陳志祥 馬 嘯，2

（1蕪湖市中醫(yī)醫(yī)院呼吸內(nèi)科·危重癥醫(yī)學科，安徽 蕪湖 241000；2國家中醫(yī)藥管理局內(nèi)科氣虛重點研究室，安徽 合肥 230031）

肺內(nèi)正常的解剖結(jié)構(gòu)及生理機制保持肺間質(zhì)水分處于動態(tài)平衡當中，已保證肺泡處于理想的濕潤狀態(tài)，以完成肺的各項功能。任何打破這一平衡的因素將會導致肺臟的生理功能紊亂，我們稱之為肺水腫。根據(jù)肺水腫的成因不同可將肺水腫分為4類： （1）高壓性肺水腫； （2）常壓性肺水腫； （3）負壓性肺水腫；（4）混合性肺水腫。前兩種肺水腫已經(jīng)被臨床工作者所熟識，但負壓性肺水腫仍未得到廣大臨床醫(yī)生充分的重視。本文將結(jié)合近年來相關(guān)研究著重對負壓性肺水腫臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制及治療進展做一闡述。

1 病因及臨床表現(xiàn)

強有力的吸氣努力對抗氣道的梗阻是負壓性肺水腫發(fā)生發(fā)展的最主要病因。1973年Capitanio等人[2]首次報道了負壓性肺水腫，隨后多國學者相繼報道了越來越多的病例，負壓性肺水腫的臨床表現(xiàn)逐步被人們所認識，同時更多的負壓性肺水腫被臨床診斷。在報道中兒童與成人常見的發(fā)病誘因有所不同。其中兒童病例常見的病因是急性喉炎及會厭炎，這些病因引發(fā)了兒童的聲門及聲門下梗阻而發(fā)病。這些病例的首發(fā)癥狀多數(shù)為急性上呼吸道感染[3]，并出現(xiàn)聲門及聲門下持續(xù)存在喘鳴音，同時伴有呼吸衰竭。通常在此時肺部水腫情況就已經(jīng)可以通過影像學檢測出來 （如全胸片或胸部CT）。一項回顧性研究總結(jié)了來自2個ICU病房176例患兒病例資料，Galvis等人[4]發(fā)現(xiàn)其中167名患兒（既往無慢性氣道梗阻病史）有16例患兒診斷有負壓性肺水腫，其中因急性喉炎或會咽炎導致的有12例，發(fā)病率約7%，其余4例為拔管后喉水腫所致。另外有慢性氣道梗阻的9名患兒中有4名進展為負壓性肺水腫。導致這些患兒慢性氣道梗阻的原因主要為懸雍垂肥大、鼻后孔狹窄、扁桃體肥大等。這一結(jié)果暗示有慢性梗阻者可能更易產(chǎn)生負壓性肺水腫。在成人患者中，常見誘因與兒童不同，文獻報道導致成人負壓性肺水腫的誘因通常是外科手術(shù)后的喉痙攣，術(shù)后因拔管后喉痙攣所導致的負壓性肺水腫的發(fā)病率難以準確統(tǒng)計，AIMS（澳大利亞事件監(jiān)測研究）統(tǒng)計了4000例麻醉不良事件，其中189例為喉痙攣，但這189例患者中只有5例確診為負壓性肺水腫 （在拔管后喉痙攣患者中發(fā)病率約3%）[5]。真實的發(fā)病率尚不能準確估計，考慮到臨床上圍麻醉期經(jīng)常有上呼吸道梗阻情況發(fā)生，實際發(fā)病率可能遠高于目前所報告的數(shù)據(jù)，更多的病例可能被誤診或漏診。在分析術(shù)后發(fā)生負壓性肺水腫的相關(guān)研究中，引起人們注意的是Deepika等人[6]發(fā)現(xiàn)在身體狀況較好的患者或男性患者中出現(xiàn)喉痙攣后容易進展為負壓性肺水腫，男性患者占負壓性肺水腫80%，ASAⅠ級或Ⅱ級患者占73%，這暗示著健康男性出現(xiàn)喉痙攣時呼吸容易產(chǎn)生巨大的胸腔負壓。

導致負壓性肺水腫的病因不僅僅只是上述幾種疾病，臨床其他原因有：上呼吸道感染、腫瘤等，負壓性肺水腫通常發(fā)生在麻醉留觀室、急診室、兒科ICU，而在內(nèi)科ICU中負壓性肺水腫較為罕見，這可能是因為臨床醫(yī)生對負壓性肺水腫意識不夠漏診有關(guān)，其實一旦患者出現(xiàn)臨床難以解釋的肺水腫就應該考慮負壓性肺水腫的可能。來自一家1500張床位規(guī)模三級保健醫(yī)院的內(nèi)科ICU歷時4年的病例觀察，報道了5例負壓性肺水腫的患者，誘發(fā)負壓性肺水腫病因多樣，分別為氣管狹窄支架植入術(shù)后、勒頸窒息、甲狀腺腫阻塞、持續(xù)的咬管 （氣管插管）[7]。事實上，導致負壓性肺水腫的病因遠不止這些，還有更多的潛在誘因如：異物吸入、甲狀腺功能減退、氣道分泌物濃縮、呃逆、甲狀腺腫、顳下頜關(guān)節(jié)鏡檢查、困難插管、血腫、上氣道腫瘤、口咽部外科手術(shù)、咽峽炎、肢端肥大癥、縱膈腫瘤、電休克治療、氣管插管或喉罩咬管、機械通氣時嚴重的人機不協(xié)調(diào)等[8-19]。有研究認為阻塞性睡眠呼吸暫停也是負壓性肺水腫產(chǎn)生的誘因之一，但心力衰竭及肺水腫與阻塞性睡眠呼吸暫停經(jīng)常伴隨存在，故很難區(qū)分出低氧血癥、過度肥胖、心臟舒張期功能障礙及氣道阻塞哪個是產(chǎn)生肺水腫的主因。有文章指出[20-21]，非喉痙攣的原因不明的術(shù)后肺水腫需要考慮患者有阻塞性睡眠呼吸暫停的存在。

2 負壓性肺水腫形成的病理生理學機制

吸氣努力對抗氣道梗阻形成的巨大的胸腔負壓是負壓性肺水腫產(chǎn)生的病理生理學基礎(chǔ)，這類似于生理性的米勒運動 （關(guān)閉聲門做吸氣運動）。巨大胸腔負壓是產(chǎn)生負壓性肺水腫的前提，但癥狀及體征的形成則主要取決于肺部水腫產(chǎn)生與吸收速率的差值。這一過程可以通過Starling方程來闡述[22]：Qf=K[(Pmv-Pi)-σ(πmv-πi)]。在此公式中：Qf為從毛細血管腔到肺泡間隙的液體通量；K為毛細血管通透系數(shù)；Pmv為毛細血管靜水壓；Pi為肺泡組織間隙靜水壓；σ為反射系數(shù)（反映血管阻止蛋白擴散的效力）；πmv為毛細血管蛋白滲透壓；πi為肺泡組織間隙蛋白滲透壓。

在正常的情況下，肺內(nèi)毛細血管內(nèi)外靜水壓力差有利于維持液體穩(wěn)定，一方面從毛細血管流入組織間隙，同時這些濾過液再通過淋巴管回流入血，二者處于動態(tài)平衡的狀態(tài)[23]。當靜水壓力差和/或蛋白滲透壓梯度變大，便會破壞這一平衡使得濾過液增多，這時肺淋巴管回流也隨之進一步增加，倘若尚在淋巴回流代償范圍內(nèi)，則不會形成水腫，但一旦濾過液生成速率超過淋巴管回流的能力，濾過液便逐步聚集在肺泡組織間隙，繼續(xù)發(fā)展則進一步滲入肺泡中。此時臨床上表現(xiàn)為低氧血癥、胸片上出現(xiàn)新的滲出病灶，并出現(xiàn)咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀。一些研究對負壓性肺水腫患者的肺泡水腫液進行了分析，其中規(guī)模較大是來自加利福利亞大學回顧性研究[24]，研究者對1982年—2002年341例需要機械通氣的患者進行篩選，篩選出其中的負壓性肺水腫患者，在341例患者中共有10名患者被確診該病。這10名患者中有8例系術(shù)后喉痙攣、1例異物吸入及1例機械通氣后嚴重的人機對抗，通過氣管插管收集了這些患者的深部痰 （水腫液），并同時留取血漿標本，測定水腫液及血漿的蛋白濃度。水腫液蛋白濃度與血漿蛋白濃度比值平均在0.54±0.15，這一數(shù)值低于0.65，類似于靜水壓增高導致濾過液集聚 （漏出性）肺水腫的結(jié)果。但值得注意的是，這10例患者中有3例蛋白比值大于0.65（分別為0.66、0.69和0.80），這提示了負壓性肺水腫同時可能存在毛細血管通透性增高情況存在。偶有報道負壓性肺水腫患者氣道可見淡血性分泌物，在這些案例中可能是由壓力介導的肺泡毛細血管破裂所致，這也同時可以解釋負壓性肺水腫時高滲透性水腫產(chǎn)生的機制[25-26]。近期有國內(nèi)學者研究指出TNF-α、IL-6等炎癥因子可能參與了肺水腫的形成，同時指出需大樣本的臨床研究進一步證實[27]。與此同時，需要考慮另一種導致水腫液血漿蛋白比值較高的可能，即肺泡上皮對肺泡水腫液內(nèi)的電解質(zhì)及水分吸收，而對蛋白吸收十分緩慢，這便導致肺泡內(nèi)蛋白濃縮，故留取時間離發(fā)病時間較長可能會出現(xiàn)分泌物血漿蛋白比較高的情況出現(xiàn)。為了進一步實驗模擬水腫產(chǎn)生機制，Loyd等人[28]給綿羊施加吸氣阻力，使得平均氣道壓維持在-10～-15 cm H2O范圍內(nèi)，同時測定淋巴回流速率及淋巴血漿蛋白比值。給于氣道阻力后淋巴回流速率便開始升高 （達到最大值后保存不變），淋巴血漿蛋白比值由原來的0.56降至0.51，1 h后降至最低0.47。這一數(shù)據(jù)與低蛋白、靜水壓增高的肺水腫情況一致。研究同時發(fā)現(xiàn)在實驗結(jié)束后淋巴血漿蛋白比值并沒有迅速的恢復至實驗前水平，可能的解釋是由于肺泡上皮對肺泡內(nèi)水腫液清除所致。

3 負壓性水腫的吸收

在報道的大多數(shù)負壓性肺水腫病例中，肺部水腫在氣道負壓解除后24～48 h內(nèi)迅速吸收。患者氣管插管給與正壓通氣，保證機械通氣頻率大于患者呼吸頻率且不出現(xiàn)咬管情況，氣道負壓便會迅速解除。肺水腫的吸收機制已研究的較為透徹，主要是離子定向轉(zhuǎn)運。Ⅰ型及Ⅱ型肺泡上皮細胞肺泡腔側(cè)存在大量鈉離子通道，而基底側(cè)Na-K-ATP酶驅(qū)動上皮細胞內(nèi)的鈉離子流入肺泡組織間隙。鈉離子逐步由肺泡腔流入肺泡上皮細胞進而轉(zhuǎn)運至組織間隙，這一過程形成肺泡內(nèi)與肺泡組織間隙滲透壓梯度，導致肺泡內(nèi)水分的重吸收入肺組織間隙，再通過組織間隙的淋巴管回流入血。因為肺泡內(nèi)蛋白吸收較液體緩慢得多，隨著水腫液的吸收，肺泡內(nèi)水腫液蛋白濃度越來越高，故通過連續(xù)地測量肺泡水腫液內(nèi)的蛋白濃度不難計算出肺泡水腫清除速率[29]。在高壓性肺水腫患者中 （如常見的左心功能衰竭），肺部水腫清除率約在10%～20%/h，但如果同時伴有肺組織的損傷，則清除速率嚴重下降 （最低可達0%～3%/h）[30-31]。除了單純組織損傷導致清除率下降外，近年來研究還發(fā)現(xiàn)TGF-β1及IL-8等炎癥因子抑制了肺泡上皮細胞β2腎上腺素能受體介導的肺水腫吸收機制[32]。Fremont等人[24]分析了10例負壓性肺水腫患者連續(xù)水腫液標本，得出負壓性肺水腫消散速率約在 （14±17）%/h。雖然部分患者速率較低，但吸收系數(shù)均數(shù)與高壓性肺水腫一致[30]。血漿高水平的兒茶酚胺水平會增加肺泡上皮對肺泡腔水腫液的轉(zhuǎn)運[33]，在負壓性肺水腫患者急性期中因應激反應血兒茶酚胺水平會明顯提高，同時患者的過度呼吸，這些情況可能會增加急性期水腫吸收速率。

4 治療措施

負壓性肺水腫患者通常需要立即給予氣管插管呼吸機輔助呼吸及氧療，但因為咬管或機械通氣后嚴重的人機對抗則需要立即予以鎮(zhèn)靜和肌松處理。在術(shù)后留觀室因聲門及聲門下水腫再次插管通常并不困難，但急診室有些氣道梗阻同時伴有困難插管則是巨大的挑戰(zhàn)，如患有急性會厭炎的患者，在這種情況下需要立即準備環(huán)甲膜穿刺或氣管切開術(shù)，迅速地建立人工氣道[34]。一旦人工氣道成功的建立，氣道負壓會隨著正壓機械通氣的給予而迅速消失，通常負壓性肺水腫患者的肺泡水腫液能很快吸收消散，加利福利亞大學回顧分析的10例負壓性肺水腫確診病例平均ICU住院時間＜4 d，且大多患者預后良好，僅1例死亡 （死亡率約10%）[24]。但根據(jù)水腫程度不同，患者的臨床表現(xiàn)也有不同，有部分患者甚至可能因大量的水腫液集聚和肺內(nèi)分流而出現(xiàn)嚴重的低氧血癥。這里總結(jié)了幾條治療策略：

（1）患者如無休克癥狀，可采取限制性液體治療策略，必要時給于利尿治療。研究證實[35]，對于血流動力學穩(wěn)定的急性肺損傷或ARDS患者，采取限制性液體治療策略雖不能改善60 d病死率，但卻可以顯著改善肺功能、縮短機械通氣時間，且并不增加其他臟器功能障礙的發(fā)生率。通常情況下，負壓性肺水腫患者血壓明顯升高，即存在低血容量及腎功能損害的可能性較小，給予利尿劑治療是合理的，可能會加速肺水腫的吸收。除了指脈氧監(jiān)測及胸片檢查外，心臟及下腔靜脈的超聲檢查、中心靜脈壓也可以指導利尿治療。

（2）若無禁忌證，建議給予低潮氣量機械通氣（潮氣量6～8 mL/kg，平臺壓不超過30 cmH2O）。盡管目前尚無研究來評價負壓性肺水腫患者實施肺保護性機械通氣策略的臨床價值，但Futier E[36]的一項多中心雙盲平行對照研究：2組具有較高發(fā)生肺部并發(fā)癥風險的上腹部大手術(shù)患者，在手術(shù)過程中一組實施常規(guī)機械通氣 （Vt： 10～12 mL/kg， PEEP=0）， 另一組采取肺保護性通氣 （Vt： 6～8 mL/kg， PEEP： 6～8 cmH2O， 每隔30 min重復一次肺復張，復張方法為PIP：30 cmH2O，持續(xù)30 s），主要比較2組間術(shù)后前7天肺部和肺外并發(fā)癥的發(fā)生情況。其結(jié)果顯示與常規(guī)通氣組相比，肺保護性通氣組術(shù)后因合并急性呼吸衰竭而需要持續(xù)機械通氣的人數(shù)明顯減少，且住院時間明顯縮短。提示即使在非ARDS患者，肺保護性通氣也可以減少呼吸機相關(guān)性肺損傷的發(fā)生。最近兩項研究也均證實了術(shù)中使用保護性肺通氣策略會使得患者獲益[37-38]。

（3）β受體激動劑的使用。目前還沒有關(guān)于β受體激動劑治療負壓性肺水腫研究，但是研究發(fā)現(xiàn)β受體激動劑會增加肺泡液體清除率[39-40]，在高原性肺水腫β受體激動劑預防治療是有益的[41]。近年一項動物研究指出β受體激動劑雖然增加了輕度肺源性ARDS小鼠肺泡上皮細胞離子通道及水通道蛋白的表達，但對肺形態(tài)功能及肺水腫的形成情況并無改善[42]。同時一個大樣本的隨機對照試驗顯示ARDS患者中β受體激動劑治療無獲益[43]。但負壓性肺水腫患者肺泡液體清除率較ARDS患者而言功能是完整的，給予β受體激動劑可能會增加肺泡液體的轉(zhuǎn)運，需要進一步研究證實。

（4）嚴重的難治性低氧血癥，一些補救性治療需及早實行。包含：神經(jīng)肌肉阻滯、俯臥位通氣、ECMO等。

5 討論

負壓性肺水腫已逐步被人們所認識，氣道內(nèi)持續(xù)的負壓是其產(chǎn)生的主要因素，而導致氣道負壓的誘因多種多樣，且成人與兒童常見病因亦有所不同。在臨床都具有相似的臨床表現(xiàn)，處理策略首先要保證氣道的通暢予以保護性的正壓通氣及較高的氧濃度糾正低氧血癥，同時利尿減少肺血管靜水壓，促進水腫吸收。隨著認識的深入，在老年患者中，特別伴有肺部基礎(chǔ)疾病的患者中，雖然呼吸肌力較青中年弱，但這些患者通常伴有較高的肺毛細血管靜水壓，較小的吸氣負壓便會加重壓力差。肺部感染會使得肺部毛細血管的通透性增高，在伴有肺部感染的阻塞性睡眠呼吸暫?；颊呋驓夤懿骞芤Ч?、人機不協(xié)調(diào)患者中，較小的氣道負壓可能會導致水腫的加劇，且難以與原發(fā)疾病區(qū)分。臨床上對癥狀較輕的患者診斷出負壓性肺水腫是很困難的，通常是在解除了上呼吸道梗阻后病情仍未明顯緩解時才能明確這一診斷。因此我們可能低估了負壓性肺水腫的發(fā)生率，需要更多的臨床及基礎(chǔ)研究來進一步闡述。

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