由于受到衰老和各類疾病的多重影響,老年人通常會(huì)伴有不同程度的腎臟功能不全。此外,老年人通常需要長(zhǎng)期服用各種藥物,加重了腎臟負(fù)擔(dān)。由于腎功能不全病人的機(jī)體對(duì)于治療藥物的分解能力及排出能力相對(duì)較低,對(duì)腎功能不全病人需合理使用抗生素,避免因?yàn)榕R床抗生素的不合理使用而影響腎功能不全病人的臨床療效[1]。本文對(duì)于老年人腎臟功能及抗生素的合理選擇進(jìn)行探討。

1 老年人腎臟功能評(píng)估

在臨床上主要檢測(cè)的是人體腎小球功能,在某些特定的疾病診斷中,還要檢測(cè)腎小管功能和腎臟的內(nèi)分泌功能。對(duì)于老年人腎小球功能的評(píng)估,目前臨床上常用的指標(biāo)有腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)、血肌酐(SCr)和血清胱抑素C(CysC)。國(guó)際上將菊粉清除率作為測(cè)定GFR的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但由于實(shí)際步驟繁雜,價(jià)格昂貴,往往不能被病人接受,臨床上不作為常規(guī)的檢測(cè)手段。目前,放射性同位素標(biāo)記物(99m Tc-DTPA)的腎動(dòng)態(tài)顯像為評(píng)估GFR的“金標(biāo)準(zhǔn)”,此類檢測(cè)手段不僅需要高水平的設(shè)備和工作人員,檢測(cè)的價(jià)格也較高,僅適用于部分有臨床確診需求的病人。近十年來(lái),SCr一直作為臨床上粗略評(píng)估腎功能的最常用的指標(biāo),但是機(jī)體內(nèi)肌酐生成受到肌肉量及體內(nèi)代謝水平等因素的影響,敏感度較差,不能反映GFR下降的真實(shí)程度,因此目前國(guó)際上推薦采用肌酐估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)。改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO-CKD) 在2012年新指南中提出:以肌酐為基礎(chǔ)的eGFR估算公式中,CKD-PEI公式的偏倚更小,能更準(zhǔn)確地計(jì)算出eGFR[2]。血液中的CysC較少受到人體其他因素的干擾,可以更早、更迅速地發(fā)現(xiàn)腎功能受損的情況。Laura等[3]采用傳統(tǒng)檢測(cè)方法對(duì)CysC與GFR進(jìn)行檢測(cè),發(fā)現(xiàn)CysC具有比較明顯的優(yōu)勢(shì),病人的GFR輕微上升時(shí),CysC評(píng)估腎功能降低的效果更加顯著。

近年來(lái),體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(introvoxel incoherent motion, IVIM)磁共振成像和擴(kuò)散峰度成像(diffusionkurtosisima ging, DKI)受到越來(lái)越多的關(guān)注,IVIM能評(píng)價(jià)腎皮質(zhì)組織微觀結(jié)構(gòu)及功能的改變,同時(shí)還可以在無(wú)需外源性對(duì)比劑的狀態(tài)下反映組織的微循環(huán)灌注信息的特點(diǎn),與eGFR聯(lián)合進(jìn)行腎臟功能評(píng)估,方法簡(jiǎn)單,易于操作[4]。也有研究報(bào)道證實(shí)IVIM是鑒別腎腫瘤的有效手段[5]。DKI是檢測(cè)水分子以非高斯模型擴(kuò)散的一種成像技術(shù),可以更好地顯示腎臟組織的微觀結(jié)構(gòu)。腎髓質(zhì)的結(jié)構(gòu)呈放射狀排列,腎小管內(nèi)水分子的運(yùn)動(dòng)不符合高斯擴(kuò)散,且水分子的流動(dòng)具有明顯方向性,因此,DKI成像可以更加準(zhǔn)確地顯示出腎臟結(jié)構(gòu)功能和相關(guān)的病理性問(wèn)題。

2 老年人腎臟功能的改變

2.1 腎小球?yàn)V過(guò)功能下降 隨著年齡增長(zhǎng),老年人腎臟逐漸萎縮,表現(xiàn)為體積縮小、腎皮質(zhì)變薄,并由脂肪組織和纖維瘢痕取代了腎臟實(shí)質(zhì)的正常組織。老年人的腎小球呈現(xiàn)不同程度的硬化,部分腎小球因缺血而喪失功能,腎臟中儲(chǔ)備的腎小球難以維持正常的GFR水平,便可出現(xiàn)GFR降低。研究表明,40歲以后,GFR每10年約下降8 ml/(min·1.73 m2),男性較女性更明顯[6]。

2.2 尿液經(jīng)腎臟濃縮稀釋下降 腎臟濃縮與稀釋的機(jī)制關(guān)鍵在于對(duì)水的重吸收,水的重吸收主要通過(guò)腎小管表面的水通道蛋白(AQP)進(jìn)行。老年腎臟中,腎小管中AQP2、AQP3、尿素通道蛋白-A1(UT-A1)、UT-B等與腎小管濃縮稀釋功能相關(guān)的蛋白表達(dá)減少,腎小管濃縮稀釋功能下降[7],尿比重及尿滲透壓降低。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，AQP2的結(jié)構(gòu)異常可導(dǎo)致老年人腎積水、尿崩癥等腎臟疾病的發(fā)生。

2.3 腎臟離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能下降 近端小管鈉離子重吸收減少,集合管對(duì)鉀的分泌和重吸收速率降低,老年人腎臟保鈉保鉀的能力降低,在使用利尿劑時(shí)更容易出現(xiàn)低鉀血癥、低鈉血癥。老年人腎臟實(shí)質(zhì)纖維化,腎小管對(duì)尿鈣的主動(dòng)重吸收的能力降低;腎臟活化維生素D3的功能降低導(dǎo)致血清中1,25-(OH)2D3的濃度降低[8],是老年骨質(zhì)疏松的常見原因。

2.4 腎臟內(nèi)分泌功能下降 老年人腎臟分泌腎素、血管緊張素Ⅱ能力低于普通成年人；此外,老年人在腎功能明顯減退之前[GFR>60 ml/(min·1.73 m2)],促紅細(xì)胞生成素已經(jīng)下降,貧血也早已發(fā)生[9]。

2.5 腎血流量減少 腎血流量進(jìn)行性減少,首先表現(xiàn)為腎皮質(zhì)血流量減少。老年人腎動(dòng)脈及腎小動(dòng)脈硬化程度逐漸增加以及糖尿病等微血管疾病引起微血管床減少均可導(dǎo)致腎臟血流量的降低。而腎血流量與腎小球功能密切相關(guān),因此,老年人的年齡因素是直接導(dǎo)致腎臟血供減少的因素。

3 抗生素的選擇

3.1 腎功能不全的老年人對(duì)藥物的代謝改變

3.1.1 對(duì)藥物吸收利用降低:腎功能不全的老年人口服用藥時(shí),藥物的生物利用度減低。腎功能不全的老年人常伴有胃腸動(dòng)力障礙,影響藥物在小腸的吸收,一些患有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的老年人通過(guò)鼻飼給藥或者與其他營(yíng)養(yǎng)類藥物一起服用,藥物的生物利用度降低的更加明顯。通過(guò)靜脈輸注的藥物的吸收率通常不會(huì)改變,有外周循環(huán)障礙及使用升壓藥或出現(xiàn)水腫的老年人在靜脈補(bǔ)液時(shí),生物利用度會(huì)降低。

3.1.2 藥物分布容積改變:腎功能的濾過(guò)功能減退可以使老年人出現(xiàn)低白蛋白血癥和水腫,一方面藥物進(jìn)入血液循環(huán)后與白蛋白的結(jié)合率降低,另一方面水腫可以影響藥物的吸收利用,最終導(dǎo)致機(jī)體血藥濃度低于正常腎功能者,無(wú)法達(dá)到理想的治療效果。

3.1.3 藥物清除的速度減慢:腎功能不全的老年人主要通過(guò)影響肝臟及胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)體和代謝酶的活性影響藥物非腎臟途徑消除,從而引起引起藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)改變[10]。腎功能不全時(shí),腎臟對(duì)藥物的清除率降低導(dǎo)致藥物清除速度減慢,加之老年人新陳代謝速度緩慢,機(jī)體的血藥濃度在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)維持在較高水平,進(jìn)一步加重了腎臟負(fù)擔(dān)。

3.2 各類抗生素的作用特點(diǎn)

3.2.1 青霉素和頭孢菌素類:頭孢菌素類抗生素在臨床上應(yīng)用廣泛,對(duì)腎功能的損害小,出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)的概率低于青霉素,偶有個(gè)別病例報(bào)道了頭孢菌素類抗生素致腎損害。此外,頭孢菌素類抗生素可干擾腎小管細(xì)胞酶的活性,引起急性腎小管壞死,表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、管型尿及血尿酸升高等[11]。有研究表明,引起腎臟損害的頭孢菌素類藥物主要是三代頭孢菌素[12]。這可能是由于目前臨床上三代頭孢菌素類藥物抗菌能力強(qiáng),覆蓋的細(xì)菌較多,應(yīng)用范圍最廣。

3.2.2 碳青霉烯類:碳青霉烯類抗生素幾乎全部經(jīng)腎臟排泄,腎功能不全病人的美羅培南的消除半衰期是腎功正常病人的1.82倍[13],老年病人在腎功能減退的情況下,藥物進(jìn)一步在體內(nèi)蓄積,消除半衰期更長(zhǎng)。碳青霉烯類對(duì)大多數(shù)細(xì)菌的敏感性較高,臨床上不作為抗感染的基礎(chǔ)用藥,但老年病人在使用此類藥物時(shí)應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肌酐清除率及體內(nèi)美羅培南的血藥濃度,依據(jù)病人腎臟功能制定用藥劑量和頻率。

3.2.3 氨基糖苷類:此類藥物的治療窗窄,腎臟不良反應(yīng)較常見,主要涉及近曲小管的上皮細(xì)胞,一般不影響腎小球,臨床上主要表現(xiàn)為蛋白尿、管型尿、紅細(xì)胞尿等[14]。老年病人可以出現(xiàn)急性腎小管壞死和氮質(zhì)血癥等嚴(yán)重的副作用。腎小管的藥物性損害多發(fā)生在用藥后3～6 d,多為可逆性損害,停藥后腎功能可逐漸恢復(fù),老年病人在應(yīng)用此類藥物時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血藥濃度,達(dá)到危險(xiǎn)血藥濃度時(shí)及時(shí)減量或停藥。

3.2.4 喹諾酮類藥物:此類藥物在臨床上主要用于尿路感染等泌尿系統(tǒng)疾病的治療,多以原型形式自尿中排出,長(zhǎng)期用藥后會(huì)導(dǎo)致急性間質(zhì)性腎炎,表現(xiàn)為發(fā)熱、腰部疼痛等癥狀,可能與藥物在應(yīng)用中的結(jié)晶引起病人尿路黏膜損傷有關(guān)[15],應(yīng)用時(shí)要嚴(yán)格控制用藥劑量,避免急性間質(zhì)性腎炎的發(fā)生。

3.2.5 萬(wàn)古霉素和替考拉寧：兩類抗生素的療效顯著,但腎毒性的問(wèn)題使得老年病人在應(yīng)用這兩類藥物時(shí)有所限制。將這兩類藥物進(jìn)行綜合比較后發(fā)現(xiàn),替考拉寧的藥物不良反應(yīng)和腎毒性要明顯低于萬(wàn)古霉素[16]。老年病人腎功能不全并不影響替考拉寧在血液中的分布,但嚴(yán)重影響其清除率,導(dǎo)致替考拉寧的清除半衰期延長(zhǎng)[17],腎毒性增加。

3.2.6 大環(huán)內(nèi)酯類藥物:羅紅霉素、阿奇霉素等主要經(jīng)肝臟代謝,對(duì)腎臟無(wú)明顯毒性;林可霉素及克林霉素經(jīng)肝腎共同代謝,降低藥物的腎毒性。其他抗菌藥物如磷霉素、夫西地酸、奎奴普丁、達(dá)福普丁、利奈唑胺均無(wú)明顯腎毒性[10]。

3.3 抗生素的選擇 腎功能不全時(shí)抗菌藥物的選擇首先要考慮引起感染的病原體,根據(jù)藥物的抗菌譜、病原體的藥敏特點(diǎn)及組織濃度特點(diǎn)選擇恰當(dāng)?shù)闹委熕幬颷10]。再者,在老年病人抗生素選擇的過(guò)程中,應(yīng)該充分考慮到老年人腎臟的受損情況及現(xiàn)有功能狀態(tài),并根據(jù)細(xì)菌藥敏培養(yǎng)的結(jié)果選擇適合老年人的抗生素,將血藥濃度控制在危險(xiǎn)濃度以下,選擇排泄迅速、對(duì)病人腎臟損傷較小的抗生素,如青霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類等;選擇合理的用藥方式和用藥頻次,盡量縮短用藥時(shí)長(zhǎng)。對(duì)于嚴(yán)重感染的老年病人,在不得已使用具有明顯腎毒性藥物時(shí)應(yīng)該加快該藥物的排泄,將對(duì)腎臟的損害降到最低。

4 小結(jié)

老年人腎功能不全常常不易察覺(jué),在應(yīng)用抗生素治療前先評(píng)估老年病人的腎臟功能,合理選擇抗生素,應(yīng)用抗生素治療時(shí)應(yīng)密切觀察病人治療過(guò)程中的腎功能變化及其他不良反應(yīng),出現(xiàn)異常應(yīng)及時(shí)對(duì)癥處理,使老年病人應(yīng)用抗生素治療更加安全有效。

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