安瑞麗 張懷亮徐 進

（1河南中醫(yī)藥大學研究生2016級，河南 鄭州 450000；2河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腦病四區(qū)，河南 鄭州 450000）

Vogt-小柳原田綜合征 （VKHS）是一種累及全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，常侵犯帶色素的組織，如葡萄膜、腦膜、內耳及皮膚[1]，其發(fā)病機制目前尚不明確。主要表現(xiàn)為彌散性葡萄膜炎、神經(jīng)癥狀、聽力障礙、皮膚脫色素、毛發(fā)變白或脫落等[2]?？紤]這些癥狀分別是由于自身抗體侵犯了腦膜、內耳、前庭神經(jīng)、皮膚的黑色素細胞相關抗原引起炎癥所致[3]。其發(fā)病快、進展快、反復發(fā)作、致盲率高。也有合并腦實質、脊髓的報告[4-6]，考慮為人髓鞘堿性蛋白相關的自身免疫反應[7]。首發(fā)癥狀多樣，臨床中可因其他系統(tǒng)受累癥狀收治入院，在診斷中漏診誤診率高。VKHS主要發(fā)生于30～40歲年齡段，但也有報道證實其可發(fā)生于兒童期。雖然好發(fā)于有色人種，但是影響VKHS發(fā)病的首要因素是遺傳背景，而不是皮膚顏色的深淺?，F(xiàn)將河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院2016年、2017年收治的2例VKHS報道如下。

1 臨床資料

案1患者，張某，男，41歲，以發(fā)作性頭痛20天為主訴于2017年5月1日入院，2017年4月10日起患者無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，每次持續(xù)約2秒鐘，發(fā)作頻繁，部位不固定，以雙耳后為著，伴有雙眼視物模糊、瘙癢干澀，目睛、眼眶疼痛，曾服用布洛芬不能止痛，后出現(xiàn)聽力下降。查體：神清、高級皮層功能正常，雙眼結膜充血，視力下降、右眼外展受限，余各項運動充分，余陽性體征為頸稍強，頦下兩指。血、尿、大便常規(guī)、生化、自身免疫、腫瘤標志物等未見明顯異常，入院第2天腰椎穿刺測顱內壓220 mmH2O。腦脊液示：白細胞計數(shù)：80×106/L，淋巴細胞：79%，蛋白定性：弱陽性，蛋白定量：461.6 mg/L（150～450 mg/L），EB病毒抗體、巨細胞病毒抗體陽性。眼部超聲：雙眼視網(wǎng)膜淺脫離；雙眼球壁不均勻增厚；雙眼玻璃體混濁。FFA示：雙眼虹膜表面熒光滲漏明顯，視盤呈高熒光。印象：左眼葡萄膜炎。頭顱MRI及MRA、頭顱增強未見明顯異常。給予甲強龍1000 mg連用5天后改為口服激素并逐漸減量至維持量，并給予妥布霉素地塞米松眼液、普拉洛芬滴眼液、復方托吡卡胺滴眼液點眼。激素使用第1天頭痛、眼珠疼痛腫脹明顯好轉，視力、視物變形未明顯好轉。并口服中藥：柴胡10 g，黃芩9 g，夏枯草30 g，白芍15 g，生地黃12 g，牡丹皮9 g，麥冬15 g，桑葉60 g，炙枇杷葉15 g，鉤藤30 g，菊花15 g，茵陳30 g，白茅根15 g，滑石15 g，黨參15 g，生甘草10 g，全蝎10 g，蜈蚣3條。服用7付后頭痛，雙眼瘙癢干澀、目睛、眼眶疼痛消失，視力明顯好轉。

案2患者張某，44歲，以持續(xù)性頭痛20天，加重伴聽力下降3天為主訴于2016年10月10日入我院，2016年9月20日患者出現(xiàn)持續(xù)性頭痛、伴發(fā)熱，體溫最高至39.0℃，無明顯其他癥狀，于北京市某醫(yī)院就診，未明確診斷，給予抗生素、止痛藥治療，未見明顯好轉，后仍間斷發(fā)熱、并相繼出現(xiàn)視物模糊、雙眼酸脹、畏光、聽力下降，入院治療，查體：神清、高級皮層功能正常，雙眼結膜充血，視力下降、對光反射遲鈍，余陽性體征為雙側病理征陽性、克氏征陽性。查血常規(guī)示：白細胞：19.2×109/L，中性細胞比：83.6%。腰椎穿刺測腦脊液壓力：75 mmH2O，潘氏試驗 （+），腦脊液糖：4.74 mmol/L，腦脊液氯：124 mmol/L，腦脊液蛋白：26 mg/L。頭顱MRI：無明顯異常。初步診斷為“病毒性腦炎”，給予醒腦靜、抗病毒、抗生素治療，效不顯，遂請眼科會診，測眼壓：R：7 mmHg，L：5 mmHg；檢查示：瞼、球結膜充血 （++），角膜后可見羊脂樣Kp，觸內皮皺褶，閃輝 （++），可見大量房水，虹膜紋理不清、腫脹，右后虹膜后粘連。診斷為葡萄膜炎。給予妥布霉素地塞米松、雙氯芬酸鈉眼液、阿托品眼用凝膠治療，并給予甲強龍1000 mg連用5天，后頭痛、眼痛較前好轉，并口服中藥：柴胡10 g，黃芩9 g，桂枝10 g，夏枯草30 g，白芍15 g，生地黃12 g，牡丹皮9 g，麥冬15 g，桑葉60 g，炙枇杷葉15 g，鉤藤30 g，白茅根15 g，滑石15 g，黨參15 g，防風10 g，生甘草10 g。服用14付后頭痛、發(fā)熱消失，目睛、眼眶疼痛明顯好轉。

2 討論

VKHS是我國常見的一種葡萄膜炎類型，其發(fā)病迅速、易反復發(fā)作、病程進展快，致盲率較高。其反復發(fā)作的特征與其自身免疫性相關，致盲率高與其誤診、漏診率高息息相關。該病首發(fā)癥狀多樣，臨床中可因眼部、耳部、皮膚、腦膜炎等各種疾病入院，另有合并腦實質及脊髓損害的報告。2002年Iwata[4]等報道1例合并皮層損害的以反復癲癇發(fā)作為主要表現(xiàn)的VKHS患者，Dahbour[5]報道1例合并急性橫貫型脊髓損害和腦損害的VKHS患者，2014年首都醫(yī)科大學唐毅教授[6]報道1例合并孤立性脊髓損害的VKHS患者。他們都經(jīng)過規(guī)律的激素及免疫抑制劑治療，得到顯著改善。Smith和Rosenbaum[8]的回顧性研究表明，56%的VKHS患者存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)。其中包括假性腦膜炎、腦實質及脊髓的表現(xiàn)。由于患者合并視力損害、腦實質、脊髓病變，臨床起初可誤診為腦腫瘤、視神經(jīng)脊髓炎、多發(fā)性硬化等?？山Y合臨床癥狀及通過血液、腦脊液、MRI檢查等以鑒別診斷。若不明確該病特征，臨床醫(yī)生常常局限于本科治療而導致病情進一步發(fā)展，延誤治療。VKHS的病因及發(fā)病機制至今存在遺傳、炎癥及自身免疫3種假說[9]。目前研究多傾向于自身免疫性疾病，認為VKHS綜合征的發(fā)生是機體對黑色素相關抗原和視網(wǎng)膜S抗原、光感受器間維生素 A類結合蛋白等的自身免疫反應所致。因此有研究發(fā)現(xiàn)黑種人、黃種人較白種人發(fā)病率為高[10]。而酪氨酸、人髓鞘堿性蛋白或其他相關蛋白可能為潛在的靶抗原，合并并不存在黑色素細胞的脊髓病變考慮可能與此相關[7]。

該病Moorthy等[11]將其分為4期： （1）前驅期：突然發(fā)病，常有感冒癥狀，如頭痛、頭 暈、耳 鳴，嚴重者有腦膜刺激癥狀，腦脊液淋巴細胞和蛋白升高。僅持續(xù)1～2周，以后逐漸恢復正常； （2）葡萄膜炎期：前驅期后3～5天出現(xiàn)眼部癥狀，視力高度減退。 （3）恢復期：眼部癥狀逐漸消退，前節(jié)可遺留虹膜后粘連，視網(wǎng)膜下液體吸收，視網(wǎng)膜復位。眼底色素脫失形成晚霞樣眼底，并有大小不等色素斑和色素脫失斑，視乳頭周圍有灰白色萎縮暈； （4）慢性復發(fā)期：反復發(fā)作，遷延不愈，表現(xiàn)為肉芽腫性炎癥，發(fā)生嚴重并發(fā)癥，甚至失明。脫發(fā)、白發(fā)、白癜風多發(fā)生在眼病開始后數(shù)周或數(shù)月，一般5～6個月恢復。該2項病例入院時均在葡萄膜炎期。大多數(shù)病人常在前驅期未予以重視及臨床醫(yī)生的誤診漏診而常于葡萄膜炎期才明確診斷，開始正規(guī)系統(tǒng)治療，而到達此期常常會遺留不同程度的視覺癥狀。

目前，VKHS尚無特異性診斷標準，最新標準為2007年由Rao等[12]在 2001年修訂診斷標準的基礎上修改后提出的。認為VKHS是一種獨立性疾病，在不同病程階段表現(xiàn)各異。根據(jù)所出現(xiàn)的臨床癥狀和體征的不同，將VKHS分為完全性、不完全性和可疑性。新標準強調確診病例應具有完整病史、體格檢查和相關輔助檢查資料，并排除眼部外傷或手術史。該2項病例均屬完全性VKHS。

3 中西醫(yī)治療及預后

3.1 西醫(yī)方面 一經(jīng)明確診斷，在早期主要應用系統(tǒng)的大劑量糖皮質激素治療，一般可獲得良好的視力預后，但是如果診斷不及時，或者誤診漏診，治療不系統(tǒng)，則會出現(xiàn)炎癥反復發(fā)作，遷延不愈，最終導致眼部出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥。至此，基礎治療藥物依然是糖皮質激素，以抑制炎癥反應、穩(wěn)定毛細血管通透性，從而減少組織滲出，盡快控制炎癥反應。另外大多數(shù)患者常合有葡萄膜炎，需要根據(jù)葡萄膜炎的分期正確使用睫狀肌麻痹劑、糖皮質激素及非甾體消炎藥滴眼，以抑制炎癥發(fā)生，防止眼部并發(fā)癥。對于激素效果不佳及副作用較大者亦可選用免疫抑制劑。并且需要長期維持治療，盡可能防止復發(fā)。本組2例病例中一例入院即明確診斷，給予大量激素治療，后逐漸減量至維持劑量口服；另一例先診斷為病毒性腦膜炎，給予抗病毒、抗感染等治療無效，后診斷明確后立即給予激素合并相關眼藥治療，病情明顯好轉。

3.2 中醫(yī)方面 該病發(fā)病部位主要在頭面部，以頭痛、目睛干澀疼痛、視物模糊、聽力下降為主要表現(xiàn)，中醫(yī)辨其病位主要在肝膽，久則及腎，而且本病多發(fā)生在青壯年，故而實證為多。本組2例病例均值壯年，血氣旺盛，多發(fā)為實證，結合兩者皆有頭痛、目睛紅染、視物不清、耳痛辨證為肝火旺盛，木火刑金，化火傷陰。肝火熾盛，循經(jīng)上攻頭目，故見頭痛、目睛疼痛。肝熱移膽，上沖于耳，故見耳鳴、耳后疼痛等。目為肝木之竅，若火勝則木火相煽，目睛疼痛腫脹。以五倫學說，白睛屬肺，瞳仁屬腎，若肝火上炎，灼傷肺金，則白睛內赤脈彌漫、色澤鮮紅。肝火旺盛、耗竭腎陰，反映在肝之竅，則視物模糊、羞明畏光。病癥治療不及，則易傷陰，況 “年四十而陰氣自半”，而陰虛又多發(fā)在肝腎之臟。方中可用夏枯草苦寒入肝經(jīng)，亦為目珠疼痛之良藥。牡丹皮清肝經(jīng)熱盛；生地黃、白芍以補血養(yǎng)肝；木火刑金，肺經(jīng)熱盛，加枇杷葉可清肺熱，并添 “佐金平木”之功。再加黨參、麥冬以補肺氣，制肺金，肺陰充、肺氣足，則可生腎水，腎水足又可達 “滋水涵木”之意。另患者主為頭痛，可取輕清上揚之桑菊、鉤藤類藥以引領諸藥以達上竅，亦可平抑肝陽、清頭目之熱壅，在下取滑石、甘草等以利濕熱，使邪熱從小便而去。疼痛劇烈，主有瘀，取專入肝經(jīng)之全蝎、蜈蚣以達搜風通絡、活血化瘀、消腫止痛之效。本組2例患者均以此辨證治療，頭痛、目痛等癥狀得到顯著緩解，尤其對于激素副作用大、免疫抑制劑效果欠佳者可明顯改善臨床癥狀，對于預后如何，尚需進一步追蹤療效。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)合并眼部、耳部、皮膚等病變，早期應及時排除病毒性腦炎、視神經(jīng)脊髓炎、眼部本身病變等，正確認識實驗室和輔助檢查，充分認識VKHS的臨床特征、病程，符合標準后及早應用糖皮質激素及免疫抑制劑，防止病情進一步發(fā)展，并注意預防激素及免疫抑制劑可能造成的反應，如低血糖、低鈣及骨髓抑制，繼發(fā)全身感染等。同時要認識中醫(yī)在治療本病的獨特作用，減輕臨床癥狀，盡早控制病情，減少并發(fā)癥的發(fā)生?？v觀方藥，一者順應 “肝體陰而用陽”，肝陽亢盛者多因肝陰虧，清肝熱時亦加用養(yǎng)肝陰之品以治本。二者，從五行生克制化論治，如取金生水、佐金平木、滋水涵木之意。三者，用藥之部位，上下分治，因勢利導。

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