李亞萍，楊合英

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院小兒外科，鄭州 450052)

戈謝病(gaucher’s disease，GD)是溶酶體貯積癥病(lysosomal storagedisorder，LSD)中最常見(jiàn)的一種，為常染色體隱性遺傳病。該病臨床癥狀廣泛，常見(jiàn)癥狀為不明原因的脾腫大、肝腫大、貧血、血小板減少、骨痛、神經(jīng)系統(tǒng)病變等。近年來(lái)，隨著對(duì)戈謝病研究的深入，國(guó)內(nèi)外戈謝病的臨床治療方面涌現(xiàn)了許多新的研究成果，使GD由不治之癥成為了可以治療的疾病，目前GD的主要治療方法為酶替代治療及底物減少治療，新興治療方法如基因治療、分子伴侶治療正處于研究中。為了提高對(duì)戈謝病治療的認(rèn)識(shí)，筆者就近年來(lái)GD治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 GD的臨床表現(xiàn)、分型和診斷

GD主要因?yàn)榛虍惓?dǎo)致β-葡糖腦苷脂酶(β-glucocerebrosidase，GC)缺乏，殘存的酶活性僅僅為正常的5%～25%，致使葡糖腦苷脂(glucocerebroside)不能被水解而聚積在巨噬細(xì)胞溶酶體中，形成戈謝細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞失去原有的功能，引起肝脾腫大、骨損害、肺臟受累、血細(xì)胞減少、生長(zhǎng)發(fā)育遲滯以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。據(jù)估計(jì)[1]，全球GD發(fā)病率為1/4萬(wàn)～1/5萬(wàn)，但在北歐猶太人中發(fā)病率高達(dá)1/400，在美國(guó)及北西歐發(fā)病率為1/4萬(wàn)～1/6萬(wàn)。

根據(jù)有無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，臨床分為3型：GD1(慢性型)最為常見(jiàn)，約占95%，GD2(急性神經(jīng)型)僅占1%，GD3(亞急性神經(jīng)型)占2%～3%。GD1患兒中，貧血以及嚴(yán)重的肝脾腫大更多見(jiàn)于年幼患兒，骨骼損害更多見(jiàn)于年長(zhǎng)兒[2]。GD2、GD3患兒臨床主要表現(xiàn)為水平凝視麻痹以及眼球運(yùn)動(dòng)障礙，雙側(cè)固定性斜視，GD2多在1歲以內(nèi)發(fā)病，發(fā)病越早病情進(jìn)展越快，往往死于2歲前。GD3起病較GD2緩慢，除內(nèi)臟受累外，可伴輕、中度神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。

對(duì)于疑似戈謝病病例，常用的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)有葡萄糖腦苷脂酶活性檢測(cè)、骨髓細(xì)胞學(xué)檢查、殼三糖酶活性檢查和基因檢測(cè)。其中葡萄糖腦苷脂酶活性檢測(cè)是戈謝病診斷最有效、最可靠的方法，當(dāng)外周血白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞中葡萄糖腦甘酯酶降低至正常值的30%以下時(shí)，即可確診戈謝病[3]。

2 GD的臨床治療

2.1 酶替代治療(enzyme replacement therapy,ERT)

酶替代治療作為GD的一線治療藥物已有20余年，可糾正貧血、血小板減少，使肝脾體積回縮，體格發(fā)育，骨痛緩解，從而提高其生存質(zhì)量。

1989年國(guó)外開始用阿糖苷酶(alglucerase)靜脈滴注進(jìn)行酶替代治療，并取得顯著效果[4]。90年代初，酶替代治療成功問(wèn)世。最早用于戈謝病治療的酶是阿糖苷酶，阿糖苷酶由胎盤提取，適用于GD1患者。在經(jīng)過(guò)了6個(gè)月的治療(每15 d 60 U·kg-1)后，所有患者都在貧血、血小板減少、肝脾腫大、脾功能亢進(jìn)方面取得了明顯改善。而且，阿糖苷酶還被證實(shí)可減少骨痛和缺血性壞死率，提高生活質(zhì)量，預(yù)防并發(fā)癥。已報(bào)道的副作用主要有過(guò)敏反應(yīng)、產(chǎn)生抗體、增加傳播肝炎或者HIV的風(fēng)險(xiǎn)[5]。

其后的伊米苷酶(Imiglucerase)是利用重組DNA技術(shù)結(jié)合中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)獲得，適用于確診為GD1的患者，于1995年投入使用。段彥龍等[6]綜合評(píng)估了伊米苷酶對(duì)國(guó)內(nèi)72例戈謝病患兒(GD1 57例、GD2 2例、GD3 13例)的治療效果，結(jié)果提示：使用伊米苷酶后，患兒普遍血象升高、肝脾縮小、骨痛緩解，但神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善不明顯。Weinreb等[7]用伊米苷酶治療195例GD1患者，并持續(xù)檢測(cè)血紅蛋白量、血小板計(jì)數(shù)、肝臟體積、脾臟體積、骨痛、骨危機(jī)的相關(guān)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，從首次注射到治療的第4年，每一項(xiàng)指標(biāo)達(dá)到治療目標(biāo)的比率均持續(xù)增加。Andersson等[8]對(duì)884例經(jīng)阿糖苷酶或伊米苷酶治療8年的患兒進(jìn)行調(diào)查研究，結(jié)果顯示，所有患兒貧血狀況均得到改善，超過(guò)95%的患兒血小板計(jì)數(shù)上升至>100×109個(gè)·L-1，所有患兒肝脾體積均減小、骨密度均恢復(fù)正常，約70%的患兒治療前有骨危機(jī)，在治療2年后，骨危機(jī)均消失。

隨后又出現(xiàn)了維拉苷酶(velaglucerase alfa)，于2010年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于兒童和成人GD1的長(zhǎng)期酶替代治療。Elstein等[9]對(duì)保留完整脾臟的12例成年GD1患者進(jìn)行了維拉苷酶療效的臨床試驗(yàn)(每15 d 60 U·kg-1)，試驗(yàn)以貧血、血小板減少癥、肝腫大、脾腫大、骨骼病理改變?yōu)橛^察指標(biāo)，當(dāng)患者有2項(xiàng)及以上血液或臟器指標(biāo)達(dá)到治療目標(biāo)時(shí)，將劑量改為45 U·kg-1，再逐漸減少到30 U·kg-1，使用維拉苷酶治療1年后，所有患者有至少2項(xiàng)指標(biāo)達(dá)到了治療目標(biāo)，治療4年后，所有患者的5項(xiàng)指標(biāo)均達(dá)到治療目標(biāo)。

他利苷酶(taliglucerase alfa)是一種通過(guò)植物細(xì)胞表達(dá)的葡糖腦苷脂酶，于2015年由FDA批準(zhǔn)上市。Grabowski等[10]統(tǒng)計(jì)了世界范圍內(nèi)多個(gè)醫(yī)學(xué)中心的Ⅲ期、Ⅳ期臨床試驗(yàn)，總體來(lái)說(shuō)，他利苷酶對(duì)研究人群安全且有良好的耐受性。在臨床上，他利苷酶治療最顯著的風(fēng)險(xiǎn)是過(guò)敏反應(yīng)，他利苷酶導(dǎo)致成人和兒童患者體內(nèi)產(chǎn)生IgG抗體，但是在抗體的產(chǎn)生和該藥副作用之間并沒(méi)有明確的關(guān)系。從安全性、價(jià)格、有效性和相似的不良反應(yīng)的角度來(lái)說(shuō)，他利苷酶對(duì)接受酶替代治療治療的患者是個(gè)更好的選擇。

Shemesh等[11]隨機(jī)調(diào)查了488例使用不同類型重組葡糖腦苷脂酶進(jìn)行酶替代治療的患者，結(jié)果顯示，經(jīng)酶替代治療1年，從血液及臟器的各項(xiàng)指標(biāo)來(lái)看，各種藥物的安全性和有效性相似。Zimran等[12]研究發(fā)現(xiàn)，懷孕期間接受酶替代治療的患者自然流產(chǎn)率降低。在對(duì)懷孕大鼠和兔子的研究中，未發(fā)現(xiàn)維拉苷酶及他利苷酶對(duì)胚胎—胎兒發(fā)育有不利影響[13]。目前還不能確定β-葡糖腦苷脂酶是否能通過(guò)胎盤屏障，因此不能確定該藥是否能通過(guò)一種直接的致畸作用導(dǎo)致胎兒先天性畸形[14]。但酶替代治療的使用可引起超敏反應(yīng)和注射相關(guān)反應(yīng)，或能導(dǎo)致一些不利于母體及胎兒的結(jié)果。

酶替代治療GD有廣泛的耐受性，但超敏反應(yīng)，包括過(guò)敏反應(yīng)，在伊米苷酶、維拉苷酶和他利苷酶中都有報(bào)道[13]。酶替代治療的主要缺點(diǎn)是需經(jīng)靜脈給藥，無(wú)法通過(guò)血腦屏障以及淋巴結(jié)，對(duì)神經(jīng)相關(guān)的癥狀無(wú)法緩解，只適用于GD1，對(duì)GD2和GD3則無(wú)效，且花費(fèi)較高，每年40余萬(wàn)元，并需終生使用，但其仍是目前最有效且選擇最為廣泛的治療方法。

2.2 底物減少治療(substrate reduction therapy,SRT)

底物減少治療能夠部分的抑制葡糖神經(jīng)酰胺合成酶的活性，限制葡糖神經(jīng)酰胺的合成，從而平衡葡糖神經(jīng)酰胺的生成與代謝。這種治療方法適合有殘存酶活性的患者。

美格魯特(miglustat zavesca)是一種小分子亞糖胺類物質(zhì)，于2003年7月由FDA批準(zhǔn)上市。它可減低鞘內(nèi)糖脂合成率，從而降低葡萄糖苷鞘酶的體內(nèi)濃度，減少其在吞噬細(xì)胞中的堆積。美格魯特雖可透過(guò)血腦屏障，但沒(méi)有證據(jù)表明它對(duì)GD2、GD3患者有效[15]。由于其治療效果不顯著，并且會(huì)引起胃腸道及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，因此僅作為治療成人GD1的二線用藥。

依利格魯特(eliglustat tartrate)是一種新型底物減少療法口服藥，是一種神經(jīng)酰胺類似物，能夠顯著抑制葡糖神經(jīng)酰胺合成酶的活性，從而減少葡糖神經(jīng)酰胺的堆積。美國(guó)于2014年，歐盟于2015年批準(zhǔn)將該藥用于成人GD1治療的一線藥物,但是尚未批準(zhǔn)應(yīng)用于兒童[16]。Lukina等[17]對(duì)26例GD1患者進(jìn)行了依利格魯特療效的2期臨床試驗(yàn)，根據(jù)血藥濃度，服藥劑量為50或100 mg·kg-1，每日2次，結(jié)果顯示，依利格魯特對(duì)于提高血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白濃度，減小肝脾體積，以及改善骨骼病灶均有臨床意義。Mistry等[18]對(duì)依利格魯特療效的長(zhǎng)期評(píng)估均證實(shí)了以上臨床效果。Cox等[19]對(duì)106例CD1患者進(jìn)行了依利格魯特療效的3期臨床試驗(yàn)，同樣證實(shí)了其上述臨床效果，且結(jié)果顯示，對(duì)于成人GD患者來(lái)說(shuō)，依利格魯特在維持血液指標(biāo)的穩(wěn)定性及縮小臟器體積方面的效果不亞于伊米苷酶。依利格魯特不抑制腸酶的活性，因此不會(huì)引起腸道副作用[20]。美格魯特和依利格魯特都能穿過(guò)血腦屏障，美格魯特在腦中有明顯分布，但對(duì)于治療神經(jīng)型GD無(wú)效，并且可能引起GD1患者神經(jīng)系統(tǒng)的副作用。然而依利格魯特則會(huì)被多藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白迅速的運(yùn)出中樞神經(jīng)系統(tǒng)，避免依利格魯特在腦內(nèi)堆積，故不會(huì)引起神經(jīng)系統(tǒng)副作用[21]。與美格魯特相比，依利格魯特副作用小，抑制作用強(qiáng)。

與酶替代治療相比，底物減少治療為口服制劑，應(yīng)用相對(duì)方便，減少了治療所需時(shí)間，在治療的同時(shí)，患者可以正常的生活、工作。但底物減少治療用于神經(jīng)型GD仍有待于進(jìn)一步研究。

2.3 造血干細(xì)胞移植(HSCT)

HSCT治療能夠一次性糾正酶缺陷，填補(bǔ)酶替代治療的局限性，能夠使進(jìn)展期Ⅱ和Ⅲ型神經(jīng)變化達(dá)到完全穩(wěn)定，葡萄糖腦苷脂的清除率明顯提高，完全糾正內(nèi)臟和骨骼缺陷。HSCT治療GD首選供者為HLA全相合無(wú)病純合子同胞，如無(wú)合適同胞，可選用非血緣相關(guān)骨髓、外周干細(xì)胞、臍血，目前，非血緣臍血干細(xì)胞被認(rèn)為是優(yōu)先移植物來(lái)源，因其有嵌合率較高、易得、移植物抗宿主反應(yīng)發(fā)生率較低等優(yōu)勢(shì)[22]。HSCT治療GD最佳年齡為18個(gè)月，移植時(shí)間通常在診斷和移植間隔不超過(guò)6個(gè)月最佳，因此時(shí)心肺及肝臟等重要器官合并癥尚輕，能夠耐受移植。Tsai等[23]通過(guò)HSCT治療戈謝病達(dá)到根治目的，其后隨著葡糖腦苷脂酶應(yīng)用于臨床出現(xiàn)ERT，且因HSCT治療風(fēng)險(xiǎn)大，故受到限制。隨著HSCT技術(shù)水平和支持治療的提高，成功率明顯提高，無(wú)病生存率達(dá)85%[24]，影響HSCT治療戈謝病的因素是植入失敗和移植物相關(guān)并發(fā)癥。

2.4 非特異性治療

非特異性對(duì)癥治療包括輸血、骨科處理及脾切除，旨在提高患者的生存質(zhì)量。腫大的脾臟切除后可使患兒血小板及血紅蛋白明顯回升，腹脹明顯減輕，飲食好轉(zhuǎn)，生存質(zhì)量提升。脾切除后確可能加速葡萄糖腦苷脂在骨髓、肝臟、肺臟等器官的蓄積，需要對(duì)肝、肺、骨骼的不良反應(yīng)情況進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。但本病是全身性疾病，預(yù)后不因脾切除或保留決定，更多是因?yàn)榛虮硇偷缺举|(zhì)原因決定。有報(bào)道[25]顯示78%的脾切除患兒長(zhǎng)期隨訪病情改善或穩(wěn)定，提示脾切除不是預(yù)后不良的因素。美國(guó)有研究[26]顯示，GD1脾未切除時(shí)進(jìn)行ERT，只有30．4%實(shí)現(xiàn)血小板、肝脾大小、骨危機(jī)治療目標(biāo)，而脾切除后進(jìn)行ERT，40%實(shí)現(xiàn)了上述目標(biāo)，也支持脾切除術(shù)。2015版中國(guó)戈謝病專家共識(shí)較2011版本做了更新，舊版共識(shí)中不主張脾切除治療戈謝病，2015版共識(shí)明確指出在無(wú)法接受ERT的情況下，病情進(jìn)展時(shí)可謹(jǐn)慎考慮脾切除[27]。有報(bào)道[28]主張部分脾切除，保留的部分脾臟可以明顯減少脾切除的并發(fā)癥，但是因其手術(shù)難度較大，保留的部分脾臟血供血管較難把握、剩余脾出血、近90%的部分脾切除患兒因殘留脾臟繼續(xù)生長(zhǎng)需再次手術(shù)治療等，目前未作為常用手術(shù)方式。而對(duì)于有副脾的患兒可予保留副脾，這相當(dāng)于部分脾切除，且沒(méi)有特殊的手術(shù)難度，便于臨床操作。保留副脾的患兒脾切除1年后血小板穩(wěn)定在較正常稍高水平，與同期其他患兒相比，更接近正常水平，生長(zhǎng)發(fā)育改善較其他患兒明顯，且副脾增大不顯著[29]?？傊⑶谐g(shù)，特別是保留副脾治療戈謝病是安全和有效的，對(duì)于沒(méi)有條件進(jìn)行ERT的患兒，脾切除術(shù)不失為一種有效的戈謝病治療手段和改善患兒生存質(zhì)量的方法。

2.5 基因治療

基因療法以病毒作為載體，用健康基因替代異?；颉?guó)際上批準(zhǔn)應(yīng)用的載體是腺伴隨病毒(adeno-associated viral，AAV)載體。基因治療在動(dòng)物模型上已取得了一些進(jìn)展。McEachern等[30]用注射有病毒載體的GD1老鼠和注射帶有人GBA1基因的腺伴隨病毒載體的GD1老鼠對(duì)照，取得了比較好的試驗(yàn)結(jié)果。但腺伴隨病毒載體在人體會(huì)產(chǎn)生宿主免疫反應(yīng)，注入不同組織，免疫反應(yīng)的程度也不同，具體因素和危害尚不明確，這將是其應(yīng)用于臨床的關(guān)鍵問(wèn)題所在。Equist等[31]將帶有病毒啟動(dòng)子的特定載體注射于GD1小鼠模型，與該病相關(guān)的癥狀被糾正。Dahl等[32]為了研究更安全的載體是否能糾正酶缺乏，利用帶有GBA基因的自我失活型慢病毒載體(SINLVs)，分別在人磷酸甘油酸激酶(PGK)和CD68啟動(dòng)子的控制下，注射于GD1小鼠模型，結(jié)果顯示，相對(duì)低的基因轉(zhuǎn)移效率就足夠治療GD1，慢病毒基因轉(zhuǎn)移之后能夠預(yù)防及逆轉(zhuǎn)明顯的疾病癥狀，葡糖腦苷脂酶活性升高且超過(guò)清除臟器中葡糖苷酰鞘氨醇所需的酶活性，從而逆轉(zhuǎn)脾腫大，減少戈謝細(xì)胞浸潤(rùn)，并且恢復(fù)血液學(xué)指標(biāo)，這些結(jié)果均支持未來(lái)臨床應(yīng)用帶有GBA基因的自我失活型慢病毒載體對(duì)戈謝病進(jìn)行基因治療。

2.6 分子伴侶療法(pharmacologic chaperone therapy,PCT)

分子伴侶是GD的一種新興治療方法。Li等[33]將目前發(fā)現(xiàn)的分子伴侶歸類為：脫氧野尻霉素類、DIX類、IFG類、氨基環(huán)醇類、雙環(huán)類和其他非糖來(lái)源的分子伴侶。Schnemann等[34]發(fā)現(xiàn)了一系列的葡萄糖神經(jīng)酰胺的模仿分子，這些分子作為GBA抑制劑表現(xiàn)出很高的活性，對(duì)GD2、GD3的治療研究提供了方向。Kato等[35]研究一系列2-羥甲基-3,4-吡咯烷二醇(α-1-C-alkylated 1,4-dideoxy-1,4-imino-d-arabinitol,DAB)衍生物的合成及作為分子伴侶治療GD的生物學(xué)評(píng)估。母體化合物DBA不抑制β-葡糖腦苷脂酶的活性，但抑制腸α-葡萄糖苷脂酶的活性。反之，α-1-C-十三烷基-DAB能高度有效地抑制β-葡糖腦苷脂酶的活性，而強(qiáng)效抑制劑在低濃度時(shí)有治療作用，且與抑制作用較弱的分子伴侶相比，副作用小，且能夠改善體外β-葡糖腦苷脂酶的熱穩(wěn)定性，故其有望作為分子伴侶治療GD的第一種吡咯烷亞氨基糖。PTC有一個(gè)內(nèi)在矛盾：它基于利用小分子物質(zhì)使溶酶體內(nèi)的酶活性增強(qiáng)，而該分子又能抑制酶活性。實(shí)際中，解決這個(gè)問(wèn)題方法是應(yīng)用一定濃度的分子，該濃度既不抑制酶活性，又能穩(wěn)定蛋白質(zhì)，因此在PCT的臨床試驗(yàn)中，準(zhǔn)確測(cè)定能夠增加酶活性的半抑菌濃度至關(guān)重要[36]。分子伴侶能夠結(jié)合并穩(wěn)定內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中突變的葡糖腦苷脂酶，并轉(zhuǎn)至溶酶體，從而增加溶酶體中的酶量。一旦突變酶-抑制劑復(fù)合物進(jìn)入溶酶體內(nèi)，累積的葡萄糖神經(jīng)酰胺及溶酶體的酸性環(huán)境就會(huì)促使復(fù)合物解體，解體后，有活性的酶可以降解溶酶體中的底物[37]。雖然ERT和SRT能夠緩解GD1患者的癥狀，但尚無(wú)報(bào)道顯示以上2種治療方法對(duì)GD2和GD3的治療有效，從而PCT有望治療治療三種類型的GD。

3 總結(jié)

戈謝病是一種常染色體隱性遺傳病，分為3型，以GD1最為常見(jiàn)。戈謝病以葡萄糖腦苷脂酶活性檢測(cè)為其診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。目前，戈謝病可選擇的治療方法多種多樣。酶替代治療(ERT)適用于GD1的治療，效果顯著，但需經(jīng)靜脈給藥，并且花費(fèi)較高，需終生使用，其仍是目前最有效且選擇最為廣泛的治療方法。底物減少治療是一種較新的藥物治療方法，能夠部分的抑制葡糖神經(jīng)酰胺合成酶的活性，限制葡糖神經(jīng)酰胺的合成，從而平衡葡糖神經(jīng)酰胺的生成與代謝，適合有殘存酶活性的患者。與ERT相比，SRT為口服制劑，應(yīng)用相對(duì)方便，在治療的同時(shí)，患者可以正常的生活、工作。SRT用于治療神經(jīng)型GD尚無(wú)確切療效。HSCT能夠一次性糾正酶缺陷，填補(bǔ)ERT的局限性，能夠使進(jìn)展期Ⅱ和Ⅲ型神經(jīng)變化達(dá)到完全穩(wěn)定，但因治療風(fēng)險(xiǎn)大，以及ERT出現(xiàn)，故使用受到限制。非特異性對(duì)癥治療包括輸血、骨科處理及脾切除，旨在提高患者的生存質(zhì)量。脾切除術(shù)，特別是保留副脾治療戈謝病是安全和有效的，對(duì)于沒(méi)有條件進(jìn)行ERT的患者，脾切除術(shù)不失為一種有效的戈謝病治療手段和改善患兒生存質(zhì)量的方法?；蛑委熓且环N尚處于研究中的治療方法，眾多試驗(yàn)結(jié)果均支持未來(lái)臨床應(yīng)用帶有葡糖腦苷脂酶基因的自我失活型慢病毒載體對(duì)戈謝病進(jìn)行基因治療。分子伴侶是GD的一種新興治療方法，雖然ERT和SRT能夠緩解GD1患者的癥狀，但尚無(wú)報(bào)道顯示以上2種治療方法對(duì)GD2和GD3的治療有效，而PCT有望治療三種類型的GD。隨著對(duì)戈謝病研究的深入，國(guó)內(nèi)外戈謝病的臨床治療方面涌現(xiàn)了許多新的研究成果，使GD由不治之癥成為了可以治療的疾病。

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