蔡 彤 習(xí) 昕 王捷寵 沈經(jīng)倫 司 維

馬方綜合征是一種常染色體顯性遺傳性結(jié)締組織病，其發(fā)病率約為1/30 005 000[1]。臨床表現(xiàn)累及全身多個(gè)系統(tǒng)，包括眼、心血管、肺、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)等[2]。主動(dòng)脈根部擴(kuò)張和破裂是馬方綜合征最危險(xiǎn)的并發(fā)癥[3]。在未經(jīng)治療的患者中，主動(dòng)脈并發(fā)癥可能使得馬方綜合征患者的預(yù)期壽命縮短三分之一[4-5]。阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA)是一種常見的睡眠疾病。目前已知，無論在兒童還是成人中，OSA均與多種心血管疾病(如主動(dòng)脈疾病，心律失常及心力衰竭等)的發(fā)生發(fā)展過程存在密切聯(lián)系[6-8]。且研究發(fā)現(xiàn)，OSA在馬方綜合征患者中的比例明顯升高，且合并OSA可能影響馬方綜合征患者的預(yù)后[9]。然而，OSA與馬方綜合征之間的相關(guān)性仍未得到臨床的重視。為此，本文針對(duì)馬方綜合征引起OSA的可能機(jī)制、OSA對(duì)馬方綜合征的影響及治療進(jìn)展等進(jìn)行綜述。

1.馬方綜合征患者中阻塞性睡眠呼吸暫停的患病率更高且更嚴(yán)重

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)馬方綜合征患者中OSA的患病率明顯高于正常人群。這一發(fā)現(xiàn)最先由Cistulli和Sullivan報(bào)道。作者比較了25例馬方綜合征患者以及12例年齡、身高、體質(zhì)量相匹配的對(duì)照者。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)顯示，64%的馬方綜合征患者睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index，AHI)>5次/h，其平均AHI為(20±3)次/h。而對(duì)照組中AHI>5次/h的比例僅為8.3%，平均AHI為(2±1)次/h[10]。

Kohler等[9]對(duì)61例馬方綜合征患者和26例健康對(duì)照進(jìn)行比較也發(fā)現(xiàn)，馬方綜合征患者中AHI水平超過5次/h的比例更高，兩組分別為32.8%(馬方綜合癥)和11.5%(對(duì)照組)。兩組中AHI>15次/h的比例分別為18.0%(馬方綜合征)和0(對(duì)照組)。

2.馬方綜合征并發(fā)阻塞性睡眠呼吸暫停的機(jī)制

(1)顱面部異常 對(duì)馬方綜合征患者的頭部測(cè)量結(jié)果顯示，其顱面部異常包括：①下頜平面到舌骨距離(distance from the mandibular plane to the hyoid bone, MP-H)增加；②后氣道空間(posterior airway space, PAS)減少；③前面高(total anterior face height, TAFH)、前上面高(upper anterior face height, UAFH)、前下面高(upper posterior face height, UPFH)增加；④上頜骨狹窄；⑤SNB角(angle from the sella to the nasion to the supramentale point，蝶鞍中心、鼻根點(diǎn)及下齒槽突點(diǎn)所構(gòu)成的角，反映下頜相對(duì)于顱部的位置關(guān)系減小[11]。

上述異常結(jié)構(gòu)的形成與兒童時(shí)期慢性上氣道阻塞有關(guān)。Cistulli等[11-12]研究發(fā)現(xiàn)，大部分馬方綜合征患者具有鼻氣道高阻力，這可能是馬方綜合征患者存在上頜狹窄所致。而馬方綜合征患者鼻氣道高阻力導(dǎo)致的慢性鼻塞及其引起的經(jīng)口呼吸可影響兒童時(shí)期顱面部骨骼和軟組織的生長(zhǎng)發(fā)育，從而導(dǎo)致更多的顱面部畸形。而這些顱面部異常正是馬方綜合征患者合并OSA的重要病理生理基礎(chǔ)。

研究發(fā)現(xiàn)，馬方綜合征患者的多種顱面部結(jié)構(gòu)異常與OSA密切相關(guān)。Cistulli等[11]研究了馬方綜合征患者顱面結(jié)構(gòu)異常與OSA的相關(guān)機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)15例馬方綜合征患者M(jìn)P-H平均值為20.3 mm，遠(yuǎn)大于正常值12.0 mm。MP-H增加提示患者更容易發(fā)生舌根后墜，這正是OSA形成的重要原因。作者還發(fā)現(xiàn)，合并OSA的馬方綜合征患者常存在PAS減少現(xiàn)象，并推測(cè)PAS減少很可能是馬方綜合征患者具有OSA高患病率的原因之一。此外，他們通過單變量分析發(fā)現(xiàn)TAFH、UAFH、UPFH和AHI之間具有顯著正相關(guān)性。

另一項(xiàng)研究，對(duì)馬方綜合征患者上頜弓的形態(tài)進(jìn)行了評(píng)估，測(cè)量馬方綜合征和健康對(duì)照組受試者的尖牙間距離(intercuspiddistance, ICD)、磨牙間距離(interpremolar distance, IPD)和前磨牙間距離(intermolar distance, IMD)，以及最大硬腭高度(maximum palate height, MPH)[12]。MPH/ICD，MPH/IPD和MPH/IMD為上頜寬度指標(biāo)，比值越大表示上頜縮窄程度越重。馬方綜合征患者的MPH/ICD,MPH/IPD和MPH/IMD均大于對(duì)照組，提示馬方綜合征患者存在上頜收縮現(xiàn)象。作者對(duì)10例馬方綜合征患者和4例對(duì)照組受試者進(jìn)行了多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)。這14例受試者的 MPH / ICD，MPH / IPD和MPH / IMD比值均與AHI呈正相關(guān)[12]。這表明上頜狹窄可能是OSA發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)重要因素。Lowe等[13]在針對(duì)馬方綜合征患者發(fā)生OSA的研究中，通過逐步回歸分析，發(fā)現(xiàn)OSA與下頜后縮程度(SNB角減小)呈正相關(guān)性。此外，Cistulli等[11]研究中發(fā)現(xiàn)顱面部結(jié)構(gòu)異常的種類越多，AHI越高。

(2)結(jié)締組織異常 馬方綜合征通常是由15號(hào)染色體上FBN1基因(Fibrillin-1)突變引起。FBN1基因編碼的纖維蛋白原-1(Fibrillin-1,FBN1)是細(xì)胞外基質(zhì)的重要組成部分。FBN1 基因突變可破壞彈性纖維的穩(wěn)定性[14]。臨床上，馬方綜合征患者因彈性纖維穩(wěn)定性下降而出現(xiàn)全身各部位結(jié)締組織松弛現(xiàn)象：關(guān)節(jié)周圍結(jié)締組織松弛會(huì)引起關(guān)節(jié)活動(dòng)性增高；皮膚結(jié)締組織松弛會(huì)導(dǎo)致皮膚松弛度增加；眼周結(jié)締組織松弛可導(dǎo)致晶狀體脫位；心臟結(jié)締組織松弛可導(dǎo)致二尖瓣脫垂[15-16]。而咽部結(jié)締組織松弛，可導(dǎo)致上氣道更容易出現(xiàn)閉合現(xiàn)象。

Cistulli等[17]對(duì)12例馬方綜合征患者以及6例身高和體質(zhì)量相匹配的對(duì)照者進(jìn)行比較。馬方綜合征患者中OSA患病率為83%，對(duì)照組中無一例OSA。該研究比較了兩組患者的上氣道的閉合現(xiàn)象和上氣道關(guān)閉壓力(upper airway closing pressures,UACP)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有馬方綜合征患者均存在上氣道閉合現(xiàn)象，他們?cè)谏钏咧械钠骄鵘ACP為(-2.5±0.5) cmH2O(1 cmH2O=0.098kPa)，而只有兩名對(duì)照組受試者有上氣道閉合現(xiàn)象，其平均UACP為(-5.6±0.4) cmH2O，其負(fù)壓值顯著高于馬方綜合征患者。剩下的四名對(duì)照組受試者在吸氣壓力峰值達(dá)到(-7.8±0.4) cmH2O時(shí)，仍未發(fā)生上氣道閉合現(xiàn)象。da Palma 等[18]利用Fbn1(C1039G -/ +)基因敲除的馬方小鼠模型評(píng)估上氣道的塌陷性。分別對(duì)基因敲除小鼠和野生型小鼠上氣道進(jìn)行插管，并在局部安裝壓力感受器。插管的另一端通過真空泵抽出小鼠上氣道內(nèi)的氣體使小鼠上氣道閉合。同時(shí)，利用壓力感受器分別測(cè)定兩組小鼠上氣道閉合時(shí)的臨界壓力(critical pressure,Pcrit)?；蚯贸∈蟮腜crit值為(-3.1±0.9) cmH2O，而野生型小鼠的Pcrit值為(-7.8±2.0) cmH2O。上述研究證實(shí)，在馬方綜合征患者和FBN1基因敲除小鼠中，更小的負(fù)壓即可導(dǎo)致其上氣道閉合。而上氣道的反復(fù)塌陷正是OSA的主要病理生理機(jī)制，由此解釋了馬方綜合征患者更容易發(fā)生OSA的原因。

3.阻塞性睡眠呼吸暫停影響馬方綜合征患者的預(yù)后

馬方綜合征患者的主動(dòng)脈并發(fā)癥是影響患者預(yù)期壽命的主要因素。1993年，Cistulli和Sullivan首次在馬方綜合征患者中發(fā)現(xiàn)AHI與最大主動(dòng)脈根部直徑之間存在正相關(guān)，進(jìn)而提出OSA可能是加速馬方綜合征患者主動(dòng)脈擴(kuò)張并增大其主動(dòng)脈破裂風(fēng)險(xiǎn)的重要原因[10]。

Kohler等[8]對(duì)61例馬方綜合征患者進(jìn)行研究，其中20例合并OSA。這些合并OSA的馬方綜合征患者主動(dòng)脈根部直徑明顯大于不合并OSA的患者，二者主動(dòng)脈根部直徑的平均差異為8 mm。且AHI與主動(dòng)脈根部直徑大小呈正相關(guān)。

此后Kohler等[19]觀察44例馬方綜合征患者，其中15例(34.1%)合并OSA。在平均29個(gè)月的隨訪中，5例合并OSA的馬方綜合征患者發(fā)生了主動(dòng)脈事件。該研究證實(shí)AHI與主動(dòng)脈事件的發(fā)生率存在正相關(guān)，其風(fēng)險(xiǎn)比為(HR)1.09。其中AHI>10次/h的患者，發(fā)生主動(dòng)脈事件的風(fēng)險(xiǎn)增高2倍。同時(shí)合并OSA的馬方綜合征患者無病生存期明顯縮短。

由此推測(cè)，OSA可能加速馬方綜合征患者主動(dòng)脈擴(kuò)張，并增大其主動(dòng)脈破裂的風(fēng)險(xiǎn)，縮短馬方綜合征患者的壽命。

4.治療阻塞性睡眠呼吸暫停可改善馬方綜合征患者的預(yù)后

(1)上頜擴(kuò)張術(shù) 顱面部異常是馬方綜合征患者合并OSA的重要機(jī)制。快速上頜擴(kuò)張術(shù)(rapid maxillary expansion，RME)是針對(duì)上頜骨收縮的一種矯正手術(shù)，研究證實(shí)其可以減少鼻腔到氣管的阻力并可改善鼻通氣[19]。Palmisano等[20-21]在一組患有上頜收縮的非馬方綜合征OSA患者中，報(bào)告了RME對(duì)改善打鼾和OSA的作用。然而，在合并OSA的馬方綜合征患者中尚無RME治療的相關(guān)報(bào)道。

(2)持續(xù)氣道正壓通氣 Cistulli等[22]對(duì)2例馬方綜合征合并OSA的患者使用持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)并進(jìn)行了隨訪。其中1例患者在未進(jìn)行CPAP治療前的3個(gè)月內(nèi)主動(dòng)脈直徑增加了4 mm；在使用CPAP治療的1年時(shí)間中，主動(dòng)脈直徑穩(wěn)定在40 mm；在患者停止CPAP治療1年后，超聲心動(dòng)圖顯示其主動(dòng)脈根部直徑又增加4 mm。另一例病例在CPAP治療前的6個(gè)月內(nèi)患者的主動(dòng)脈根部直徑從35 mm迅速增加到42 mm。在CPAP治療開始后主動(dòng)脈根部直徑未再增加。因此，CPAP治療是減緩合并OSA的馬方綜合征患者主動(dòng)脈根部擴(kuò)張的有效手段。

5.小結(jié)

盡管，馬方綜合征患者的OSA患病率高于正常人群，但關(guān)于馬方綜合征與OSA相關(guān)性的臨床研究仍然較少。馬方綜合征并發(fā)OSA的機(jī)制尚未完全明了，其原因可能是馬方綜合征患者具有顱面部畸形和上氣道塌陷。OSA可加速馬方綜合征患者的主動(dòng)脈擴(kuò)張并增加主動(dòng)脈破裂風(fēng)險(xiǎn)，這影響了馬方綜合征患者的預(yù)期壽命?，F(xiàn)階段有效的治療方法為快速上頜擴(kuò)張術(shù)和持續(xù)氣道正壓通氣治療，后者被發(fā)現(xiàn)可延緩馬方綜合征患者的主動(dòng)脈擴(kuò)張。然而，之前的研究大多規(guī)模較小，未來需要大規(guī)模的臨床研究來證實(shí)馬方綜合征與OSA的相關(guān)性，及OSA治療對(duì)馬方綜合征長(zhǎng)期預(yù)后的影響。