朱國棟 介評(píng)

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科,陜西西安 710061)

細(xì)胞衰老，是細(xì)胞應(yīng)對(duì)包括癌基因激活或化療所致的DNA損傷等外界打擊時(shí)做出的自我故障性修復(fù)，其機(jī)制是通過啟動(dòng)細(xì)胞周期停滯狀態(tài)，可清除潛在的有害細(xì)胞，避免其進(jìn)一步擴(kuò)增，從而維持機(jī)體的完整性；此外細(xì)胞衰老在器官發(fā)育中也發(fā)揮了重要作用。在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，學(xué)者們認(rèn)為細(xì)胞衰老可抑制癌前病變的出現(xiàn)，并有助于提高腫瘤化療的療效。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞衰老以及干細(xì)胞干性的維持在某種程度上由許多相同的分子信號(hào)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，參與細(xì)胞衰老調(diào)控的關(guān)鍵效應(yīng)信號(hào)分子諸如Bmi-1、p16INK4a、p21CIP1、p53，以及組蛋白H3的三甲基化賴氨酸9(H3K9me3)等，同時(shí)也參與了干細(xì)胞功能的調(diào)控，即維持干細(xì)胞的干性。對(duì)癌細(xì)胞而言，獲得干細(xì)胞的干性，可能意味著癌細(xì)胞的侵襲性增強(qiáng)，并導(dǎo)致患者臨床預(yù)后較差。但是，細(xì)胞衰老是否可促進(jìn)癌細(xì)胞獲得干細(xì)胞的特性仍不得而知。雖然以細(xì)胞周期停滯為表現(xiàn)的細(xì)胞衰老與細(xì)胞自我更新，兩者聽起來似乎前后矛盾，但是本文作者卻通過深入的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，化療誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老，可使癌細(xì)胞脫離細(xì)胞周期停滯的束縛，并喚醒癌細(xì)胞的內(nèi)在機(jī)制，使癌細(xì)胞獲得干細(xì)胞的干性，以及腫瘤驅(qū)動(dòng)細(xì)胞的潛能(MILANOVIC M，F(xiàn)AN DNY，BELENKI D，et al.Senescence-associated reprogramming promotes cancer stemness.Nature,2018,553(7686):96-100.)。

本文作者對(duì)B細(xì)胞淋巴瘤患者探索化療誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老，是否可改變這些癌細(xì)胞的干細(xì)胞相關(guān)特性，利用Eμ-Myc轉(zhuǎn)基因小鼠衰老或非衰老B細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)行基因表達(dá)及功能分析研究，作者發(fā)現(xiàn)衰老的B細(xì)胞淋巴瘤出現(xiàn)了明顯的干細(xì)胞特性，即Wnt信號(hào)通路激活、干細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)上調(diào)。利用靶向H3K9me3或p53模擬細(xì)胞自發(fā)脫離細(xì)胞周期停滯狀態(tài)，作者建立了可調(diào)控的癌細(xì)胞衰老模型，研究發(fā)現(xiàn)與那些來自相同細(xì)胞族群并接受化療但未出現(xiàn)衰老的B細(xì)胞淋巴瘤相比，出現(xiàn)衰老的B細(xì)胞淋巴瘤可再次進(jìn)入細(xì)胞周期，激活Wnt信號(hào)通路，并獲得較強(qiáng)的克隆形成能力。另外，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，這些衰老的癌細(xì)胞獲得了較強(qiáng)的成瘤能力。最令人興奮的是，在p53可調(diào)控的急性淋巴細(xì)胞性白血病以及急性髓系白血病模型中，暫時(shí)誘導(dǎo)癌細(xì)胞出現(xiàn)衰老后，可將那些無干性的白血病癌細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榫邆渥晕覐?fù)制能力的白血病驅(qū)動(dòng)細(xì)胞。作者又進(jìn)一步對(duì)多種人白血病細(xì)胞株以及人惡性血液病原代標(biāo)本進(jìn)行深入研究，認(rèn)為衰老相關(guān)干細(xì)胞干性的獲得，是一種意想不到的，癌細(xì)胞自我編程的現(xiàn)象，可使癌細(xì)胞脫離細(xì)胞周期停滯的束縛，獲得高度的侵襲及增殖活性，這種現(xiàn)象特別多見于復(fù)發(fā)性腫瘤患者的癌細(xì)胞中。

點(diǎn)評(píng)：本文作者探索并在Nature上報(bào)道了一種蘊(yùn)藏在細(xì)胞內(nèi)部的非常意想不到的自然現(xiàn)象，即細(xì)胞衰老與細(xì)胞自我更新的特性之間存在某種關(guān)聯(lián)，大自然賦予了正常細(xì)胞獲得衰老相關(guān)干細(xì)胞特性的潛能，以應(yīng)對(duì)來自促凋亡及促衰老因素所導(dǎo)致的機(jī)體組織消亡的壓力，而這種細(xì)胞衰老相關(guān)的干細(xì)胞特性，很可能是機(jī)體組織自我更新潛在源動(dòng)力。對(duì)于癌細(xì)胞而言，癌細(xì)胞衰老，對(duì)于腫瘤總體生長本身而言是有益的，因?yàn)橥ㄟ^細(xì)胞衰老可以清除掉那些本身存在缺陷的癌細(xì)胞；但是衰老后的癌細(xì)胞，很可能獲得干細(xì)胞的某些特性，從而表現(xiàn)出較強(qiáng)的惡性潛能，因此當(dāng)腫瘤復(fù)發(fā)后，往往表現(xiàn)出較強(qiáng)的侵襲性。據(jù)此，在未來的癌癥治療領(lǐng)域，應(yīng)該有針對(duì)性的清除那些衰老的癌細(xì)胞，以避免這些細(xì)胞中的一部分通過細(xì)胞衰老獲得的干細(xì)胞特性，進(jìn)而演變?yōu)閻盒远雀叩陌┌Y。