老年病人(>65歲)免疫功能的變化是判斷其預(yù)后的重要考查指標(biāo)。在免疫功能的評(píng)估中,除了自身因素和致病因素之外,另一個(gè)常常被忽視的方面就是治療措施對(duì)免疫功能的影響。作為臨床最常用的臟器支持治療手段,持續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)是否以及如何干預(yù)老年病人的免疫功能狀態(tài)是一個(gè)非常值得深究的課題。為此,本文結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)以及文獻(xiàn)復(fù)習(xí),主要針對(duì)老年重癥病人CRRT期間相關(guān)免疫指標(biāo)的變化規(guī)律進(jìn)行闡述。

1 老年重癥病人的急性腎損傷(AKI)的流行病學(xué)與轉(zhuǎn)歸情況

流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示AKI是成年危重癥病人常見(jiàn)的并發(fā)癥,重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)內(nèi)AKI發(fā)生率可達(dá)16%～67%,且有逐年上升的趨勢(shì)[1]。重癥病人AKI的病因及轉(zhuǎn)歸常常受多種因素的影響,包括年齡、膿毒癥、腎毒性藥物、脫水、造影劑以及手術(shù)打擊等。de Mendon?a 等[2]的前瞻性調(diào)查顯示，1411例重癥病人中AKI的發(fā)生率約為24.7%,AKI組的平均年齡顯著高于非AKI組,年齡>65歲是發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ICU內(nèi)膿毒癥相關(guān)性AKI的發(fā)生率為10.3%～77.6%,而老年病人中膿毒癥相關(guān)性AKI的發(fā)生率明顯增加。同樣,老年心臟外科術(shù)后病人(>65歲)的AKI發(fā)生率達(dá)到20%～30%,也顯著高于低齡組。

老年重癥病人中AKI發(fā)生率不僅成倍增加,其病情程度、需要持續(xù)腎臟替代治療的比例、療程以及進(jìn)展為慢性腎功能衰竭(CKD)或終末期腎病(ESRD)的風(fēng)險(xiǎn)也都顯著高于低齡組。文獻(xiàn)報(bào)道,發(fā)生AKI的老年病人在兩年內(nèi)約有70%進(jìn)展為CKD,其病死率高達(dá)31%～80%,尤以接受透析者為高[3]。由以上數(shù)據(jù)可以明顯看出，老年病人更易發(fā)生AKI,且其病情程度、治療情況以及預(yù)后轉(zhuǎn)歸均不容樂(lè)觀。

2 老齡化對(duì)免疫功能的影響

機(jī)體的免疫應(yīng)答由相輔相成、密不可分的先天性免疫應(yīng)答和特異性免疫應(yīng)答組成。就老年人而言,生理性衰老本身就會(huì)影響先天性免疫系統(tǒng)和獲得性免疫應(yīng)答。老齡化可影響先天性免疫受體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),導(dǎo)致有缺陷的免疫激活效應(yīng)的發(fā)生,吞噬和殺傷病原體的能力下降。由于先天性免疫通常是在外環(huán)境的病原體入侵或內(nèi)環(huán)境的細(xì)胞出現(xiàn)突變時(shí)最先履行防衛(wèi)功能,因此老年人的固有免疫功能紊亂易導(dǎo)致感染性疾病的發(fā)生率增加以及“炎性衰老(inflamm-ageing)”的發(fā)生。對(duì)適應(yīng)性免疫而言,機(jī)體衰老過(guò)程中獲得性免疫系統(tǒng)的功能顯著下降的現(xiàn)象又被稱為“免疫衰老(immunosenescence)”[4]。免疫衰老是受基因嚴(yán)格控制的循序遞減的自然過(guò)程,其主要改變包括胸腺萎縮、T淋巴細(xì)胞亞群及功能的改變以及B淋巴細(xì)胞免疫功能的下降[5]。其中,T淋巴細(xì)胞的變化更為明顯,表現(xiàn)為T淋巴細(xì)胞及亞群、細(xì)胞膜分子的數(shù)量及功能的變化,從而影響T細(xì)胞正常的活化、增殖、分化及效應(yīng)的發(fā)揮,致使機(jī)體的免疫功能下降或出現(xiàn)異常。而慢性退化的胸腺被認(rèn)為是外周淋巴器官中T細(xì)胞數(shù)量減少以及免疫功能喪失的一個(gè)主要原因。

3 急、慢性腎損傷時(shí)的免疫功能異常

如上所述,對(duì)于老年腎功能障礙的病人而言,除了上述先天性與獲得性免疫應(yīng)答因衰老而產(chǎn)生的生理性退化之外,臨床醫(yī)生需關(guān)注的問(wèn)題還包括了解急、慢性腎損傷時(shí)病人免疫功能異常的變化規(guī)律和特點(diǎn),以及除腎功能障礙之外,病人的其他合并癥或基礎(chǔ)疾病對(duì)免疫功能的影響。顯然,這是一個(gè)十分錯(cuò)綜復(fù)雜的問(wèn)題。

目前已知AKI的免疫炎癥反應(yīng)由天然免疫和獲得性免疫反應(yīng)共同參與,二者對(duì)組織損傷與修復(fù)均發(fā)揮作用,但其復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)遠(yuǎn)未闡明。AKI時(shí)受損的腎小管上皮細(xì)胞可釋放促炎癥因子和炎癥趨化因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、IL-6、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)和活化T細(xì)胞表達(dá)與分泌調(diào)節(jié)因子(RANTES)等,同時(shí)腎小管細(xì)胞表達(dá)Toll樣受體(TLR2和TLR4等)、補(bǔ)體、補(bǔ)體受體和T細(xì)胞協(xié)同刺激因子,導(dǎo)致免疫細(xì)胞的活化并擴(kuò)大炎癥反應(yīng)[6]。其中TLRs活化后啟動(dòng)炎癥過(guò)程主要是通過(guò)細(xì)胞因子或炎癥趨化因子釋放吸引炎癥細(xì)胞。除此之外,中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、NKT細(xì)胞等則通過(guò)產(chǎn)生活性氧(ROS)、細(xì)胞因子、過(guò)氧化物酶等直接損害腎小管上皮細(xì)胞,增加血管通透性,降低上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的完整性,加速腎臟損傷。而在ESRD時(shí),尿毒癥所致的免疫失調(diào)的標(biāo)志就是幾乎所有類型細(xì)胞的活化增加,并合并活化誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡增加和炎性細(xì)胞因子的過(guò)量產(chǎn)生[7]。尿毒癥病人氧化應(yīng)激的增加是與免疫系統(tǒng)的促炎狀態(tài)密切相關(guān)的,骨髓細(xì)胞即可產(chǎn)生細(xì)胞因子作為對(duì)持續(xù)增加的氧化終產(chǎn)物的應(yīng)答,也可在促炎因子的環(huán)境中生成ROS。同時(shí),許多非免疫細(xì)胞(如內(nèi)皮細(xì)胞,腎小管細(xì)胞和脂肪細(xì)胞)在此情況下也可表達(dá)TLR并產(chǎn)生ROS和細(xì)胞因子。而ESRD時(shí)所發(fā)生的尿毒癥相關(guān)性先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)異常也表明了兩個(gè)系統(tǒng)之間存在深刻的相互關(guān)系。

可以想象,在生理性衰老、腎損傷以及其他基礎(chǔ)疾病等聯(lián)合沖擊下,病人免疫功能的穩(wěn)態(tài)將被打破,并極易并發(fā)膿毒癥和序貫性臟器功能障礙,并對(duì)抗炎或抗感染治療的應(yīng)答下降,繼而導(dǎo)致不可控性感染的出現(xiàn)以及難治性休克和多臟器衰竭的發(fā)生。

4 CRRT對(duì)老年病人免疫功能的影響

CRRT作為AKI和ARF最常用的治療手段,通過(guò)擴(kuò)散、對(duì)流和吸附等機(jī)制加強(qiáng)對(duì)循環(huán)中的尿素、炎癥因子及毒素等物質(zhì)進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定地清除,對(duì)維持機(jī)體的水鹽平衡和酸堿平衡及改善預(yù)后具有重要的意義。已有大量研究證實(shí),CRRT能有效清除AKI病人外周血中相關(guān)的炎癥介質(zhì),如干擾素(IFN)、TNF-α、IL-1、IL-6、高遷移率族蛋白1(HMGB-1)等[8-9],從而截?cái)嘌装Y反應(yīng)的瀑布效應(yīng),可廣泛用于重癥感染、創(chuàng)傷、急性壞死性胰腺炎、肝性腦病、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)、多器官功能障礙綜合征(MODS)等重癥相關(guān)疾病的治療[10],以促進(jìn)機(jī)體促炎癥系統(tǒng)和抗炎癥系統(tǒng)的平衡,減輕或阻止對(duì)組織器官的損傷,從而改善病人的預(yù)后,并為其他治療提供機(jī)會(huì)。

檢索文獻(xiàn)可以發(fā)現(xiàn),國(guó)、內(nèi)外關(guān)于CRRT對(duì)老年重癥病人的免疫功能影響的專題報(bào)道并不多,但這并不意味著該領(lǐng)域的研究是空白的,主要的原因是成人ICU中老年病人本身就占多數(shù),因此CRRT對(duì)于免疫指標(biāo)的影響在老年與普通成年病人中的規(guī)律應(yīng)該是近似的。例如Kade等[8]對(duì)26～84歲(平均60.3±14.5歲)的28例感染性休克病人使用高截留量(high cut-off)濾器的持續(xù)靜-靜脈血液透析能夠有效從血清中移除IFN-α, IL-1β, IL-2、IL-6, IL-10 和IL-12。

國(guó)內(nèi)的李楠等[11]報(bào)道對(duì)56例老年病人(平均年齡≥75歲)實(shí)施CRRT可增加CD3+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值,同時(shí)CRRT還可以提高老年膿毒癥病人靜脈血免疫球蛋白IgA、補(bǔ)體C3的水平,降低老年膿毒癥病人急性生理與慢性健康Ⅱ評(píng)分(APACHEⅡ),提高病人氧合指數(shù),降低病人機(jī)械通氣時(shí)間及28 d病死率。戴博等[12]在60例維持性透析的老年病人中比較了CRRT與血液透析(HD)對(duì)其免疫功能的影響,結(jié)果顯示2組病人治療前、后的T淋巴細(xì)胞的水平均有顯著增加(CD3+、CD4+及CD4+/CD8+)或下降(CD8+);且CRRT組改變大于HD組,提示CRRT在改善機(jī)體免疫功能方面優(yōu)于HD。其他的報(bào)道還包括Pohl等[13]對(duì)平均年齡(73±3)歲的老年病人的研究發(fā)現(xiàn),CRRT治療能夠中和血清中顯著增加的巨噬細(xì)胞移行抑制因子(MIF)的水平,并對(duì)預(yù)后產(chǎn)生積極意義。

應(yīng)該說(shuō),CRRT對(duì)老年(重癥)病人免疫功能的調(diào)節(jié)主要是通過(guò)以下多種機(jī)制進(jìn)行的:(1)濾過(guò)和吸附的機(jī)制,清除血漿中的炎性介質(zhì),降低炎癥介質(zhì)對(duì)免疫細(xì)胞的直接抑制作用,減少免疫細(xì)胞的異常凋亡;(2)中和或清除其他毒性物質(zhì)及致病因子;(3)通過(guò)抗凝,抑制或減輕炎癥系統(tǒng)與凝血系統(tǒng)的相互作用,阻斷級(jí)聯(lián)式的炎癥反應(yīng);(4)通過(guò)糾正水鹽平衡以及降溫等手段糾正內(nèi)環(huán)境的紊亂,重建機(jī)體免疫系統(tǒng)的內(nèi)穩(wěn)定狀態(tài);(5)雙向性的免疫調(diào)節(jié)作用;(6)與其他治療手段的聯(lián)合應(yīng)用,例如血流動(dòng)力學(xué)的目標(biāo)治療以及抗感染藥物的使用，確保感染源的祛除及重要臟器的灌注。不過(guò),有趣的是,盡管理論上CRRT治療可通過(guò)上述機(jī)制達(dá)到降低全身炎性反應(yīng)、減少組織損害的目的,但炎性反應(yīng)的祛除能否帶給病人生存率或者預(yù)后的顯著改善截至目前卻并無(wú)理想的證據(jù)。一個(gè)明顯的例子就是既往在重癥領(lǐng)域備受推崇的高通量血濾[50 ml/(kg·h)],理論上高流量CRRT清除炎性介質(zhì)的效率更佳,但無(wú)論是單中心研究[14]還是最新的薈萃分析[15]都未發(fā)現(xiàn)其與標(biāo)準(zhǔn)流量CRRT的療效有任何顯著差異。

總之,從機(jī)制上看,CRRT在老年腎損傷病人中的應(yīng)用與在其他疾病引起的腎損傷病人中的應(yīng)用并無(wú)本質(zhì)區(qū)別,但老年病人自身的生理性免疫退化,基礎(chǔ)疾病以及合并癥造成的免疫紊亂都會(huì)對(duì)血液凈化治療的效果產(chǎn)生重要影響,老年病人CRRT如欲達(dá)到較為理想的治療水平,逐步恢復(fù)正常的免疫應(yīng)答的目的,就需要對(duì)病情程度、治療時(shí)機(jī)、血液凈化的濾器、劑量、抗凝和模式等進(jìn)行全面而細(xì)致的評(píng)估和監(jiān)控。未來(lái)也應(yīng)加強(qiáng)對(duì)老年(重癥)病人免疫功能的研究調(diào)查,以早日確定相關(guān)的生物標(biāo)志物及綜合治療手段,達(dá)到提高生存率的根本目的。

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