曹立娜 梁義娟

子宮內(nèi)膜癌是國內(nèi)婦科常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率也呈上升趨勢[1]。在發(fā)達(dá)國家，子宮內(nèi)膜癌在婦科惡性腫瘤中也是最常見的。早期子宮內(nèi)膜癌的治療手段主要是手術(shù)和/或淋巴結(jié)清掃，手術(shù)主要是全子宮+雙附件切除術(shù)，淋巴結(jié)清掃主要根據(jù)病理分期及淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移，而淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移直接影響子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后。相關(guān)研究表明，廣泛清掃淋巴結(jié)不僅沒有改善患者的預(yù)后，而且清掃仍有相應(yīng)功能的淋巴結(jié)，易造成術(shù)后淋巴囊腫、下肢淋巴水腫等并發(fā)癥，使患者在后期恢復(fù)和免疫力上處于弱勢[2]。因此，現(xiàn)在有許多研究者不主張一味的廣泛清掃淋巴結(jié)，而使用前哨淋巴結(jié)繪圖可以針對癌細(xì)胞最先轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)(前哨淋巴結(jié))，從而確定所需的手術(shù)范圍[3-4]。所謂前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node，SLN)是原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移的第一站淋巴結(jié)，也可以通俗的理解為：如果SLN沒有發(fā)生癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，那么SLN之后的淋巴結(jié)可以被認(rèn)為沒有發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，是正常的淋巴結(jié)。因此，識別子宮內(nèi)膜癌中的SLN十分重要。本文將從應(yīng)用不同示蹤劑對于子宮內(nèi)膜癌中SLN識別的研究進展進行綜述。

一、藍(lán)色染料法+/-放射性物質(zhì)

藍(lán)色染料法是在腫瘤或其周圍注射數(shù)毫升染色劑后，沿藍(lán)染的淋巴管尋找藍(lán)染的第一個淋巴結(jié)。目前常用的藍(lán)色染料有異硫藍(lán)(IB)、專利藍(lán)(PB)、亞甲藍(lán)(MB)。IB是 2，5 二磷酸雙硫化三苯甲烷的單鈉鹽，PB也是一種三苯甲烷，分子結(jié)構(gòu)與IB相似。兩者結(jié)合蛋白力差，易在淋巴結(jié)顯影，并且排泄快；不過兩者淋巴管顯影時間一般 10～15 min，時限性強，并且約0.5%～1.0%的患者會出現(xiàn)過敏反應(yīng)[5]；兩者價格昂貴，不利于臨床開展。MB是一種氧化劑，分子量小，與蛋白結(jié)合力強，易引起周圍組織藍(lán)染，亦正由于其分子量更小，排泄也更快，顯影時間不定，同時MB還有可能引起組織硬化、壞死，影響切開愈合的副作用[6]。放射性物質(zhì)標(biāo)記法是應(yīng)用特定探測儀檢測術(shù)前注射在腫瘤或其周圍的放射性物質(zhì)，由于放射性物質(zhì)進入淋巴管后，被淋巴結(jié)內(nèi)的巨噬細(xì)胞吞噬滯留在淋巴結(jié)內(nèi)，在特定時間采集圖像就可以定位SLN。其優(yōu)勢是利用儀器定量檢測，淋巴結(jié)檢出的準(zhǔn)確率和特異性高；劣勢是如果淋巴結(jié)距離腫瘤較近，那么，就會出現(xiàn)放射對比差異不明顯現(xiàn)象，影響研究者定位SLN；另外，放射性物質(zhì)也可對患者及醫(yī)務(wù)人員造成潛在危害。Farzaneh等[7]將I和II期子宮內(nèi)膜癌患者作為研究對象，手術(shù)全部進行淋巴結(jié)清掃且接受SLN繪圖和SLN活檢，部分采用宮頸注射MB和Tc99m，另外部分只采用宮頸注射Tc99m；術(shù)后切除SLN及其他淋巴結(jié)進行病理評估，發(fā)現(xiàn)使用MB和Tc99m組合注射的總體檢測率為96.7%，陰性預(yù)測值(NPV)為100%，靈敏度為100%，特異度為3.9%。研究者認(rèn)為，子宮內(nèi)膜癌的SLN研究結(jié)果是有希望的，并且在將來通過SLN繪圖避免過度手術(shù)具有一定的可行性[7]。不過，因為染料及放射性物質(zhì)的一些弊端，限制了其在臨床中的開展。關(guān)于兩者的注射方法，多數(shù)研究[8-9]指出，無論是否聯(lián)合，多采用宮頸注射的方法。不過，亦有相關(guān)文獻[10-11]報道，可采用胸腔內(nèi)或者宮腔鏡下注射放射性物質(zhì)，結(jié)果表明通過宮腔鏡檢查進行注射的方法具有高靈敏度和NPV；其次，與宮頸注射相比，使用宮腔鏡注射使得主動脈區(qū)中的SLN有更好的敏感性。然而，關(guān)于胸腔內(nèi)注射放射性物質(zhì)與宮頸或?qū)m腔鏡下注射是否存在統(tǒng)計學(xué)差異，目前還沒有相關(guān)研究證實。另外，有一篇文獻[12]報道，兩者聯(lián)合采用子宮漿膜層、宮頸和子宮漿膜層+宮頸部位注射，結(jié)果表明三個不同注射部位的檢出率和符合率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；且SLN陽性的檢出率術(shù)前與術(shù)后比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

二、熒光染料法+/-放射性物質(zhì)

熒光染料法是利用熒光實時顯像技術(shù)引導(dǎo)手術(shù)，具有成本低、無輻射、操作簡單、直觀準(zhǔn)確等優(yōu)點。合適的熒光示蹤劑可以穿透一定厚度的組織，引導(dǎo)手術(shù)切口的選擇和SLN的準(zhǔn)確定位，是一種具有潛力的新技術(shù)。目前，常用的熒光染料是吲哚青綠(ICG)。在FIRES多中心研究[13]中，患者接受宮頸注射ICG進行SLN繪圖，然后進行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)+/-主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)，研究者發(fā)現(xiàn)ICG定位的SLN在檢測子宮內(nèi)膜癌轉(zhuǎn)移中具有高度的診斷準(zhǔn)確性，可以安全地取代用于子宮內(nèi)膜癌分期的淋巴結(jié)清掃術(shù)；不過，SLN活檢中，存在3.0%淋巴結(jié)陽性的患者中未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，這有可能使患者處于淋巴結(jié)清掃術(shù)的范圍內(nèi)。Bodurtha等[14]研究表明，SLN定位在預(yù)測子宮內(nèi)膜癌患者的淋巴結(jié)狀態(tài)上具有一定的可行性，目前的數(shù)據(jù)傾向于使用ICG宮頸注射識別SLN。根據(jù)Rocha等[15]系統(tǒng)總結(jié)ICG識別SLN有效性的證據(jù)時發(fā)現(xiàn)，在腹腔鏡手術(shù)和剖腹手術(shù)中，應(yīng)用ICG的近紅外光譜技術(shù)(NIR)熒光成像進行機器人輔助手術(shù)識別子宮內(nèi)膜癌中SLN方法，是可行、可靠、安全(沒有描述與ICG管理相關(guān)的并發(fā)癥)的。Papadia等[16]審查來自五個歐洲中心的臨床I期子宮內(nèi)膜癌患者，將接受SLN繪圖與盆腔和/或主動脈淋巴結(jié)清掃術(shù)(LND)的女性患者進行了比較，共涉及了342名女性(ICG+Tc99m組147人，ICG組195人)，ICG+Tc99m組女性SLN活檢總檢出率為97.3%(143/147)，ICG組女性總檢出率為96.9%(189/195)(P=0.547)； ICG的雙向測繪率為84.1%，相對于ICG+Tc99m獲得的73.5%顯著升高(P=0.007)；在LND中未觀察到整體敏感性(OS)和總體假陰性率(FNR)差異(P= 0.311)；在該研究中發(fā)現(xiàn)，使用ICG熒光定位前哨淋巴結(jié)和ICG+Tc99m識別前哨淋巴結(jié)產(chǎn)生的效果無明顯差異，但是實時SLN測繪實現(xiàn)了更高的雙側(cè)檢測率。Kataoka等[17]研究也發(fā)現(xiàn)，在ICG+Tc99m識別SLN中，100%檢測到至少一個SLN，檢測到的SLN的平均數(shù)為6.0，靈敏度和陰性預(yù)測值(NPV)分別為100%，100%；從SLN映射結(jié)果來看，62.8%的SLN存在于盆腔，37.1%存在于主動脈旁淋巴結(jié)(PAN)中；盆底淋巴結(jié)共56.3%，PAN占43.8%，分布與SLN測繪結(jié)果無顯著性差異(P=0.602)；13例轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的患者中，76.9%為PAN轉(zhuǎn)移灶；因此，研究者認(rèn)為子宮內(nèi)膜癌患者的SLN繪圖顯示出較高的檢出率，敏感度，NPV，同時，也表明了探索PAN區(qū)域SLN具有重要性。針對兩者的注射，相關(guān)研究[18]表明，宮腔鏡注射ICG后再行腹腔鏡SLN繪圖的效果與ICG+放射性物質(zhì)于宮頸注射的效果相當(dāng)，在一定程度上，規(guī)避了放射性物質(zhì)的污染及危害；其次，宮腔鏡注射可以使主動脈區(qū)的淋巴結(jié)有更好的顯像。不過，亦有研究[19]指出，宮頸注射比宮腔鏡下注射有更高的SLN檢出率。因此，具體哪種注射方法更有優(yōu)勢，仍需要大量臨床研究證實。

三、藍(lán)色染料+/-熒光物質(zhì)

Holloway等[20]曾研究200例子宮內(nèi)膜癌患者，她們均接受SLN評估，將其隨機分為IB + ICG組(n=180)或單獨IB組(n=20)，記錄所有200例藍(lán)染色測定，并為180例進行近紅外光譜技術(shù)(NIR)，所有患者均接受盆腔主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)的機器人輔助子宮切除術(shù)；其中IB+ ICG聯(lián)合組與單獨IB組的SLN檢測率如下：雙側(cè)(83.9 vs.40.0%)，單側(cè)(12.2 vs.36.0%)，無(3.9 vs.24.0%)(P<0.001)；每例病例中位SLN為2(0～4)；在21.1%(n=38)IB + ICG病例的中發(fā)現(xiàn)陽性SLN，而IB病例為13.5%(n=27)(P= 0.056)；SLN活檢的假陰性率為2.5%(95%CI:0.1～14.7；在61%(25/41)的淋巴結(jié)陽性病例中，SLN是唯一的陽性淋巴結(jié)(LN)；在39.5%(15/38)的SLN轉(zhuǎn)移病例中發(fā)現(xiàn)分離的腫瘤細(xì)胞，26.7%(4/15)(P=0.528)是非SLN轉(zhuǎn)移病例。那么，通過這項研究可以發(fā)現(xiàn)，IB+ICG聯(lián)合組比ICG單獨組檢測到更多的SLN和更多的LN轉(zhuǎn)移，使用前者檢測SLN轉(zhuǎn)移具有極好的敏感性且無安全性問題。

四、納米炭+/-熒光物質(zhì)

納米炭是通過納米技術(shù)處理的、平均直徑150 nm的炭顆粒，它不被血管吸收，卻可迅速被巨噬細(xì)胞吞噬后進入淋巴管中，之后聚于到淋巴結(jié)，將淋巴結(jié)染成黑色，并且在淋巴結(jié)中停留較長時間[21]；它是一種新型淋巴結(jié)示蹤劑，使得臨床腫瘤研究中有了進一步的發(fā)展。2017年，美國華盛頓召開的美國婦科腫瘤年會(SGO)及中國北京召開的婦科惡性腫瘤手術(shù)及化療專題研討會，均匯報了納米炭+/-ICG應(yīng)用于婦科惡性腫瘤(子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌)中識別SLN的研究進展及遇到的相關(guān)問題。針對子宮內(nèi)膜癌中SLN的問題，Euscher等[22]認(rèn)為SLN采樣可以提供分期信息，而不會使患者暴露于淋巴結(jié)清掃的風(fēng)險。北京大學(xué)人民醫(yī)院率先在國內(nèi)開展了術(shù)中應(yīng)用ICG+/-納米炭于婦科惡性腫瘤識別SLN技術(shù)[23]，目前階段的研究成果顯示出，ICG、納米炭作為示蹤劑應(yīng)用于SLN繪圖具有一定的價值，研究指出納米炭+ICG較單獨應(yīng)用示蹤SLN檢出率高，不過，鑒于目前研究數(shù)量較少，仍需進一步研究不同SLN檢測方法之間的差異。關(guān)于納米炭的注射方法，在北京研討會上，有專家指出可以采用宮頸兩點注射的方法[23]，先淺注射(深度2 mm)，后深注射(1 cm)。不過，由于納米炭應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌中識別SLN的注射方法還沒有大量臨床研究，因此，有待于進一步探討。

五、總結(jié)

目前，用于識別子宮內(nèi)膜癌中SLN的示蹤劑主要是藍(lán)色染料、熒光染料、放射性物質(zhì)及納米炭。藍(lán)色染料中由于IB及PB有一定的副作用(過敏反應(yīng))且價格昂貴、不易獲得等缺點，不利于臨床廣泛應(yīng)用。MB雖易獲得、價格相對便宜，但易造成周圍組織藍(lán)染，顯影時間不定，還有可能造成組織硬化、壞死等副作用，也并非首選示蹤劑。ICG SLN繪圖在總體和雙側(cè)檢測率上似乎與藍(lán)色染料和放射性物質(zhì)聯(lián)合效果相似，其安全性和易用性可能優(yōu)于常規(guī)示蹤劑[24]。另外，ICG也無放射性危害[25]，規(guī)避了放射性物質(zhì)對人體的損害。不過，ICG需要特殊識別儀器；且亦有研究者提出由于ICG粒徑過小，在淋巴結(jié)中停留時間短，易進入第二站淋巴結(jié)；同時，易造成血管外滲，不利于SLN識別。放射性物質(zhì)有放射性，對患者及醫(yī)務(wù)人員均有潛在的危害，也不予以提倡。而納米炭可迅速被巨噬細(xì)胞吞噬后進入淋巴管中，之后聚于到淋巴結(jié)，將淋巴結(jié)染成黑色，并且在淋巴結(jié)中停留較長時間，也不存在放射性危害，是一種安全、靈敏的示蹤劑，相對于前面幾種，有進一步研究的價值。

另外，關(guān)于這幾種示蹤劑的注射方法，文獻中報道的多為宮頸注射。不過，鑒于子宮內(nèi)膜癌中識別SLN仍處于探索階段，如何找到更加有效的注射方法，仍需要大量的臨床研究去證實。

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