林 育 王浩鈺 黃嘉華 鄭 昊 范穗強

（1廣州中醫(yī)藥大學(xué)臨床藥理研究所，廣東 廣州 510006；2廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510006；3廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科，廣東 廣州 510000）

國際糖尿病聯(lián)盟 （International Diabetes Federation，IDF）2017年12月最新發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，全球糖尿病患者已有4.25億，相當(dāng)于每11名成年人當(dāng)中就有1人患糖尿病，同比1980年增加了近3倍，全球糖尿病防控形勢嚴(yán)峻[1]。目前，糖尿病的主要治療方法是通過減輕體重和加強運動鍛煉以及配合相應(yīng)的藥物治療，但通過這一些治療途徑并不能從根本上解決問題，而且治療周期長，費用高昂，因此尋找新的糖尿病療法顯得尤為迫切。

1 胰島β細(xì)胞與自噬

胰島β細(xì)胞 （pancreatic β cell）又稱胰島B細(xì)胞，約占胰島細(xì)胞總數(shù)的70%，位于胰島中央部，為分泌胰島素的細(xì)胞。胰島β細(xì)胞的損傷是糖尿病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。自噬 （autophagy）是在細(xì)胞凋亡 （apoptosis）后又一個全新的生命科學(xué)研究角度。自噬是真核細(xì)胞一種高度保守的分解代謝通路，也是其特有的生命現(xiàn)象[2]。自噬是通過溶酶體將細(xì)胞內(nèi)變形、損傷、衰老的細(xì)胞器和過度積聚的蛋白質(zhì)消化、降解，來實現(xiàn)循環(huán)利用細(xì)胞內(nèi)原料，更新各細(xì)胞器，最終實現(xiàn)維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、促進(jìn)細(xì)胞生存的作用，是廣泛存在于真核細(xì)胞中的防御和應(yīng)激調(diào)控機制。自噬對維持胰島β細(xì)胞細(xì)胞的正常功能起著重要作用[3]，胰島β細(xì)胞內(nèi)正常水平的自噬可維持胰島β細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。正常情況下，胰島β細(xì)胞自噬可清除自由基等代謝產(chǎn)物，維持胰島β細(xì)胞正常的數(shù)量、結(jié)構(gòu)和分泌等功能，相關(guān)研究表明[4]過度自噬會導(dǎo)致胰島β細(xì)胞自噬性死亡而通過調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞自噬可以有效應(yīng)對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[5]。綜上，調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞的自噬水平對延緩糖尿病的發(fā)生發(fā)展有重要意義，有鑒于此，我們系統(tǒng)地梳理了目前中醫(yī)藥調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞自噬的研究，以期為后續(xù)的中醫(yī)藥調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞自噬科研工作提供參考。

2 調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞自噬的中藥復(fù)方

2.1 玉女煎 玉女煎為 《景岳全書》中治療糖尿病名方，功能清熱滋陰，臨床上治療2型糖尿病療效頗佳。何才姑等[6-7]研究發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性2型糖尿病大鼠 （GK大鼠）胰島細(xì)胞中自噬基因Beclin和LC3表達(dá)升高，經(jīng)玉女煎治療后兩者表達(dá)均下降，接近于正常大鼠的水平，玉女煎可能是通過降低GK大鼠胰島細(xì)胞內(nèi)自噬的活性，從而減少了其胰島細(xì)胞的自噬性凋亡。

2.2 津力達(dá)顆粒 津力達(dá)顆粒主要由人參、丹參、黃精等藥物組成，具有健脾運津之功效，同時具有保護(hù)胰島細(xì)胞的功能[8-9]。孫穎等[10]研究發(fā)現(xiàn)T2DM大鼠胰島β細(xì)胞功能降低，自噬相關(guān)蛋白 （Beclin-1，Atg7）表達(dá)下降，表明其功能受損機制可能與自噬水平受到抑制有關(guān)。給予津力達(dá)顆粒干預(yù)處理后，大鼠胰島β細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷減輕，自噬相關(guān)蛋白 （Beclin-1，Atg7）表達(dá)有所上調(diào)，而反映自噬缺陷的p62蛋白表達(dá)下降，表明胰島功能恢復(fù)。提示津力達(dá)可能是通過提高胰島細(xì)胞自噬水平進(jìn)而減輕胰島β細(xì)胞損傷。

2.3 通心絡(luò)膠囊 通心絡(luò)膠囊主要由人參、水蛭、赤芍等藥物組成，前期研究表明其對胰島β細(xì)胞的具有保護(hù)作用[11-12]。孫穎等[10]研究發(fā)現(xiàn)T2DM大鼠胰島β細(xì)胞功能降低，自噬水平降低，表明其功能受損機制可能與自噬水平受到抑制有關(guān)。予通心絡(luò)膠囊處理后，糖尿病大鼠胰島β細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷減輕，自噬相關(guān)蛋白 （Beclin-1，Atg7）表達(dá)有所上調(diào)，而反映自噬缺陷的p62蛋白表達(dá)下降，這均提示表明胰島功能恢復(fù)。提示津力達(dá)可能是通過提高胰島細(xì)胞自噬水平進(jìn)而減輕胰島β細(xì)胞損傷。

3 調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞自噬的中藥單體

3.1 小檗堿 小檗堿別名黃連素，為黃連的主要成分，具有清熱解毒、抗炎抗菌等功用。胡亞耘等[13]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，小檗堿對高糖或高脂誘導(dǎo)NIT-1細(xì)胞自噬有一定的促進(jìn)作用，其機制可能與增加AMPK及其下游自噬相關(guān)TSC1、LC3-Ⅱ蛋白的表達(dá)有關(guān)。

3.2 楊梅花色苷 楊梅花色苷是從楊梅汁中提取出來的含有糖苷等多種化學(xué)成分的化合物，研究指出楊梅花色苷中的楊梅粗蛋白解肽具有降血糖活性[14]，可較強力地清除氧自由基，在控制范圍下對胰島細(xì)胞的INS-1細(xì)胞無明顯毒性。用楊梅花色苷預(yù)處理INS-1細(xì)胞，可提高表達(dá)胰島細(xì)胞抗氧化的能力，減少H2O2誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的發(fā)生[15]，起到保護(hù)胰島細(xì)胞的作用。

3.3 桑葉多糖 桑葉是?？浦参锷５母稍锶~，明代醫(yī)家李時珍在其論著中就有桑葉 “汁煎代茗，能止消渴”的相關(guān)論述。王嬰等[16]研究發(fā)現(xiàn)桑葉多糖可以通過多靶點改善2型糖尿病大鼠糖尿病癥狀，其中包括調(diào)節(jié)2型大鼠胰島β細(xì)胞的自噬作用，調(diào)控β細(xì)胞的損傷和凋亡，從而保護(hù)胰島β細(xì)胞。

3.4 肉桂酸 肉桂酸，又名β-苯丙烯酸，是一種主要從肉桂皮或安息香中分離得到的有機酸。Zhao L等[17]發(fā)現(xiàn)肉桂酸含藥血清可減少軟脂酸誘導(dǎo)的NIT-1細(xì)胞脂質(zhì)沉積，電鏡觀察下顯示肉桂酸處理后的自噬小體的數(shù)量明顯增加，Western blot結(jié)果顯示其AMPK磷酸化，LC3Ⅱ增加，肉桂酸調(diào)節(jié)NIT-1細(xì)胞自噬水平的機制可能與激活A(yù)MPK有關(guān)。

3.5 山奈酚 Ritu Varshney等[18]的研究顯示山奈酚能提高受棕櫚酸刺激的RIN-5F細(xì)胞和小鼠胰島細(xì)胞的活力和抗凋亡活性，其機制是山奈酚通過上調(diào)AMPK/mTOR途徑激活自噬 （LC3-II蛋白表達(dá)增加以及p62表達(dá)下降）從而發(fā)揮其抗脂毒性的β細(xì)胞保護(hù)作用。

3.6 韓國紅參提取物 Lim SW等[19]研究表明韓國紅參提取物可以降低胰島β細(xì)胞中自噬體的形成并且減弱溶酶體的降解，減少氧化應(yīng)激和自噬泡，起到減輕胰島細(xì)胞功能的障礙，增強胰島β細(xì)胞活力和促進(jìn)胰島素的分泌。

4 小結(jié)與展望

胰島β細(xì)胞損傷是糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要機制，各種因素導(dǎo)致的胰島β細(xì)胞自噬功能失調(diào)會使胰島β細(xì)胞的正常功能受損，調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞自噬保持正常水平不僅可以保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，同時可以延緩糖尿病的發(fā)生發(fā)展，因此，調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞自噬成為治療糖尿病新的突破口。到目前為止，胰島β細(xì)胞自噬在中醫(yī)藥領(lǐng)域的研究還十分有限，亦存在以下幾個問題： （1）目前的研究多局限于發(fā)現(xiàn)某些中藥單體或中藥復(fù)方對于胰島β細(xì)胞自噬的影響，但對于藥物如何調(diào)節(jié)其自噬的機制探討不夠深入，后續(xù)可從分子生物學(xué)等角度切入，進(jìn)一步開展深入研究； （2）鑒于自噬存在著 “雙刃劍”的作用，中藥復(fù)方和中藥單體是否存在雙向調(diào)節(jié)作用，值得進(jìn)一步深究； （3）針對調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞自噬的中醫(yī)藥研究，當(dāng)前還停留在基礎(chǔ)研究層面上，日后還需要在糖尿病的臨床研究上進(jìn)行更多嘗試和驗證；總結(jié)現(xiàn)在已有研究，中醫(yī)藥調(diào)節(jié)β細(xì)胞自噬具有多靶點、多環(huán)節(jié)的特點，從其中進(jìn)一步篩選出能夠調(diào)節(jié)β細(xì)胞自噬的有效成分，探討其作用機制，進(jìn)而尋找新的糖尿病治療藥物，意義重大且具有廣闊的前景。

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