劉昌孝

回顧曲折的抗生素發(fā)展歷程，抗生素在治療各類感染性疾病中功不可沒。20世紀，抗生素的發(fā)現(xiàn)改變了現(xiàn)代醫(yī)學的進程。有了抗生素，醫(yī)生可以治療從前足以致命的感染，挽救數(shù)百萬人的生命，但是由于頻繁且非必要使用抗生素導致新型耐藥的細菌出現(xiàn)，從耐藥性的發(fā)生發(fā)展，我們更看到抗生素的雙刃劍作用，及其對人類的危害和對新抗生素研究開發(fā)與應(yīng)用的影響。

世界衛(wèi)生組織呼吁應(yīng)對全球耐藥菌感染問題，抗生素耐藥性不斷增加可能是當今全球醫(yī)療界面臨最嚴重的問題?？茖W統(tǒng)計和預(yù)測表明，抗生素的過度使用已經(jīng)導致抗生素耐藥性的蔓延，損害了數(shù)十年來挽救生命的醫(yī)學進步。如果不采取任何措施，估計到2050年，可能因此導致每年上千萬人死亡。同時在嚴峻形勢面前，我們也看到各國在后抗生素時代為新藥和抗生素耐藥研究所做出的貢獻。面對21世紀抗生素發(fā)展的挑戰(zhàn)，我們必須重視抗菌藥物的耐藥性研究，重視新一代抗菌藥物的新靶標研究，重視新抗生素發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的策略。

本文將簡要回顧世界和中國抗生素產(chǎn)業(yè)的發(fā)展歷程，分析抗生素耐藥性對發(fā)展的影響，研究后抗生素時代的抗生素需求變化和各國的行動，介紹近10年來一些主要研究開發(fā)進展，最后就挑戰(zhàn)和思考21世紀抗生素發(fā)展問題，提出重視抗菌藥物的耐藥性研究、重視新一代抗菌藥物的新靶標研究和重視新抗生素發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的策略，愿在不同的激勵機制下，希望21世紀抗生素研究開發(fā)和應(yīng)用獲得可喜的進展。

1 抗生素發(fā)展歷程回顧

1.1 世界抗生素產(chǎn)業(yè)的發(fā)展歷程回顧

從19世紀70年代以來，隨著微生物學的發(fā)展，微生物間的拮抗現(xiàn)象被各國學者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。1874年William Roberts首次發(fā)現(xiàn)拮抗現(xiàn)象，報道了真菌的生長常常抑制細菌的生長。Louis Pasteur和Robert Koch觀察到空氣傳播的芽孢桿菌能抑制炭疽芽孢桿菌的生長。19世紀80—90年代涌現(xiàn)出研究這種微生物抗菌活性的大量論文。

雖然人們認識到微生物對抗生素發(fā)展的重要作用，但抗生素的進展仍十分緩慢，而且發(fā)展曲折。1928年英國細菌學家 Fleming發(fā)現(xiàn)污染在培養(yǎng)葡萄球菌的雙碟上的一株霉菌能殺死周圍的葡萄球菌的現(xiàn)象，1929年Fleming將霉菌培養(yǎng)物的濾液中所含有的抗細菌物質(zhì)叫做青霉素并予以報道，并證實一些致病細菌能被青霉素抑制，其抗菌性能可用于化療，但是由于歷史原因無法進一步發(fā)展，這些物質(zhì)后來在1942年被美國微生物學家Selman Waksman重新命名為抗生素。1938年，青霉素成功從實驗室轉(zhuǎn)為規(guī)?；a(chǎn)，并在第二次世界大戰(zhàn)中大顯威力，拯救了無數(shù)在戰(zhàn)爭中受感染的傷病員的生命，而后普遍應(yīng)用于感染性治療。

隨著微生物學、生物化學、有機化學基礎(chǔ)理論的發(fā)展以及分子遺傳學和新技術(shù)的進步，20世紀的40年代抗生素的歷史揭開劃時代的一頁，可以說是科學抗生素時代的開始。新抗生素的篩選方法、理性化的新方法的應(yīng)用，20世紀推動了60—70年代各國科學家智慧的積累，使抗生素研究工作飛躍前進。在這30年間世界幾乎每個國家都有人在進行抗生素的研發(fā)和生產(chǎn)，每年都有新抗生素的發(fā)現(xiàn)。1952年諾貝爾獎獲得者Waksman是抗生素歷史中另一位重要人物，研究多年后于1944年發(fā)現(xiàn)了鏈霉素。由于青霉素作用于革蘭陽性菌，而鏈霉素作用于革蘭陰性菌以及青霉素無效的分枝桿菌。因此，鏈霉素是青霉素一種非常理想的補充，而且這兩種抗生素之間無交叉抗藥性。鏈霉素的發(fā)現(xiàn)改變了結(jié)核病的預(yù)后，是結(jié)核病治療中的一場革命。

進入 60年代后，取而代之的是半合成抗生素的出現(xiàn)。1958年，Sheehan合成了6-氨基青霉烷酸，隨后人們研發(fā)出一系列可常規(guī)方法制造的半合成青霉素，如苯氧乙基青霉素、二甲氧苯青霉素和氨芐西林等不同特點的抗生素。1961年，Abraham從頭孢霉菌代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了頭孢菌素C。由于合成化學的進展和技術(shù)難關(guān)的攻克，將頭孢菌素C水解，加上不同側(cè)鏈后，成功地合成許多高活力的半合成頭孢菌素。經(jīng)過一二十年的發(fā)展，第 1代、第 2代、第 3代頭孢菌素相繼出現(xiàn)，如今，以青霉素、頭孢菌素為主體的β-內(nèi)酰胺類抗生素已成為最重要的化學治療劑。隨著抗生素研究的不斷深入，作用不斷擴大，人們在“抗菌”之外的抗生素中又發(fā)現(xiàn)抗腫瘤、抗原蟲、抗寄生蟲等用于人、畜及農(nóng)業(yè)的抗生素。到70—80年代，國內(nèi)外發(fā)現(xiàn)并報道的生物活性物質(zhì)如酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、受體結(jié)合抑制劑等的數(shù)量逐漸增多，并已有數(shù)十種用于臨床，畜獸醫(yī)或農(nóng)作物中。

1.2 中國抗生素產(chǎn)業(yè)的發(fā)展歷程回顧

我國抗生素是在新中國誕生前不久生產(chǎn)的，抗生素生產(chǎn)領(lǐng)域的開端也正是中國化學制藥工業(yè)的開端。中國抗生素的發(fā)展歷程也是始于青霉素的研制。1948年，美國人曾經(jīng)希望“幫助”中國建立青霉素工廠，但其實質(zhì)是想壟斷中國的抗生素生產(chǎn)。當時的軍代表史毓民和抗生素專家童村共商籌建新中國抗生素工廠的計劃，但那時并無生產(chǎn)環(huán)境。在黨的領(lǐng)導下，從事抗生素研究生產(chǎn)的童村先生帶領(lǐng)年輕人建起了“青霉素實驗所”，開始描繪新中國抗生素事業(yè)的藍圖。1951年4月在實驗所里成功試制了青霉素鉀鹽，標志著中國抗生素工業(yè)的開啟，但工業(yè)化生產(chǎn)仍是夢想。1953年，在黨中央、毛澤東主席中央老一輩革命家的親切關(guān)懷下，華北制藥開始籌建，這是重點建設(shè)的第一個亞洲最大的制藥企業(yè)。1958年，華北制藥廠投產(chǎn)，主要生產(chǎn)青霉素、鏈霉素等抗生素。華藥的建成投產(chǎn)，揭開了中國抗生素生產(chǎn)的新篇章，結(jié)束了我國抗生素依賴進口的歷史，為中國人民的健康事業(yè)做出不可忘卻的貢獻。華藥青霉素噸位級生產(chǎn)的成功使中國抗生素工業(yè)化跨入了一個嶄新的時代。之后，中國的抗生素生產(chǎn)快速發(fā)展，同時山東新華、東北制藥、太原制藥等一大批制藥廠投入生產(chǎn)，形成了中國化學制藥工業(yè)的繁榮發(fā)展。時至今日，除青霉素繼續(xù)發(fā)揮治療作用外，由其衍生出的半合青、半合抗等新型抗感染藥物產(chǎn)業(yè)繁榮，成為治療需求重要產(chǎn)品或首選藥物。在抗生素研究中，20世紀50年代成立的上海醫(yī)藥工業(yè)研究院和北京醫(yī)藥工業(yè)研究院均建立相關(guān)研究室。60年代，以上海醫(yī)藥工業(yè)研究院抗生素研究室為基礎(chǔ)，西遷到四川成立四川抗菌素工業(yè)研究所，專注我國抗生素的基礎(chǔ)研究和產(chǎn)業(yè)開發(fā)研究。

2 抗生素耐藥性對發(fā)展的影響

1928年英國細菌學家 Fleming發(fā)明了青霉素以來，抗生素為維護人類健康立下了不朽的功勛。然而，抗生素是一把雙刃劍。它通過作用于細菌達到目的，但總有一些細菌沒殺死，并產(chǎn)生耐藥基因，這種基因在后代里累積，臨床耐藥性越來越高。人類一旦再感染，會逐步走向無藥可醫(yī)的境地。

早在1955年已經(jīng)證明，即使在發(fā)現(xiàn)抗生素之前，通過突變自發(fā)地產(chǎn)生抗生素抗性。每次我們服用抗生素時，選擇具有負責抗性的基因的細菌，并且具有這樣的基因的突變細菌隨著抗生素的使用的增加而增加。正如可以通過該陳述預(yù)測的，對所有可用藥物的抗性已經(jīng)逐漸發(fā)展，僅比預(yù)期早一點。最初在發(fā)現(xiàn)新的抗生素和治療傳染病方面取得的成功使我們相信，傳染病可以很快消滅。目前我們面臨著回到前抗生素“preantibiotic”時代的威脅，因為許多病原體現(xiàn)在抗幾乎所有的抗生素。至今已經(jīng)批準了大約150種抗生素，2014年最后一個系統(tǒng)性抗生素被批準為頭孢唑侖和局部使用氟尼沙星。

所有抗生素的使用無論是否正確，都對細菌的菌落產(chǎn)生一種選擇性的壓力，而且抗生素用的越多，壓力越大。不適當?shù)氖褂每股馗窃斐杉毦退幮缘陌l(fā)生重要原因。由于耐藥菌是可以在人群中進行傳播的，即使從來沒有使用過抗生素的人，同樣也可能成為抗生素耐藥性的受害者。正如世界衛(wèi)生組織的報告中所提到，微生物正憑借自身一天百萬次的復(fù)制能力顯示了它強勁的進化優(yōu)勢。由于這種固有性耐藥和選擇性耐藥的強大的阻力，使得抗生素在與細菌的對抗中屢屢處于被動狀況。

細菌產(chǎn)生耐藥性的方式有兩種：一種叫固有性耐藥，是由細菌自身的基因特征引起的，所以叫固有性耐藥或天然耐藥性。另一種叫獲得性耐藥，是細菌和抗生素接觸以后，由于它的生存代謝途徑發(fā)生了變化所引起的耐藥，稱為獲得性耐藥或選擇性耐藥。其耐藥性出現(xiàn)經(jīng)常反映在抗生素治療期間發(fā)生的演變過程?？股刂委熆梢赃x擇具有生理或遺傳增強的能耐受高劑量抗生素的能力的細菌菌株。在某些條件下，它可能導致耐藥細菌的優(yōu)先生長，而易感細菌的生長被藥物抑制。例如在1943年，先前獲得抗菌抗性基因的菌株的抗菌選擇由Luia-Delbrück實驗證明。由于許多細菌菌株抗性的增加，抗生素（如青霉素和紅霉素）對許多細菌菌種和菌株，已經(jīng)變得不太有效?？剐钥梢圆扇∷幬锷锝到獾男问?，例如通過加藥豬糞引入磺胺二甲嘧啶的磺胺二甲酸降解土壤細菌。固有耐藥可以是細菌菌株遺傳組成的一部分。而在細菌基因組中可以不存在抗生素靶標，認為獲得性耐藥是由細菌染色體突變或染色體外DNA的獲得引起的。

然而為什么抗生素耐藥性上升？有人分析與抗生素的應(yīng)用（特別是濫用）和管理有關(guān)。（1）抗生素使用問題：抗生素通常在未指明時使用，有時由于對診斷缺乏信心，并且有時患者直接從藥劑師那里得到抗生素用于像感冒等疾病?；颊邲]有受到足夠的教育，停止治療感覺癥狀好了。錯誤的劑量和使用比所需更長的抗生素也促進抗生素抗性。噴氣機時代帶來了耐性細菌，意外事件如海嘯受害者和海灣戰(zhàn)爭的受害者的阻力的擴散。此外來自印度的更便宜的治療選擇的來自西方的患者帶有抗性細菌，例如 New Delhi金屬-β-內(nèi)酰胺酶生產(chǎn)菌株。（2）抗生素管理問題：管理指導的協(xié)調(diào)缺位。努力遏制增長的抗生素使用，教育患者完成規(guī)定的抗生素療程的重要性，新的/預(yù)防性抗生素只有在現(xiàn)有抗生素耐藥的情況下才能使用。應(yīng)該實施“降級”，在獲得敏感性報告后，在重癥監(jiān)護病房中從廣譜的抗生素方案轉(zhuǎn)移到嚴重患者使用對病原體特異性、抗菌譜狹窄的抗生素。

有時，使抗生素遠離臨床實踐幾年可能導致易感性的返回。這種影響直接使抗生素研發(fā)發(fā)展緩慢。20世紀80年代以來，獲準新抗生素數(shù)量一直在下降：1983—1987年 5年間，有16種新藥獲得FDA批準。1988—1992年下降至14個，1993—1997年下降至 10個，2003—2007年只有5個，而且問題還在惡化，許多大型制藥公司開始從抗生素領(lǐng)域撤出，活躍在抗菌劑發(fā)現(xiàn)和開發(fā)競技場的只有4家公司。1996—2000年5年間，僅有6種抗生素問世，表現(xiàn)新抗生素發(fā)展速度緩慢。自2009年美國感染疾病協(xié)會（IDSA）首次報告抗菌藥物開發(fā)狀況之后的4年業(yè)績，2010年，IDSA發(fā)起了一項“10×20”倡議，呼吁制藥公司和政府克服障礙，至2020年開發(fā)出10個新抗生素。目前只有幾家公司正在開發(fā) 7個候選抗生素，能夠治療多重耐藥的細菌，其中大部分尚未進入后期試驗階段，2020年之前實現(xiàn)10個新藥獲準上市的目標看來幾乎不可能實現(xiàn)。7種候選藥物中無一對所有臨床相關(guān)耐藥革蘭陰性菌有效：（1）頭孢唑烷/三唑巴坦：抗假單胞菌頭孢菌素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合（細胞壁合成抑制劑），F(xiàn)DA于2014年12月批準。（2）頭孢他啶/阿維菌素（頭孢他啶/NXL104）：抗假單胞菌頭孢菌素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合（細胞壁合成抑制劑），還處在3期臨床研究之中。（3）頭孢洛林/阿維菌素：抗MRSA頭孢菌素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合（細胞壁合成抑制劑）。（4）碳青霉烯/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合（細胞壁合成抑制劑），還處在2期臨床研究之中。（5）普拉唑霉素為氨基糖苷抗生素（蛋白質(zhì)合成抑制劑），還處在2期臨床研究之中。（6）Eravacycline為靶向核糖體的合成四環(huán)素衍生物/蛋白質(zhì)合成抑制劑，由Tetraphase開發(fā)，2期臨床試驗已經(jīng)完成。（7）布里酰胺為肽防御蛋白模擬物（細胞膜破裂），還處在2期臨床研究之中，其中有一個候選藥物最近中止了研發(fā)。但在2020年之前，另外9個抗生素獲準上市看來是難以實現(xiàn)。

3 后抗生素時代的抗生素需求變化和行動

3.1 世界衛(wèi)生組織的行動

對于目前已發(fā)生的一系列事件，人們已經(jīng)意識到了細菌耐藥這一問題的嚴重性，世界衛(wèi)生組織（WHO）最近發(fā)出警告，如果人類不迅速采取一些措施，耐藥性危機即將到來。世界衛(wèi)生組織總干事陳馮富珍最近作出了這樣的預(yù)測，人類即將進入“后抗生素時代”，到時候甚至對許多普通的感染性疾病都將無藥可用，細菌將再一次不能被殺滅。2014年4月，世界衛(wèi)生組織曾發(fā)布過一份關(guān)于抗生素耐藥問題的報告。這份覆蓋全球 91%人口的全球性調(diào)查報告顯示，由于致病微生物已經(jīng)對現(xiàn)有的大部分抗生素產(chǎn)生了耐藥性，全球正在進入后抗生素時代。細菌感染風險的逐漸升級將使目前看來極為普通的小手術(shù)再次成為人類的致命殺手。而問題嚴峻的是，一方面，利潤低、盈利周期長等因素致使醫(yī)藥企業(yè)對新型抗生素的研發(fā)極其緩慢；另一方面由于耐藥問題，大多數(shù)國家，尤其是發(fā)展中國家的醫(yī)院和藥房高度依賴抗生素的使用，致使耐藥性細菌發(fā)展速度日新月異。除了政府引導和醫(yī)藥界改革，普通大眾也需要抗生素基本知識的普及，向公眾告知濫用抗生素后果的嚴重性，需要普及抗生素知識。為此世界衛(wèi)生組織呼吁各國政府和研究人員加大資金投入，加強能替代現(xiàn)有抗生素的新藥開發(fā)，以應(yīng)對抗生素對進化的耐藥性疾病的無效性。

從商業(yè)角度來看，抗生素并不是一直能夠盈利的業(yè)務(wù)。首先，抗生素起效很快，因此，對一些用于長期治療的抗生素來說，市場并不是很大。其次，抗生素屬于被嚴格限制使用的藥物，主要是防止濫用所導致的更多耐藥菌的風險發(fā)生，且抗生素用于所指定的每一種感染的治療需要監(jiān)管部門單獨批準。據(jù)IDSA報道，在20世紀90年代，全球卻有近 20家公司涉足抗生素研發(fā)。目前在世界制藥巨頭中只有葛蘭素史克和阿斯利康公司還有抗生素研發(fā)項目。

3.2 政府激勵在發(fā)揮作用

絕大多數(shù)健康專家都同意，當遇到需要更多抗生素來與耐藥菌作斗爭的緊急需求時，簡單的利潤刺激已經(jīng)不能發(fā)揮作用。WHO已經(jīng)發(fā)出了一連串呼吁，政府需要出臺一系列激勵政策來推動新型抗生素的研發(fā)。美國政府已經(jīng)響應(yīng)號召，把抗生素研發(fā)寫進了立法條款中。

美國于2011年6月推出了抗生素開發(fā)激勵法案（GAIN）。根據(jù)該法案，F(xiàn)AD將給予新型抗生素優(yōu)先權(quán)，且承諾在接受申請后的6個月內(nèi)必須啟動審評，使得抗生素有望進入FDA快速審批通道外，能延長專利獨占期。與此同時歐盟已經(jīng)開始尋找途徑來幫助新型抗生素的研發(fā)。

英國鼓勵新抗生素研發(fā)。2015年5月15日發(fā)布的一份研究報告中，英國財政部表示牽頭組織抗生素耐藥性專項研究，希望中國和印度等發(fā)展中國家在新型抗生素研發(fā)和抗擊“超級細菌”方面發(fā)揮作用。英國專家團隊發(fā)布研究報告，呼吁各國政府和醫(yī)藥行業(yè)積極改變目前抗生素研發(fā)停滯不前的現(xiàn)狀，提出建立一全球性創(chuàng)新研究基金，用于鼓勵新種類的抗生素研發(fā)，改變其以藥品銷售額為主要利潤來源的傳統(tǒng)盈利模式，并表示抗生素耐藥是全球性危機，亟需國際合作。

英國財政部建議組織專家團隊針對農(nóng)業(yè)生產(chǎn)濫用抗生素問題進行調(diào)查。一份報告顯示，如果不采取措施補救，到2050年，全球由抗生素耐藥性增強而引發(fā)的死亡人數(shù)將達到一千萬，是所有由癌癥造成的死亡人數(shù)的總和。而屆時全球經(jīng)濟將因抗生素耐藥性的爆發(fā)而損失100萬億美元。在2011年7月26日，德國聯(lián)邦公眾傳染病預(yù)防與監(jiān)控主管機構(gòu)羅伯特科赫研究所也宣布，近期在德國流行的腸出血性大腸埃希菌疫情已經(jīng)結(jié)束的當天，荷蘭的馬斯城醫(yī)院對外公布，在近兩個月內(nèi)，一種不明疫情已在荷蘭造成27人死亡，所有死亡病例均感染一種超級細菌?？股啬退巻栴}也作為 2016年二十國集團領(lǐng)導人峰會的主要議題之一?？傊鉀Q抗生素耐藥性問題需要國際社會的共同努力。

3.3 研發(fā)產(chǎn)業(yè)動向值得重視

目前，治療領(lǐng)域至少有100種抗生素，但是絕大部分都屬于幾個大類，如：喹諾酮類有環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和氧氟沙星等；磺胺類有復(fù)方磺胺甲噁唑和甲氧芐啶等；發(fā)生耳部感染的兒童可能經(jīng)常使用的青霉素類抗生素有阿莫西林等。但必須注意到，如果醫(yī)生同時開具多種抗生素，或者對不需要使用抗生素的疾?。ㄈ绶歉腥绢愋偷母忻埃┗颊唛_具抗生素，那么，幸存下來的細菌將會進化成耐藥菌。這就是為什么醫(yī)生經(jīng)常更換抗生素的原因，同時也是醫(yī)療界一直提倡限制過度處方抗生素的原因。

在不同的激勵機制下，一些正在研發(fā)的新藥獲得一定進展，如最近新批準的口服抗生素是非達霉素（fidaxomicin dificid），用于治療難辨梭狀芽孢桿菌感染，這種感染能導致腹瀉，并可能導致結(jié)腸炎和其他腸道疾病。

大型制藥公司一般都沒有將其研發(fā)的精力太多地放在新型抗生素上。只有葛蘭素史克和阿斯利康擁有多個非常有希望的抗生素項目。其中葛蘭素史克的研發(fā)線中有兩只抗生素：其一是創(chuàng)新性地針對肽脫甲?；傅腉SK1322322；其二是創(chuàng)新性地針對亮氨酰-tRNA合成酶的GSK2251052，后者被用于進行多重耐藥的革蘭陰性菌測試。阿斯利康公司最近宣布將擴大其抗生素能力，將在抗生素研發(fā)上投入1億美元，對一系列感染和包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）在內(nèi)的多種耐藥細菌顯示出效果。賽諾菲公司最近也決定加大抗生素研發(fā)投入，賽諾菲公司將對中挑選新的產(chǎn)品，每個藥物支付總額為1.86億美元的里程金。一些小型制藥公司將有望填補這一空缺，如Trius公司和Durata公司的新型抗生素將獲得FDA的批準。Durata公司最近公布了其領(lǐng)先抗生素達巴萬星（dalbavancin）的Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)。這是一個長效的靜脈注射的脂糖肽類抗生素，用于治療急性皮膚和皮膚組織感染。而Trius公司正在開展Torezolid磷酸鹽（TR-701）研究，這是快速起效的二代抗生素和第四代噁唑烷酮類藥，用于治療由革蘭陰性菌引起的嚴重復(fù)雜性皮膚感染與皮膚結(jié)構(gòu)感染，特別是對于耐藥菌引起的感染，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。在歐洲，兩個新型抗生素項目獲得歐盟資助。其一為“NM4TB”，該項目由來自 13個國家的18人組成的研究團隊發(fā)現(xiàn)了一種新的物質(zhì)benzothiazinones（BTZs），可用來治療結(jié)核病和耐藥結(jié)核病。

3.4 立法和監(jiān)管機構(gòu)的作用有利于創(chuàng)新發(fā)展

美國已經(jīng)接受了解決與抗生素抗性相關(guān)的健康問題的挑戰(zhàn)。除了資助研究尋找新的抗生素外，美國還采取了以下措施：

10×20倡議：IDSA發(fā)起這項倡議，呼吁在2020年之前開發(fā)和監(jiān)管10種新型有效和安全的全身抗生素。為此，IDSA大會、FDA、疾病控制中心、NIH和其他相關(guān)者團體在10個中，telavancin和頭孢洛林似乎滿足其中2個目前的標準。

2012年7月公布的美國FDA安全與創(chuàng)新法案：它被起草以增加對FDA的資金，通過向產(chǎn)品FDA審查的行業(yè)收費。生成抗生素激素現(xiàn)在的行動納入了 FDA安全和創(chuàng)新法案，以解決有關(guān)抗生素耐藥性的問題。（1）在專利中增加了5年的抗菌和抗真菌治療，治療嚴重和威脅生命的疾病，并在給予合格感染性疾病產(chǎn)品（qualified infectious disease product，QIDP）狀態(tài)后指定其優(yōu)先審查和加速審批。（2）到現(xiàn)在為止，試驗局限于感染，如腹內(nèi)或急性細菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染。根據(jù)新的指導，可以選擇身體的任何部位以測試抗生素，其靶向特定病原體（如MRSA）。（3）目前，NDA需要有1000名患者的安全數(shù)據(jù)。現(xiàn)在建議 300名患者進行評價。（4）草案還表示，F(xiàn)DA現(xiàn)在開放使用替代標記物加速。但在批準抗生素時，要求QT延長研究可能仍需要6～9個月，招募250名患者。

4 在研究中的新型抗生素

4.1 細胞壁合成的抑制劑

肽聚糖細胞壁合成已經(jīng)成為流行的靶標，因為其對于細菌是至關(guān)重要的，由于高度交聯(lián)的晶格結(jié)構(gòu)而提供剛性。肽聚糖的合成涉及約30種酶。它是異二聚體的聚合物。其單體之一是與五肽鏈（L-丙氨酸-D-谷氨酸-L-賴氨酸-D-丙氨酸-D-丙氨酸）連接的乙酰胞壁酸。另一種糖是乙酰-葡糖胺。具有酶性質(zhì)的蛋白質(zhì)，青霉素結(jié)合蛋白-2（PBP-2）催化2個步驟：葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶作用，其中這兩個糖連接在一起，因此形成的二聚體然后聚合成長鏈和轉(zhuǎn)肽酶反應(yīng)，其交聯(lián)橋接附接的五肽通過另一個五-甘氨酸橋鍵合到兩個相鄰聚合物的乙酰基胞壁酸。

萬古霉素結(jié)合新生二聚體的D-ala-D-ala末端，該位點不同于PBP，防止交聯(lián)/轉(zhuǎn)肽化。其活性譜包括 MRSA和其他革蘭陽性生物體，包括艱難梭菌。通過獲得用D-ala-D-乳酸取代D-ala-D-ala的van-A質(zhì)粒來發(fā)生抗性。MRSA通過從糞腸球菌中獲得van-A質(zhì)粒，已經(jīng)將其狀態(tài)“更新”為耐萬古霉素金黃色葡萄球菌（VRSA）。替考拉寧是 6種密切相關(guān)的化合物的混合物。它是高度蛋白質(zhì)結(jié)合，半衰期為 100小時。又如達巴萬星（dalbavancin）是替考拉寧的衍生物，并且它也具有破壞細菌的膜電位的另外的機制。它也是高度蛋白質(zhì)結(jié)合的，因此可以每周一次，靜脈內(nèi)給藥 2周。它對 MRSA、厭氧鏈球菌、claustridia和棒狀桿菌有活性，其中達巴萬星的效力是萬古霉素，達托霉素或利奈唑胺的4～32倍。III期試驗已經(jīng)結(jié)束，該藥在2014年獲得批準。

4.2 靶向假單胞菌外膜蛋白的肽模擬物

許多物質(zhì)由較低和較高級生物體分泌，作為抵抗入侵微生物的天然防御。其中之一是肽protegrin-I，除了直接的抗菌活性也有免疫調(diào)節(jié)作用。假單胞菌屬的外膜蛋白（Lpt D）和許多其它革蘭陰性菌具有將脂多糖（LPS）轉(zhuǎn)運到外膜的外葉的功能，抑制 LPS的運輸損害了細胞的通透性屏障。Protegrin-I，天然肽結(jié)合Lpt D并抑制其功能，已經(jīng)開發(fā)了該肽的模擬物，其僅對假單胞菌特異，并通過非膜的溶解作用機制抑制其生長。POL7080化合物在 I期研究中給出了良好的結(jié)果。

4.3 糖基轉(zhuǎn)移酶作為靶標的新抗研究

這種酶與用于合成細胞壁的肽基轉(zhuǎn)移酶一樣重要。糖基轉(zhuǎn)移酶作為靶標原因如下。（1）抑制它會引起類似于由青霉素引起的殺菌作用。（2）糖基轉(zhuǎn)移酶的功能在所有細菌中都是保守的，沒有任何真核對應(yīng)物。（3）在技術(shù)上，已經(jīng)完全理解酶的結(jié)構(gòu)、其底物和反應(yīng)。因此，通過預(yù)測結(jié)構(gòu)活性關(guān)系可以合成抑制劑。

4.4 RNA和蛋白質(zhì)合成抑制劑研究

在肽基轉(zhuǎn)移酶位點附近結(jié)合50S核糖體RNA并阻斷肽鏈延伸。酮內(nèi)酯與大環(huán)內(nèi)酯的不同之處在于通過用 3-酮基取代糖部分，并且這種結(jié)構(gòu)差異使得它們對于大環(huán)內(nèi)酯抗性的外排介導的和甲基化酶介導的機制較不敏感。酮內(nèi)酯對大環(huán)內(nèi)酯抗性菌株有活性。Fidaxomicin，2011年批準，抑制革蘭陽性菌如艱難梭菌的RNA聚合酶。它抗菌譜窄，并且不被口服吸收，因此用于治療假膜性結(jié)腸炎。Solithromycin是一種新的氟酮內(nèi)酯，可用于口服和靜脈注射。它對呼吸道病原體如肺炎球菌、軍團菌、莫拉菌和流感嗜血菌有活性，也被證明具有抗炎作用。Solithromycin在對懷孕的羊的研究中獲得了良好的子宮內(nèi)濃度，因此可能證明在治療胎兒/羊膜感染中是有價值的。它已被FDA批準為QIDP狀態(tài)，于2013年進入第三階段試驗，用于抗導致CAP的抗性肺炎球菌。

4.5 DNA復(fù)制抑制劑

與較早的喹諾酮相比，delafloxacin對革蘭陽性生物體也具有活性。由于其陰離子性質(zhì)，它在細胞內(nèi)積累，并在酸性pH下具有更大的作用，使其成為抗金黃色葡萄球菌的潛在藥物。在 II期試驗中，每天300 mg，每天2次。Delafloxacin與替加環(huán)素，delafloxacin顯示相當?shù)墓πВ?2%）和改善的耐受性。在研究中，70%的金黃色葡萄球菌分離株是MRSA，63%是左氧氟沙星耐藥。

4.6 新靶標的研究

（1）tRNA合酶：氨酰 tRNA合酶是在ATP存在下使t-RNA與其特定氨基酸電荷的酶。氨基酸連接到t-RNA的3'末端，其在末端具有腺苷。然后將該負載的氨酰t-RNA連接到核糖體用于蛋白質(zhì)合成。GSK'052是含硼藥物，其通過硼原子形成到 t-RNA的 3'末端的加合物，并抑制蛋白質(zhì)合成。在早期研究中，它顯示出抗革蘭陰性細菌的活性。它在2012年進入第二階段試驗，但已經(jīng)停止開發(fā)。

（2）肽基脫甲酰酶抑制劑：摻入蛋白質(zhì)合成的第一個氨基酸是真核生物中的甲硫氨酸和原核生物中的甲酰基甲硫氨酸。肽基變性酶在原核生物中的肽延伸過程中從甲硫氨酸中除去甲酰基。GSK'322是一種新的肽劑，其抑制該酶并已完成 I期和 II期試驗。它對常見的呼吸道病原體如肺炎鏈球菌，流感嗜血菌，化膿鏈球菌和金黃色葡萄球菌具有殺菌作用。從鏈霉菌屬獲得的肌動蛋白，多年前已知具有這種功能，迫切需要新的抗生素使研究人員尋找放線素的類似物。

5 21世紀抗生素發(fā)展挑戰(zhàn)與思考

綜上所述近年來抗生素研發(fā)的事實，已經(jīng)看到抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展顯著放緩，幾年前發(fā)現(xiàn)的新型類型和監(jiān)管批準更難獲得。特別對近 10年批準的新型抗菌藥物的形勢，進行作用機制/抗性，改進的類似物，活性譜和臨床試驗狀況分析，正如 Hoffman等認為，這些新的作用機制以及新的未開發(fā)的細菌目標和戰(zhàn)略，可能為抗藥性和新興病原體在21世紀鋪平道路。

傳染病是全世界死亡的主要原因之一，特別是在中低收入國家，其中抗藥性細菌的二線抗菌藥物通常不可用或不可負擔。在高收入國家，在社區(qū)和醫(yī)院獲得性感染中出現(xiàn)的多藥耐藥性超過了向臨床開發(fā)和提供新藥的速度。特別是最近克雷伯菌（Klebsiellasp.）的碳青霉烯抗性的出現(xiàn)和相關(guān)的革蘭陰性細菌說明了該問題的嚴重性，因為這些多重耐藥性感染與高死亡率和很少的治療選擇相關(guān)。面對挑戰(zhàn)，需要從以下3方面研究予以重視。

5.1 重視抗菌藥物的耐藥性研究

二十國集團（G20）領(lǐng)導人杭州峰會于2016年9月5日通過了《二十國集團領(lǐng)導人杭州峰會公報》。抗生素耐藥性的話題已經(jīng)上升到了國際高度，成為一個等同于氣候變化和恐怖主義的世界性挑戰(zhàn)問題。該公報中明確指出：“抗生素耐藥性嚴重威脅公共健康、經(jīng)濟增長和全球經(jīng)濟穩(wěn)定。將推動謹慎使用抗生素，并考慮在抗生素可負擔和可獲得性方面的巨大挑戰(zhàn)及其對公共衛(wèi)生的影響。我們確認有必要從體現(xiàn)二十國集團自身優(yōu)勢的角度，采取包容的方式應(yīng)對抗生素耐藥性問題，以預(yù)防和減少抗生素耐藥性，同時推動研發(fā)新的和現(xiàn)有的抗生素。同時，呼吁世界衛(wèi)生組織、聯(lián)合國糧農(nóng)組織、世界動物衛(wèi)生組織、經(jīng)合組織于2017年提交聯(lián)合報告，就應(yīng)對這一問題及其經(jīng)濟影響提出政策選項?！?/p>

針對抗生素種類增多和嚴重濫用，WHO已發(fā)出警告抗生素耐藥性嚴重威脅全球公共健康和生命安全，成為全球面臨的最嚴重公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一，這需要科學界、企業(yè)界和公眾共同應(yīng)對的問題。WHO在2011年世界衛(wèi)生日提出了“抵御耐藥性—今天不采取行動，明天就無藥可用”的口號，呼吁制止耐藥性的傳播，并于2014年4月公布了首份基于全球 114個國家數(shù)據(jù)的全球抗生素耐藥性報告。

抗生素戰(zhàn)勝細菌主要通過 4個途徑實現(xiàn)：（1）抑制細胞壁的合成；（2）抑制蛋白質(zhì)的合成；（3）抑制 DNA的合成；（4）感染細菌生長繁殖。耐藥性是細菌、病毒、真菌和寄生蟲等微生物發(fā)生改變，使原有針對性的治療藥物變得無效的反應(yīng)。致病菌產(chǎn)生耐藥性之后，抗生素在體內(nèi)無法識別病菌或?qū)ζ洚a(chǎn)生作用。也就是說抗生素的耐藥性，其實是在體內(nèi)產(chǎn)生了耐抗生素的一種新型病菌，而這種新生物的出現(xiàn)可對全人類的健康形成威脅。從細菌耐藥性產(chǎn)生機理來看，細菌通過基因突變，改變自身結(jié)構(gòu)，來削弱抗生素的作用效果，從而產(chǎn)生耐藥性。其機制主要有：（1）合成藥物失活酶，引起藥物失活；（2）激活藥物外排泵，減少藥物吸收；（3）通過對細胞壁加強修飾，抑制藥物攝??；（4）通過基因突變，使得藥物的原有藥物靶標無法結(jié)合發(fā)揮藥效。

細菌出現(xiàn)耐藥，與大量耐藥基因的出現(xiàn)有關(guān)。耐藥基因如提供給其它細菌，一旦轉(zhuǎn)移到致病菌身上就可能引起抗生素控制不住的疾病。耐藥基因還能夠在細菌，人體和動物腸道菌群之間傳播。朱寶利等揭示了具有水平轉(zhuǎn)移能力的耐藥基因在細菌，人類和動物體內(nèi)的傳播網(wǎng)絡(luò)，其研究工作揭示了耐藥基因在病原細菌、人體腸道菌群中的分布及傳播途徑和機制等。他們對來自丹麥、西班牙、中國的 162個健康人腸道微生物元基因組（Metagenome）中的耐藥基因進行了深入分析，從構(gòu)建的人體腸道微生物基因的數(shù)據(jù)集中鑒別出1093個耐藥基因，發(fā)現(xiàn)人體腸道微生物中耐藥基因的比例最高，耐藥基因更傾向于存在某些特定的細菌門，如變形菌門。中國人腸道中含有70個耐藥基因型，丹麥人45個，西班牙人49個。對耐藥基因單核苷酸多態(tài)性的聚類分析表明中國人腸道耐藥基因不同于丹麥和西班牙人，進一步分析發(fā)現(xiàn)，無論在哪個國家人群中，四環(huán)素耐藥基因型的豐度都是最高的。劉建華的研究團隊發(fā)現(xiàn)，MCR-1基因在不同菌種間擴增和轉(zhuǎn)移速度極快，且陽性樣本的比例逐年增加。研究顯示由MCR-1調(diào)控的多黏菌素抗性反應(yīng)很有可能起源于動物，且已經(jīng)開始蔓延至人。預(yù)示著抗生素最后一道防線——多黏菌素已然遭到威脅。盡管目前的研究局限于中國，但是并不意味著，MCR-1基因沒有效仿 NDM-1的可能，成為全球性抗生素耐藥問題。

我們還可以利用世界和我國的微生物基因組計劃，開展一些耐藥微生物的基因組研究，從中發(fā)現(xiàn)一些微生物在耐藥過程中的基因變化，能否可以為抗生素合理應(yīng)用和新抗生素研發(fā)提供一些新的靶標均是值得思考的研究途徑。

5.2 重視新一代抗菌藥物的新靶標研究

雖然目前臨床使用的大多數(shù)抗微生物藥物抑制基本過程如蛋白質(zhì)或細胞壁生物合成，但許多這些藥物也是抑菌的，這可能有助于抗性的發(fā)展。開發(fā)具有最小的抗性發(fā)展?jié)摿Φ男滦涂辜毦幬锏囊环N方法可以是靶向細菌蛋白質(zhì)的殺菌功能（例如脂肪酸生物合成所需的必需烯酰-ACP還原酶FabI）。必需蛋白質(zhì)的靶向必須考慮在底物結(jié)合和催化結(jié)構(gòu)域內(nèi)的結(jié)構(gòu)約束和突變對酶功能的減輕作用。靶向毒力因子或宿主微生物反應(yīng)途徑可導致感染生物體的快速清除。真菌具有核受體樣途徑，其激活多藥耐藥外排泵，使之成為針對多藥耐藥性致病真菌的新治療靶標，以此靶用于治療目的的微生物途徑的哺乳動物途徑的類似物的研究。但是必須嚴格設(shè)計達到特異性地僅抑制細菌靶標和防止毒性產(chǎn)生。

在細菌蛋白質(zhì)中的新型接頭或支架；抗微生物藥物靶標的增長趨勢是宿主反應(yīng)途徑；調(diào)節(jié)它們可以減少傳染病的持續(xù)性和嚴重性。TLR（Toll樣受體）蛋白家族在先天免疫反應(yīng)期間被激活并導致抗微生物肽的產(chǎn)生并激活適應(yīng)性免疫應(yīng)答以對抗感染。TLR激活劑和調(diào)節(jié)劑可潛在地具有抗微生物作用。同樣，大環(huán)內(nèi)酯類如克拉霉素在實驗?zāi)Ｐ秃团R床試驗中具有敗血癥的免疫調(diào)節(jié)特性。

5.3 重視新抗生素發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的策略

與幾十年的藥物開發(fā)和短期的傳染病治療相比，新的生物學“基因組學”在抗生素藥物研發(fā)中的失敗，在短時間內(nèi)耐藥性增加了，產(chǎn)業(yè)界極不愿意啟動新的策略，才會出現(xiàn)發(fā)展遲緩的局面。在缺乏制藥業(yè)的情況下，由政府贊助大學和小型生物技術(shù)公司研發(fā)，研發(fā)下一代治療藥物有了一些起色，然而與資源豐富的制藥工業(yè)相比，這些場所的發(fā)現(xiàn)速度緩慢和轉(zhuǎn)化困難，其中實施發(fā)展策略，政府、社會、學界和產(chǎn)業(yè)界，如何體現(xiàn)各自的重大責任和擔當很重要。

目前大多數(shù)抗菌藥物是1940—1980年間用傳統(tǒng)方法發(fā)現(xiàn)的，隨著耐藥性和新病原體的出現(xiàn)，新藥研發(fā)必須針對問題，改變研發(fā)策略和方法?，F(xiàn)今認為天然產(chǎn)物是最佳的抗菌藥物篩選數(shù)據(jù)庫，充分利用天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)新分子，抗菌藥物的獨特的物理化學性質(zhì)決定其的活性譜。因為具有最佳的細胞滲透和特異結(jié)構(gòu)與其相互作用蛋白質(zhì)折疊中的有限結(jié)構(gòu)空間。通過比較不同病原體基因組、靶或機制的新穎性、靶基因或機制的新穎性，發(fā)現(xiàn)不存在人同源物和抗性發(fā)展的低可能性的靶標，鑒定具有廣泛的微生物基因組信息的可行藥物靶標是失敗的戰(zhàn)略。通過使用核心骨架結(jié)構(gòu)引入天然產(chǎn)物樣特征來提高數(shù)據(jù)庫的質(zhì)量，以產(chǎn)生和收集化學多樣化合物。比較細菌基因組學，獲得特異性靶來發(fā)現(xiàn)用于特定微生物的抗菌藥物的可能性。

來自海洋沉積物或與植物相關(guān)的新的微生物物種是新的抗菌藥物的未開發(fā)來源，還可利用“不可培養(yǎng)的”微生物產(chǎn)生新的醌和糖基化的大環(huán)內(nèi)酰胺抗菌藥物?？咕幬锇l(fā)現(xiàn)的一個新趨勢是克服其先前因物理化學/藥代動力學缺陷的問題。增加使用黏菌素（多黏菌素）作為危重病患者的最后一線治療選擇，盡管其具有腎毒性，銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌對其耐藥。這將為現(xiàn)代臨床試驗對劑量方案和不良反應(yīng)提供認識。

6 結(jié)論

本文回顧了曲折發(fā)展的抗生素發(fā)展歷史要點，看到了抗生素耐藥性對新藥發(fā)展的影響，以及世界各國在后抗生素時代為新藥和抗生素耐藥研究所做出的貢獻。面對21世紀抗生素發(fā)展的挑戰(zhàn)，思考后認為需要從以下3方面研究予以重視：一是重視抗菌藥物的耐藥性研究，二是重視新一代抗菌藥物的新靶標研究，三是重視新抗生素發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的策略。同時建議利用世界和我國的微生物基因組計劃，開展一些耐藥微生物的基因組研究，從中發(fā)現(xiàn)一些微生物在耐藥過程中的基因變化，為抗生素合理應(yīng)用和新抗生素研發(fā)提供一些新的靶標增加一些新的研究途徑，還希望在實施這些發(fā)展策略時，政府、社會、學界和產(chǎn)業(yè)界，發(fā)揮各自的優(yōu)勢，承擔更多的責任。在不同的激勵機制下，希望21世紀抗生素研究開發(fā)和應(yīng)用獲得可喜的進展。

（摘自《中國抗生素雜志》2017年第1期）