治療后半年內(nèi)可預約5次心理咨詢，非正式隨訪顯示，藥物安全可靠，除對蜘蛛香本身的藥物氣味、口感不耐受外，藥物安全，無遠期后遺效應，患者依從性比較好，且無藥物依賴性發(fā)生。研究證明復方馬蹄香針對肝氣郁結、心神不寧型輕中度GAD抗焦慮作用確切，且不良反應發(fā)生率低，值得臨床推廣并進一步深入研究。

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[責任編輯 張燕]endprint