邢海燕，苗 鑫

（ 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110)

糖尿病是由多種原因引起的代謝紊亂綜合征，近幾年的病發(fā)率呈明顯上升趨勢，到目前尚無根治的有效方法，患者只能長期依賴藥物控制血糖。長期用藥就存在患者用藥依從性和安全性的問題，這就要求科研及醫(yī)護人員提高自身專業(yè)素質，探索新藥的研發(fā)，指導患者合理用藥[1]。在眾多類降糖藥物中，DPP-4抑制劑具有良好的發(fā)展前景。利格列?。?）是第一個主要經(jīng)膽道和胃腸道排泄的DPP-4抑制劑。該藥療效確切，不良反應少，利于口服吸收，可保護心血管，降低血壓。具有高活性，選擇性和長效性。但對于利格列汀的合成工藝仍然存在操作步驟復雜，原料昂貴，副產(chǎn)物多等問題。

利格列汀的合成方法由于起始原料不同有多篇文獻報道，但對以 8-溴-7-（2-丁炔基）-3，7-二氫-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮（2）、2-氯甲基-4-甲基喹唑啉（3）和（R）-3-N-Boc氨基哌啶（5）為起始原料的合成工藝報道不多，現(xiàn)對以這3種原料為起始的合成工藝進行優(yōu)化。

2 正 文

2.1 試劑與儀器

8-溴-7-（2-丁炔基）-3，7-二氫-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮(武漢宏信康精細化工有限公司)；2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(湖南爾文生物科技有限公司)；（R）-3-N-Boc氨基哌啶(上海氟德化工有限公司)；碳酸鉀（天津市華東試劑廠）；N，N-二甲基甲酰胺（天津市康科德科技有限公司）；二氯甲烷（天津市康科德科技有限公司）；1100液相色譜（美國安捷倫科技公司）；Heidolph旋轉蒸發(fā)儀（德國海道夫爾集團）。

2.2 方法和討論

2.2.1 8-溴-7-（2-丁炔基）-3-甲基-1-[（4-甲基-2-喹唑啉）甲基]-1-H-嘌呤-2，6-二酮（4）的合成工藝

根據(jù)文獻報道，為考慮生產(chǎn)成本和反應活性，決定以DMF為溶劑，碳酸鉀為催化劑。將2 59.4g（200mmol）、3 46.2g(240mmol)、碳酸鉀110.4g（800mmol）和DMF 240ml加入到反應瓶中。攪拌升溫到80℃，反應3-4h后，HPLC監(jiān)測反應至原料幾乎全部轉化，停止加熱，降到室溫。加入二氯甲烷480ml，水200ml，攪拌至固體溶解。靜置分液，水層用產(chǎn)CH2Cl2120ml*3次萃取，合并CH2Cl2層，用水60ml*3次淋洗，無水MgSO4干燥。過濾，濃縮，得產(chǎn)品79.8g，收率為88.8%[2]。

2.2.2 討論 參考文獻報道，對2和3的摩爾投料比進行了考察：

2和3的摩爾投料比分成三組，按1：1.1、1：1.2、1：1.3投料，發(fā)現(xiàn)第一組1：1.1投料比偏小，致使反應時間延長，產(chǎn)品收率低；后兩組反應時長相近且較第一組反應快，產(chǎn)品收率相近且較第一組高?？紤]生產(chǎn)成本決定將該實驗2和3摩爾投料比定為1：1.2較合適。

2.2.3 叔丁氧羰基-利格列?。?）的合成

根據(jù)文獻報道，考慮生產(chǎn)成本和反應活性，決定以DMF為溶劑，碳酸鉀為催化劑。將4 68.0g（150mmol）、 5 39.1g（210mmol）、碳酸鉀82.8g（600mmol）和DMF900ml加入到反應瓶中，攪拌升溫到80℃反應4-5h，HPLC檢測反應至原料幾乎全部轉化，停止加熱，降至室溫。將反應液倒入700ml水中，攪拌，過濾。80℃真空干燥。得到6 78.1g，收率90.9%[3][4]。

2.2.4 討論 參考文獻報道，對4和5的投料比進行了考察：

4和5的摩爾投料比分成三組，按1：1.1、1：1.3、1：1.4投料，發(fā)現(xiàn)第一組投料比偏小，致使反應時間延長，相關物質多；后兩組反應溫度及產(chǎn)品收率相近，但第三組反應較快，決定將該實驗4和5投料比定為1：1.4較合適。

3 結 論

利格列汀對 2 型糖尿病的血糖控制具有良好的有效性和安全性，可顯著降低血糖風險、不增加體重且發(fā)生心血管事件的相對危險度更低，有助于解決患者長期用藥護理安全性和依從性的問題。通過兩次氮烴化反優(yōu)化利格列汀的合成工藝，反應條件溫和可控，原料廉價易得，相關物質少，適合工業(yè)化生產(chǎn)。為臨床糖尿病患者長期用藥護理提供了一個可觀的方向。