皮肌炎(dermatomyositis,DM)和多發(fā)性肌炎(polymyositis,PM)是一類系統(tǒng)性自身免疫性疾病,主要累及皮膚、骨骼肌、肺等多個器官。其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確,研究發(fā)現(xiàn)許多自身抗體與疾病的臨床特征具有明顯相關(guān)性,這些自身抗體包括肌炎特異性抗體 (myositis specific autoantibodies,MSAs)、肌炎相關(guān)性抗體(myositis associated autoantibodies,MAAs)以及組織特異性自身抗體。MSAs包括抗氨酰tRNA合成酶(ARS)抗體、抗Mi-2抗體、抗SRP抗體等;MAAs包括抗PM-Scl抗體、抗U1RNP抗體、抗Ro52抗體及抗Ro60抗體等;組織特異性自身抗體包括針對肌組織抗原的抗體、針對內(nèi)皮細(xì)胞抗原的抗體等。近年來還新發(fā)現(xiàn)許多肌炎特異性抗體,包括抗黑素瘤分化相關(guān)基因5抗體(MDA5), 抗轉(zhuǎn)錄中介因子1-γ抗體 (TIF1-γ), 抗核基質(zhì)蛋白2抗體(NXP2),抗小泛素樣修飾激活酶抗體(SAE)。這些抗體可以幫助臨床醫(yī)生將肌炎病人進(jìn)一步區(qū)分為更加精確的亞型,從而指導(dǎo)治療以及評估預(yù)后。自身抗體作為重要的生物標(biāo)志物已成為DM/PM病人診斷和治療的有力工具,本文主要闡述MSAs與DM/PM病人的相關(guān)性。

1 傳統(tǒng)肌炎特異性抗體

1.1 抗ARS抗體 抗ARS抗體在特發(fā)性炎癥性肌病(IIM)病人血清中的陽性率約為25%～42%[1],主要包括抗Jo-1、抗PL7、抗PL12、抗EJ、 抗OJ以及抗KS 抗體,他們相對應(yīng)的抗原分別為組氨酰、蘇氨酰、丙氨酰、甘氨酰、異亮氨酰和天冬胺酰tRNA合成酶,這些酶主要通過ATP依賴的方式參與體內(nèi)相對應(yīng)mRNA的轉(zhuǎn)運過程。除少數(shù)特例外，每位病人只存在一種抗ARS抗體。由于臨床上常優(yōu)先篩選抗Jo-1抗體,故其余抗ARS抗體陽性病人的診斷常常被延誤。有研究發(fā)現(xiàn)除抗Jo-1抗體外其余抗ARS抗體陽性病人由于診斷的延遲其存活率明顯降低[2]。Nakashima等[1]基于此研究出了一種重組抗原復(fù)合物ELISA法,該檢測方法可同時檢測多個抗ARS抗體,這項研究明顯提高了抗ARS抗體的檢出率。

既往報道提出該類抗體與肺間質(zhì)纖維化(interstitial lung disease,ILD)、關(guān)節(jié)炎、技工手樣皮疹、發(fā)熱以及雷諾現(xiàn)象等特殊臨床表現(xiàn)緊密相關(guān),此類癥狀統(tǒng)稱為抗合成酶綜合征。大量文獻(xiàn)提出不論種族及地域的區(qū)別，各類抗ARS抗體在人群中的陽性率及臨床表現(xiàn)基本一致。新近的研究進(jìn)一步探討了各抗體之間存在的差異?？筆L12抗體陽性病人常表現(xiàn)為特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF),且易引起肺血管內(nèi)皮的損傷從而導(dǎo)致肺動脈高壓的發(fā)生[3]。抗PL7抗體是PM/DM合并系統(tǒng)性硬化癥病人血清中陽性率最高的抗ARS抗體,該類病人肌肉受累通常較輕,而關(guān)節(jié)炎癥狀往往較重[4]。Hamaguchi等[6]比較了不同抗ARS抗體陽性的病人,發(fā)現(xiàn)PM/DM病人常出現(xiàn)抗Jo-1、 抗EJ和抗PL-7抗體,而臨床無肌病性皮肌炎(clinical amyopathic dermatomyositis,CADM)病人常表達(dá)抗PL12抗體,IPF病人則常出現(xiàn)抗PL12、抗KS及抗OJ抗體?？傊?抗ARS抗體陽性病人大都具有相似的臨床表現(xiàn),但抗PL12、抗KS及抗OJ抗體陽性病人常表現(xiàn)為更早出現(xiàn)、更為嚴(yán)重的ILD,多提示疾病預(yù)后不良。

1.2 抗Mi-2抗體 抗Mi-2抗體于1967年首次在一名女性PM病人血清中被發(fā)現(xiàn),其對應(yīng)的抗原Mi蛋白位于細(xì)胞核內(nèi)，其相對分子質(zhì)量為34×103～240×103kD。其主要的免疫活性成分為240×103kD的蛋白質(zhì)復(fù)合物,由第12號染色體編碼,是解螺旋酶家族中的一員,該復(fù)合物主要通過參與染色體重組調(diào)控細(xì)胞增殖過程。Mi-2抗原包括Mi-2α和Mi-2β兩種亞型,二者都含有一個ATP酶解螺旋酶區(qū)、兩個染色質(zhì)區(qū)和兩個鋅指狀結(jié)構(gòu)域。Mi-2蛋白C-末端可以和一些轉(zhuǎn)錄抑制因子結(jié)合從而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制作用[6]?？筂i-2抗體在成人PM/DM病人血清中的陽性率約為11%～59%,在青少年皮肌炎(juvenile dermatomyositis,JDM)病人血清中的陽性率約為4%～10%[7]。研究認(rèn)為抗Mi-2抗體與DM特征性的皮膚損傷相關(guān),此類病人常具有Gottron丘疹、天皰疹、V形征樣皮疹、披肩征樣皮疹以及皮膚過角質(zhì)化等特征性的皮膚表現(xiàn),但肌炎癥狀通常較輕,肌酸激酶(creatine kinase CK)升高不明顯,且并發(fā)ILD及惡性腫瘤的比例也低于抗體陰性病人[8]?？筂i-2抗體陽性病人通常對免疫抑制治療答應(yīng)率較高。Oddis等[9]使用利妥昔單抗治療PM/DM病人,結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗Mi-2抗體陽性的病人的治療效果明顯優(yōu)于抗體陰性病人。此外有研究發(fā)現(xiàn)長期暴露于紫外線(UV)下的角質(zhì)形成細(xì)胞中Mi-2蛋白的表達(dá)明顯上調(diào),這意味著UV可能是導(dǎo)致PM/DM病理過程潛在的環(huán)境因素?？筂i抗體與HLA-DR7單倍型密切相關(guān),故UV等環(huán)境因素及遺傳因素可能共同參與誘發(fā)了抗Mi-2抗體的出現(xiàn)[10]。

1.3 抗SRP抗體 抗SRP抗體首次發(fā)現(xiàn)于DM病人血清中,其相對應(yīng)的抗原為7SLRNA和幾種蛋白質(zhì)(質(zhì)量分別為72、68、 54、 19、 14、9 kD)的復(fù)合物,其中54 kD蛋白質(zhì)攜帶有抗原決定簇和膜蛋白的信號序列,主要參與調(diào)控蛋白質(zhì)進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的過程。Targoff等[11]首次針對該抗體進(jìn)行了大樣本研究,發(fā)現(xiàn)4%的PM/DM病人抗SRP抗體陽性,該類病人肌無力癥狀通常較重且病情進(jìn)展迅速,而ILD、關(guān)節(jié)炎及雷諾現(xiàn)象的發(fā)生率則相對較低。病人肌肉活檢的特點為存在大量壞死性肌纖維。Suzuki[12]等發(fā)現(xiàn)在100名抗SRP抗體陽性DM/PM病人中,84%的病人皮膚活檢表現(xiàn)為壞死性肌炎。隨后針對抗SNP抗體與壞死性肌病的敏感性進(jìn)行了一系列研究,證明抗SRP抗體是壞死性肌病病人出現(xiàn)頻率最高的抗體[13-14]。總之抗SRP抗體陽性的PM/DM病人多表現(xiàn)為急性發(fā)病且病情較重,對藥物敏感性差,死亡率高,多提示預(yù)后不良。

2 新近發(fā)現(xiàn)的肌炎特異性抗體

2.1 抗MDA5抗體 Sato等[15]首次在一些CADM病人血清中發(fā)現(xiàn)一類能識別相對分子質(zhì)量為140 kD的多肽,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)該抗體所識別的自身抗原為黑素瘤分化相關(guān)基因5(MDA5),故將該抗體命名為“抗MDA5抗體”。MDA5是一種胞質(zhì)RNA解旋酶,屬于維甲酸誘導(dǎo)基因-Ⅰ(RIG-Ⅰ)家族成員,其基因cDNA全長約 3.0 kb,編碼一個由925個氨基酸殘基構(gòu)成的蛋白質(zhì)。該蛋白N端包括2個串聯(lián)重復(fù)的半胱天冬酶激活招募區(qū)(caspase activation and recruit-ment domain,CARD),中間為DExD/H解旋酶區(qū),C端包含一抑制區(qū)(repressor domain,RD)。CARD負(fù)責(zé)傳遞信號從而誘導(dǎo)干擾素的產(chǎn)生;解旋酶區(qū)包括ATP結(jié)合基序和解旋酶TAS基序;C端RD區(qū)可與病毒RNA序列特異性結(jié)合進(jìn)而對RIG-Ⅰ下游信號產(chǎn)生作用[16]。HLA單倍型(DRB104-DQA103-DQB103)和抗MDA5抗體的出現(xiàn)緊密相關(guān)[17]。Muro等[18]發(fā)現(xiàn)在日本中部沿kiso河有兩處區(qū)域抗MDA5抗體的陽性率明顯高于其他區(qū)域,從而推測環(huán)境因素可能參與了該抗體的出現(xiàn)。

抗MDA5抗體在CADM病人血清中的陽性率約為40%,在PM/DM病人中的陽性率約為9%[19]。該抗體與急進(jìn)性肺間質(zhì)纖維化相關(guān)。一項包含16項研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)抗MDA5抗體診斷急進(jìn)型肺間質(zhì)纖維化的敏感性和特異性分別為77% 和86%[24]。此類病人還具有特異性皮膚受累表現(xiàn),其中最具代表性的為Gottron皮疹、肘部皮疹和手掌丘疹[21]。

JDM病人抗MDA5抗體的研究較少,其陽性率受基因和環(huán)境因素的影響,日本人群中JDM病人抗MDA5抗體陽性率約為41%[22],而英國JDM病人中抗MDA5抗體的陽性率僅為7.4%[23]。臨床相關(guān)性方面與成年人群類似,均與ILD的發(fā)生緊密相關(guān)。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)抗MDA5抗體滴度在評估疾病活動度及預(yù)后的判斷中起到重要的作用。Matsushita等[24]用強(qiáng)化免疫抑制劑治療抗MDA5抗體陽性的PM/DM伴肺間質(zhì)纖維化(PM/DM-ILD)病人,發(fā)現(xiàn)ILD好轉(zhuǎn)的病人抗MDA5抗體滴度較前明顯下降,ILD復(fù)發(fā)的病人血清抗MDA5抗體的滴度重新上升。急進(jìn)型肺間質(zhì)纖維化病人抗MDA5抗體滴度明顯高于其余類型肺間質(zhì)纖維化病人。

2.2 抗TIF1-γ抗體 Targoff等[25]于2006年首次報道了在IIM病人血清中存在一類針對分子量為155 kD多肽的自身抗體,該抗體因其較少出現(xiàn)在其余結(jié)締組織病病人血清中,故似乎是DM的特異性自身抗體。隨后的研究發(fā)現(xiàn)該抗體識別的靶抗原是TIF1-γ,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)DM病人血清中還存在一類分子量為140 kD的多肽為轉(zhuǎn)錄中介因子1-α蛋白(TIF1-α),以及一類分子量為120 kD的多肽為轉(zhuǎn)錄中介因子1-β蛋白(TIF1-β),三種多肽均屬于TIF1家族。TIF1包括三部分基序蛋白質(zhì),其被證明參與多條細(xì)胞信號通路并具有多個細(xì)胞功能,包括細(xì)胞增殖,凋亡和先天免疫[26]。TIF1-γ還被證明可使Smad4和Smad2/3通路失活從而在組織分化中發(fā)揮作用。在再生骨骼肌肌纖維的肌核中TIF1-γ表達(dá)明顯增高,表明TIF1-γ在肌細(xì)胞增殖和(或)再生中起重要作用。這意味著TIF1-γ的異常表達(dá)可能是肌炎發(fā)病的驅(qū)動因素[27]。

抗TIF1-γ抗體在成人及青少年P(guān)M/DM病人血清中均有發(fā)現(xiàn)。在歐洲和北美洲人群中抗TIF1-γ抗體被認(rèn)為是JDM病人血清中出現(xiàn)頻率最高的抗體,陽性率約為22%～36%,且該抗體陽性病人常常伴有更為嚴(yán)重的皮膚受累表現(xiàn),常見的皮膚損傷包括Gottron丘疹、淡紫色皮疹、顴部皮疹、甲周毛細(xì)血管病變、V形征、披肩征樣皮疹以及表皮增生[28]。在JDM病人中有長時間UV接觸史的人群抗TIF1-γ陽性率更高,故UV照射可能參與了該抗體的產(chǎn)生[26]。

在成年P(guān)M/DM病人中抗TIF1-γ抗體的陽性率約為7%～31%。研究表明該抗體與惡性腫瘤的發(fā)生相關(guān),甚至有假說認(rèn)為抗TIF1-γ抗體是細(xì)胞在抗腫瘤過程中產(chǎn)生的。已有Meta分析發(fā)現(xiàn)抗TIF1-γ抗體可以作為早期診斷PM/DM合并腫瘤特異且敏感的血清學(xué)指標(biāo),其特異性為89%,敏感性為70%[29]。而在青少年病人中抗TIF1-γ抗體并沒有增加惡性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險。Fujimoto等[30]發(fā)現(xiàn)高齡是抗TIF1-γ抗體陽性病人合并惡性腫瘤的危險因素。此外,該抗體陽性成人PM/DM病人肌肉受累一般較輕,其CK水平明顯低于抗體陰性組。而皮膚表現(xiàn)方面,成年病人和青少年病人均有嚴(yán)重且類似的皮膚損傷表現(xiàn),成人病人還常出現(xiàn)銀屑病樣皮損、過度角化及疣狀丘疹[26]。

2.3 抗NXP2抗體 抗NXP2抗體曾被稱為抗MJ 抗體,首次發(fā)現(xiàn)存在于18%的美國JDM病人血清中。Targoff等[31]在后續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)抗NXP2 抗體對應(yīng)的抗原為NXP2,該蛋白具有核基質(zhì)結(jié)合區(qū)、RNA結(jié)合區(qū)以及卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域,在細(xì)胞核中主要參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)以及激活腫瘤抑制基因p53?？筂J抗體分子質(zhì)量為140×103kD,該抗體更常見于JDM病人血清中。HLA-DRB1*08基因的存在可能是導(dǎo)致該自身抗體出現(xiàn)的一個潛在危險因素。

在JDM病人血清中抗NXP2 抗體陽性率約為23%,目前研究認(rèn)為該抗體與鈣質(zhì)沉積癥的發(fā)生緊密相關(guān)。Tansley等[32]發(fā)現(xiàn)該抗體的存在顯著增加了各年齡段JDM病人發(fā)生鈣質(zhì)沉積癥的風(fēng)險且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。

在成人PM/DM病人中,抗NXP2抗體陽性率較低,我國約為5%,且此類病人肢體水腫和吞咽困難的發(fā)生率明顯高于抗體陰性組病人,鈣質(zhì)沉積癥的發(fā)生率也較高,這點與青少年病人相一致。新近研究還提出了抗NXP2抗體與惡性腫瘤之間的相關(guān)性。Ichimura等[33]研究提出抗NXP2抗體陽性病人肌肉病變較嚴(yán)重,CK水平持續(xù)性升高,且38%的病人并發(fā)惡性腫瘤。綜合多項研究提示抗NXP2抗體的出現(xiàn)增加了JDM病人鈣質(zhì)沉積癥發(fā)生的風(fēng)險及成年病人惡性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險。

2.4 抗SAE抗體 抗SAE抗體是近年來新發(fā)現(xiàn)的一類MSAs。由Betteridge等[34]于2007年首次報道,其靶抗原是小泛素樣修飾激活酶。由分子量為40 kD和90 kD的兩個亞基組成,主要參與各種蛋白質(zhì)翻譯后SUMO化修飾過程。在歐洲IIM病人中抗SAE陽性率約為4%～8%[35],而在亞洲人群中該抗體的陽性率稍低,約為2%[36]?？筍AE 抗體和一種HLA單倍型(DRB104-DQA103-DQB103)緊密相關(guān),這可能就是該抗體較少出現(xiàn)在非歐洲籍病人血清中的原因[36]。目前涉及抗SAE抗體的研究均認(rèn)為該抗體與DM皮膚損傷明顯相關(guān),皮膚損傷通常在肌無力癥狀發(fā)生前幾個月內(nèi)提前出現(xiàn),且并發(fā)吞咽困難的比例更高[34,36]。Betteridge等[34]對抗SAE抗體陽性病人進(jìn)行長期隨訪后發(fā)現(xiàn)該類病人均首先表現(xiàn)為皮膚損傷,隨后肌炎和系統(tǒng)性損傷逐漸出現(xiàn),其中75%的病人表現(xiàn)出吞咽困難,80%的病人出現(xiàn)發(fā)熱、體質(zhì)量減輕以及炎癥指標(biāo)升高。此外,有報道認(rèn)為抗SAE抗體與惡性腫瘤的發(fā)生相關(guān)。Muro等[37]研究了134例PM/DM病人,抗SAE陽性病人的癌癥發(fā)生率明顯高于抗SAE陰性病人,分別為57%和12%,且男性病人更易合并惡性腫瘤?？筍AE抗體與ILD的相關(guān)性尚無定論,ILD在亞洲人群中發(fā)生率約為50%～71%,而在在歐洲人群中發(fā)生率僅為0%～18%,意味著該抗體在種族間的差異仍需要進(jìn)一步研究來闡明[38]。

本文總結(jié)了MSAs在PM/DM病人中的表達(dá)特異性,其中許多還可導(dǎo)致特征性的臨床表現(xiàn)。隨著研究的深入,用MSAs來定義DM/PM病人的臨床綜合征將有助于更準(zhǔn)確地診斷、制定精準(zhǔn)的治療方案并有效地評估疾病預(yù)后。盡管越來越多的研究發(fā)現(xiàn)MSAs與PM/DM臨床特征的相關(guān)性,但其致病機(jī)制尚不明確,仍有待闡明。

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