阻塞性睡眠呼吸暫停與心血管疾病相關(guān)性研究進(jìn)展

2018-02-10 07:31劉澤英任燕龍朱光發(fā)

心肺血管病雜志 2018年8期

劉澤英任燕龍朱光發(fā) 劉雙

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA)是一種在睡眠中打鼾并伴有呼吸暫停和日間思睡為主要臨床表現(xiàn)的呼吸疾病，文獻(xiàn)報(bào)道患病率為2%～4%[1]。本文將從OSA病理生理學(xué)變化和心血管風(fēng)險(xiǎn)、OSA與高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病、心律失常及心力衰竭幾個(gè)方向的研究進(jìn)展進(jìn)行評述。

1.阻塞性睡眠呼吸暫停病理生理學(xué)變化和心血管風(fēng)險(xiǎn)

阻塞性呼吸暫停的患者在睡眠期間上氣道發(fā)生變窄或完全關(guān)閉。咽部阻塞觸發(fā)了一系列的病理紊亂，對心臟和血管系統(tǒng)具有不利影響[2]。首先是胸內(nèi)壓力突然下降，最高可達(dá)60mmHg[3](1mmHg=0.133kPa)。這一變化增加心腔和大血管的跨壁壓力，是胸主動(dòng)脈擴(kuò)張或夾層的潛在可逆原因[4]。肺血管低阻抗增加全身靜脈回流；心室間的相互作用減少左心室前負(fù)荷[5]。左心室壁應(yīng)力的急劇增加并不能降低正常心臟的收縮功能，但可以使交感神經(jīng)反射興奮[6]。每次呼吸暫停發(fā)作通常持續(xù)一分鐘或更少，但當(dāng)這個(gè)病理過程在幾十年重復(fù)時(shí)，引起的血流動(dòng)力學(xué)、自主神經(jīng)、化學(xué)和炎癥紊亂可對心臟、腦、循環(huán)和新陳代謝產(chǎn)生長期的后遺癥。

呼吸暫停時(shí)心臟氧輸送和全身動(dòng)脈壓力急性增高所需的代謝需求之間不匹配，這使心臟易受夜間缺血、心肌梗死和室性心律失常的影響[2, 7]。OSA患者的心源性猝死具有明顯的晝夜節(jié)律分布，在午夜和早上6點(diǎn)之間，心源性猝死是其他時(shí)間出現(xiàn)的2倍[8]。一項(xiàng)大型橫向研究提示，夜間低氧血癥指數(shù)是猝死風(fēng)險(xiǎn)的最強(qiáng)危險(xiǎn)因子，危險(xiǎn)比(HRs)介于2.6～2.93[9]。持續(xù)性阻塞性呼吸暫停誘發(fā)炎癥系統(tǒng)激活。炎癥損害內(nèi)皮介導(dǎo)的血管舒張[10]，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化、增加冠狀動(dòng)脈鈣化[11]和急性冠狀動(dòng)脈綜合征[12]的發(fā)生率。胸內(nèi)結(jié)構(gòu)由于OSA導(dǎo)致的負(fù)壓而逐漸重建，導(dǎo)致心房擴(kuò)張和纖維化，增加對心房顫動(dòng)的易感性[13]。

2.阻塞性睡眠呼吸暫停與高血壓

OSA和高血壓常共存，這種重疊可能代表共享病理生理機(jī)制，血管阻力升高和誘導(dǎo)水鈉潴留[14]。在OSA患者中，白天交感神經(jīng)放電率或血漿去甲腎上腺濃度升高不能歸因于肥胖，這提示OSA在高血壓發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮一定影響[15]。OSA現(xiàn)在被認(rèn)為是高血壓最常見的繼發(fā)原因[16]，OSA在耐藥高血壓患者中檢出率為90%，常伴有鹽皮質(zhì)激素過量[17]。雖然在一個(gè)可逆OSA犬模型中發(fā)現(xiàn)在睡眠期間1～3個(gè)月的間歇性氣道阻塞可以誘導(dǎo)持續(xù)性高血壓[18]，但在人類研究中并沒有發(fā)現(xiàn)清晰的因果關(guān)系。在隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析中，使用持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)或下頜前移裝置治療OSA可以平均血壓降低2/2 mmHg[19]。在一個(gè)西班牙隊(duì)列研究中，包括725例睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)≥20和Epworth嗜睡量表(ESS)≤10的患者，在隨機(jī)化后中位時(shí)間為4年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，CPAP并沒有降低新發(fā)高血壓的發(fā)生率[20]，CPAP依從性不好可能是一種解釋。

3.阻塞性睡眠呼吸暫停與冠狀動(dòng)脈疾病

OSA患者循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞減少且內(nèi)皮細(xì)胞凋亡增多[21]。OSA患者內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮型一氧化氮合酶和磷酸化eNOS、血漿硝酸鹽和亞硝酸鹽濃度，以及肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的擴(kuò)張(檢測血管內(nèi)皮完整性指標(biāo))獨(dú)立于肥胖減少，而硝基酪氨酸和NF-кB表達(dá)增加，這種變化可以通過1～3個(gè)月的CPAP治療改善[22]。對于18 116例患者的薈萃分析提示，OSA患者的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病如：血漿LDL-C、TC、TG含量明顯高于非OSA組，而HDL-C濃度較低[23]。年齡<65歲的男性和女性O(shè)SA患者，更易表現(xiàn)出動(dòng)脈粥樣硬化的亞臨床癥狀，如冠狀動(dòng)脈鈣化[24]。且OSA增加了患冠狀動(dòng)脈疾病的概率[25]。在SHHS隊(duì)列中年齡在40～70歲的男性，其AHI在30以上，在隨訪中位時(shí)間8.7年，調(diào)整后的患冠狀動(dòng)脈疾病的可能性增加了68%[26]。研究推薦，當(dāng)經(jīng)歷夜間的心絞痛、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心肌梗死或心源性猝死時(shí)，無論性別，都應(yīng)考慮OSA[2, 27]。

4.阻塞性睡眠呼吸暫停與心律失常

OSA患者在睡眠時(shí)易發(fā)生竇性心動(dòng)過緩、心跳驟停和房-室傳導(dǎo)阻滯，且這些事件可以通過(CPAP)干預(yù)而好轉(zhuǎn)[28]。當(dāng)清醒和自主呼吸時(shí)，中度至重度的OSA患者相較對照組表現(xiàn)出較高的心率，R-R間期變異較小，高頻(迷走神經(jīng))心率干預(yù)減少[29]。在縱向研究中，上述這些變化都預(yù)示著預(yù)期壽命的縮短。在過去20年中，OSA與心房顫動(dòng)之間的相互關(guān)系已經(jīng)成為一個(gè)特別重要的臨床問題。在沒有心力衰竭的情況下，OSA在陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動(dòng)患者中比對照組更普遍(高達(dá)80%)[30]。研究報(bào)道，心房顫動(dòng)與OSA引起的夜間血氧飽和度降低顯著相關(guān)，但僅在65歲以下的患者中有相關(guān)性[31]。

5.阻塞性睡眠呼吸暫停與心力衰竭

在犬OSA模型中，1～3個(gè)月間歇性氣道阻塞可以增加左心室收縮末期容積，并降低LVEF[32]。在SHHS研究中，OSA且AHI≥11的患者HF的發(fā)生率增加2.38倍[25]。通過多導(dǎo)睡眠描記法在80%的急性失代償性心力衰竭住院患者中檢測出睡眠呼吸紊亂，其中有50%慢性(HFrEF)患者接受了藥物和器械治療[33]。多中心的CANPAP研究旨在探討CPAP治療是否能夠改善HFrEF合并中樞性睡眠呼吸暫停患者的無移植生存率，258例參與者(平均LVEF:24.5%；AHI：40)，穩(wěn)定HFrEF且接受最佳藥物治療后，隨機(jī)分組接受CPAP治療并和隨訪2年，在主要終點(diǎn)無移植存活率上無差異。事后分析發(fā)現(xiàn)：如果AHI下降<15，與未治療的對照參與者相比，治療的無移植生存率顯著改善(HR=0.37， 95%CI: 0.14～0.97，P=0.043)，并且心室收縮功能恢復(fù)更大(P=0.001)[34]。這提示心力衰竭人群合并OSA需要更為細(xì)致的分組研究，才能確定CPAP治療受益人群。