段碩，孫筱媛，徐輝，李永紅

（青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東青島 266000）

1 Notch信號(hào)是血管炎癥細(xì)胞的靶點(diǎn)

Notch信號(hào)是炎癥介質(zhì)或血管細(xì)胞的靶點(diǎn)。所有Notch家族成員在內(nèi)皮細(xì)胞（EC）、平滑肌細(xì)胞（VSMC）中具有特異性表達(dá)，也在巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞上表達(dá)并影響血管功能和炎癥作用。炎癥因子的激活引發(fā)EC表達(dá)的Notch分子模式的變化。巨噬細(xì)胞在一系列疾病中促進(jìn)病理性炎癥和血管生成。根據(jù)環(huán)境的不同，巨噬細(xì)胞可以顯示不同狀態(tài)，包括M1炎癥激活和M2炎癥消退。Notch信號(hào)是控制M1和M2巨噬細(xì)胞極化之間平衡的調(diào)節(jié)途徑[1]。

Notch是免疫反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子。巨噬細(xì)胞中的Notch信號(hào)傳導(dǎo)是通過(guò)Notch1和Notch3激活釋放更多的炎癥因子來(lái)促進(jìn)促炎反應(yīng)。相反，在EC中，Notch4通過(guò)減少炎癥因子而表現(xiàn)出抗炎功能，其在免疫細(xì)胞的募集中起關(guān)鍵作用[2]。

2 Notch信號(hào)控制炎癥過(guò)程的關(guān)鍵細(xì)胞的功能

Notch還影響血管重塑過(guò)程細(xì)胞增殖等關(guān)鍵細(xì)胞功能。在原代EC中，Notch4和Notch1的激活，通過(guò)NICD轉(zhuǎn)染或通過(guò)Jag1或Dll4呈遞，抑制增殖。新血管的生成需要通過(guò)Notch1、Notch4和Dll4激活Notch信號(hào)。在VSMC中，Notch1和Notch3細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的組成型表達(dá)導(dǎo)致遷移的顯著抑制。Notch1和Notch3激活促進(jìn)對(duì)細(xì)胞凋亡的抗性，這是特征性的損傷反應(yīng)并且調(diào)節(jié)隨后的新內(nèi)膜形成和血管的再生[3]。

3 Notch信號(hào)和其他信號(hào)通路之間的作用

3.1 Notch信號(hào)與NF-κB、TLR、MAPK途徑 NF-κB信號(hào)級(jí)聯(lián)是導(dǎo)致巨噬細(xì)胞和EC中促炎反應(yīng)的主要信號(hào)傳導(dǎo)途徑。Notch和NF-κB信號(hào)途徑提供重要的相互逆控制環(huán)。TNF介導(dǎo)的Notch2受體的誘導(dǎo)不是由NF-κB介導(dǎo)的，而是由MAPK途徑介導(dǎo)的。這表明Notch和其他信號(hào)通路之間的選擇性交聯(lián)，并進(jìn)一步突出了Notch受體的特定功能和調(diào)節(jié)。在免疫細(xì)胞中，通過(guò)TLR信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致Notch配體Dll4的表達(dá)，其可以反過(guò)來(lái)激活T細(xì)胞和炎癥性疾病的鄰近血管細(xì)胞中的Notch信號(hào)[4]。

3.2 Notch信號(hào)與NO、缺氧途徑 缺氧誘導(dǎo)因子-1是可作為細(xì)胞環(huán)境中有效氧變化的傳感器。HIF-1的活化形式通過(guò)穩(wěn)定其與啟動(dòng)子的結(jié)合來(lái)增強(qiáng)NICD依賴性靶基因表達(dá)導(dǎo)致功能性Notch信號(hào)傳導(dǎo)。缺氧誘導(dǎo)EC中Notch配體的表達(dá)，導(dǎo)致鄰近細(xì)胞中Notch信號(hào)傳導(dǎo)的增加。NO是血管對(duì)炎癥反應(yīng)的主要參與者，EC產(chǎn)生的NO是進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞活化和血管重塑的關(guān)鍵因素[5]。

4 結(jié)語(yǔ)

隨著我們對(duì)Notch信號(hào)在血管炎癥反應(yīng)中作用機(jī)制研究的不斷深入，也將為治療血管炎癥疾病提供潛在新途徑。