金楚瑤 李楠 李智文 張樂(lè)

月經(jīng)初潮是體現(xiàn)女性具有了生殖功能的重要事件，一系列青春期復(fù)雜的激素變化將隨之發(fā)生。性成熟的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)從胎兒時(shí)期開(kāi)始就受到各種因素的影響。有多項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，近幾十年來(lái)，不同種族、國(guó)家和地區(qū)的少女均出現(xiàn)月經(jīng)初潮年齡(age at menarche,AAM)不斷提前的現(xiàn)象[1-3]。青春期啟動(dòng)時(shí)間提前是一項(xiàng)重要的醫(yī)學(xué)與社會(huì)問(wèn)題，因?yàn)樗赡軐?dǎo)致之后某些疾病的發(fā)病率和死亡率的上升。本文對(duì)月經(jīng)初潮早發(fā)可能的相關(guān)因素及其對(duì)女性健康的影響進(jìn)行概述。

一、月經(jīng)初潮年齡提前的相關(guān)危險(xiǎn)因素

AAM受到遺傳和環(huán)境的共同影響。AAM的遺傳度約為57%～82%[4]，雖然數(shù)據(jù)顯示遺傳因素對(duì)AAM的影響更為顯著，但是近年來(lái)環(huán)境因素逐漸受到關(guān)注，這些環(huán)境因素中有些可以進(jìn)行控制，從而可以提高成年時(shí)期的生存率。本文主要對(duì)影響AAM的重要環(huán)境危險(xiǎn)因素進(jìn)行概述。

1.母親初潮年齡和孕期因素：自上世紀(jì)80年代起，就已經(jīng)有研究認(rèn)為出生前的環(huán)境因素可能與青少年時(shí)期或成年時(shí)期的某些病理狀態(tài)有關(guān)[5]。近年來(lái)，一些研究發(fā)現(xiàn)AAM較早的母親其女兒出現(xiàn)月經(jīng)初潮早發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高[6]，這可能是因?yàn)槟赣HAAM提前與子代的肥胖問(wèn)題相關(guān)，而肥胖是已知的青春期提前啟動(dòng)的危險(xiǎn)因素。因此，母親的AAM可能通過(guò)影響女兒的體重指數(shù)(body mass index,BMI)從而間接影響AAM。

母親孕期過(guò)度增重也與后代AAM提前相關(guān)，可能的原因是孕期增重與一些影響后代性成熟的內(nèi)分泌因素有關(guān)。例如，母親血漿中瘦素的濃度與孕期增重相關(guān)，而瘦素濃度過(guò)高會(huì)導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)受限并可能引起胰島素抵抗。過(guò)量的脂肪會(huì)降低胎兒對(duì)胰島素的敏感性從而導(dǎo)致高血糖癥，促進(jìn)胰島β細(xì)胞的增殖，這些β細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生較多的胰島素引起胎兒高胰島素血癥，增加后代出生后發(fā)生肥胖的風(fēng)險(xiǎn)，間接影響AAM[7]。

另外，有研究發(fā)現(xiàn)母親吸煙也可以導(dǎo)致后代肥胖和性早熟。煙草可以引起胎盤(pán)中鎘元素的積累，從而導(dǎo)致后代有更高的發(fā)生肥胖和II型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，間接導(dǎo)致AAM提前[8]。

2.體重和脂肪分布：身體脂肪含量可能與AAM有關(guān)[9]?？赡艿臋C(jī)制為當(dāng)體重增加到一定程度時(shí)，會(huì)引起機(jī)體代謝率發(fā)生變化，這種變化會(huì)影響下丘腦-卵巢內(nèi)分泌軸的反饋機(jī)制，降低下丘腦對(duì)雌激素的敏感性，從而促進(jìn)下丘腦釋放更高水平的促性腺激素釋放激素和促性腺激素，導(dǎo)致子宮和卵巢的加速成熟引起月經(jīng)初潮[9]。美國(guó)一項(xiàng)納入17 077名3～12歲女性的研究發(fā)現(xiàn)，高BMI與更早的AAM和更高等級(jí)的Tanner乳房分期有關(guān)[10]。另一項(xiàng)針對(duì)美國(guó)第三次營(yíng)養(yǎng)健康調(diào)查(NHANES III)的數(shù)據(jù)研究同樣發(fā)現(xiàn)，BMI水平在第85百分位以上的女性在10歲前出現(xiàn)乳房發(fā)育和月經(jīng)初潮的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[11]。生命早期體重過(guò)度增長(zhǎng)可能已經(jīng)開(kāi)始對(duì)青春期提前啟動(dòng)產(chǎn)生影響。一項(xiàng)納入183名白人女孩的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，5歲時(shí)有較高的體脂率和BMI的女孩更容易出現(xiàn)月經(jīng)初潮早發(fā)[12]，英國(guó)一項(xiàng)納入2 700名女孩的前瞻性研究指出，9個(gè)月大時(shí)的體重過(guò)度增加與AAM提前有顯著關(guān)聯(lián)[13]。

3.飲食因素：嬰兒時(shí)期和兒童早期的飲食對(duì)生殖健康十分重要。有證據(jù)表明母乳喂養(yǎng)可以預(yù)防兒童時(shí)期體重過(guò)快增長(zhǎng)[14]，而肥胖可以導(dǎo)致AAM提前，所以非母乳喂養(yǎng)可能會(huì)增加AAM提前的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)性成熟時(shí)間可能產(chǎn)生影響的食物包括含有動(dòng)物脂肪或蛋白質(zhì)的食物、大豆制品、強(qiáng)化食品(如添加鈣、維生素D、膳食纖維等的食品)以及含糖飲料等。牛奶是月經(jīng)初潮前的女孩飲用最多的動(dòng)物制品。牛奶中含量較高的蛋白質(zhì)、鈣和礦物質(zhì)可能會(huì)促進(jìn)嬰兒時(shí)期的生長(zhǎng)發(fā)育，動(dòng)物性蛋白可以刺激調(diào)節(jié)生長(zhǎng)發(fā)育的胰島素生長(zhǎng)因子(IGF-1)的釋放。飲用過(guò)量牛奶對(duì)AAM的影響主要發(fā)生在生命早期，研究發(fā)現(xiàn)，9歲以后規(guī)律飲用牛奶的行為不會(huì)引起AAM提前[15]。過(guò)多紅肉(牛肉、豬肉、羊肉等)的攝入也可以通過(guò)影響IGF-1而引起月經(jīng)初潮早發(fā)。大豆制品中的大豆異黃酮可以穿過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入乳汁當(dāng)中，從而影響促性腺激素釋放激素的表達(dá)。維生素D的缺乏可能會(huì)導(dǎo)致兒童時(shí)期的肥胖從而引起AAM提前。膳食纖維通過(guò)減少腸道對(duì)雌激素的重吸收從而預(yù)防AAM提前[16]。另外，攝入含糖飲料也會(huì)通過(guò)IGF-1對(duì)AAM產(chǎn)生影響，一項(xiàng)為期5年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)每天飲用1.5份以上含糖飲料的女孩要比每周飲用頻率小于2次的女孩月經(jīng)初潮年齡提前2.7個(gè)月[17]。

4.環(huán)境有害因素：兒童時(shí)期暴露于較高劑量的內(nèi)分泌干擾物(endocrine-disrupting chemicals,EDCs),如，有機(jī)氯類(lèi)和重金屬(如鉛、汞等)可能會(huì)引起AAM提前。廣泛使用塑料制品增加女性對(duì)有機(jī)氯化合物的暴露機(jī)會(huì)，這類(lèi)化合物可以通過(guò)影響雌激素、抗雌激素、類(lèi)固醇合成酶、神經(jīng)遞質(zhì)受體而影響內(nèi)分泌系統(tǒng)[18]。鉛是常見(jiàn)的重金屬，廣泛存在于顏料、鉛管、工業(yè)廢物和含鉛汽油中，鉛可以抑制IGF-1的釋放從而影響女性青春期發(fā)育，有研究發(fā)現(xiàn)低劑量的鉛可能與AAM提前有關(guān)，而高劑量的鉛可能會(huì)使AAM延后[19]。

5.心理因素：家庭破裂、家庭重組以及家庭成員關(guān)系不和等可能會(huì)加速性成熟過(guò)程。有研究發(fā)現(xiàn)，與在正常家庭中成長(zhǎng)的女孩相比，在沒(méi)有親生父親的家庭或重組家庭中成長(zhǎng)的女孩月經(jīng)初潮年齡會(huì)提前數(shù)月[20]。可能原因是家庭破裂給后代帶來(lái)的精神壓力會(huì)影響內(nèi)分泌水平從而導(dǎo)致AAM提前。

二、月經(jīng)初潮年齡提前對(duì)女性健康的影響

1.社會(huì)心理問(wèn)題：與AAM正?；蜓雍蟮呐韵啾?，AAM提前的青少年女性出現(xiàn)抑郁癥、焦慮癥、暴食癥、物質(zhì)濫用、吸煙、霸凌等問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)更高，這種風(fēng)險(xiǎn)差異在青春期開(kāi)始后的4～5年會(huì)逐漸縮小[21]。另外，AAM提前的人群更容易發(fā)生性相關(guān)行為(包括性交、邊緣性性行為、危險(xiǎn)性性行為等)，而且性成熟的女孩會(huì)主動(dòng)尋找發(fā)育程度相當(dāng)?shù)幕锇?，相互影響?duì)方的行為。

2.肥胖和糖尿?。篈AM提前是性成熟的標(biāo)志，青春期階段血液中較高水平的雌二醇和較低水平的激素結(jié)合球蛋白會(huì)增加肥胖的風(fēng)險(xiǎn)[22]。有研究發(fā)現(xiàn)，AAM提前與青少年和成年時(shí)期女性較高的BMI水平相關(guān)。加拿大的一項(xiàng)納入8 080名15歲及以上女性的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，AAM每推遲1年，BMI平均減少0.5 kg/m2 [23]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)AAM提前與糖尿病有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)性[24]，這可能是由于AAM提前的婦女容易發(fā)生肥胖，進(jìn)一步出現(xiàn)糖尿病癥狀。

3.心血管疾?。航陙?lái)，多項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)AAM提前與多種心血管疾病相關(guān)。1985至2005年，一項(xiàng)調(diào)查了3 257名55歲以上絕經(jīng)后婦女冠心病死亡率的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，AAM在17歲以后的婦女冠心病死亡率比AAM在10到16歲之間的婦女低51%[25]。1976至1988年，加利福尼亞一項(xiàng)納入19 462名女性的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)AAM在11歲之前的婦女總死亡率、缺血性心臟病死亡率和中風(fēng)死亡率更高，AAM每推后一年，總死亡率降低4.5%，缺血性心臟病死亡率下降6.0%，中風(fēng)死亡率下降8.6%[26]。一項(xiàng)納入了120萬(wàn)女性的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，AAM為13歲的女性冠心病發(fā)病率最低，低于或高于13歲發(fā)病率都逐漸升高，整體呈U型曲線[27]。

4.乳腺癌：AAM提前的女性發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)有增加趨勢(shì)。AAM提前導(dǎo)致雌激素和孕酮的累積時(shí)間更長(zhǎng)，延長(zhǎng)了乳房?jī)?nèi)細(xì)胞有絲分裂活動(dòng)的持續(xù)時(shí)間因而增加了腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)多國(guó)開(kāi)展的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)AAM每推遲2年，乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可以降低20%[28]。乳腺癌的發(fā)生發(fā)展與BRCA1基因的突變有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，在帶有BRCA1基因突變的婦女中，AAM在14～15歲的女性乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比AAM在11歲之前的女性低54%，這說(shuō)明AAM提前是乳腺癌的重要危險(xiǎn)因素[29]。另外一項(xiàng)納入117篇研究，共11萬(wàn)研究對(duì)象的meta分析發(fā)現(xiàn)AAM每提早1年，乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加5%[30]。

綜上所述，月經(jīng)初潮年齡受到遺傳因素和環(huán)境因素的共同影響。母親月經(jīng)初潮年齡提前、孕期增重過(guò)多、環(huán)境暴露、營(yíng)養(yǎng)因素、心理因素等都可能造成女性月經(jīng)初潮早發(fā)。AAM提前可能是青春期和成年期的肥胖問(wèn)題、糖尿病、乳腺癌、心血管疾病和心理疾病的危險(xiǎn)因素。目前，AAM的研究結(jié)果大多不一致，仍需要更多的研究獲得更為準(zhǔn)確的結(jié)果。針對(duì)確定的環(huán)境危險(xiǎn)因素，可以提前進(jìn)行干預(yù)控制，預(yù)防月經(jīng)初潮提前發(fā)生。過(guò)早的AAM可以作為某些疾病的預(yù)警信號(hào)，從而提前針對(duì)性地采取預(yù)防措施，降低相關(guān)疾病的發(fā)病率和死亡率。

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