李 文，吳衛(wèi)東

（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院 河南省空氣污染健康效應(yīng)與干預(yù)國(guó)際聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，河南 新鄉(xiāng) 453003）

中國(guó)的大氣污染已經(jīng)從上世紀(jì)煤煙型污染演變?yōu)閰^(qū)域性、復(fù)合型污染。近年來(lái)，以空氣中細(xì)顆粒物（PM2.5）水平嚴(yán)重超標(biāo)為特征的霧霾污染正呈持續(xù)加劇之勢(shì)。PM2.5是空氣動(dòng)力學(xué)直徑≤2.5μm的懸浮細(xì)顆粒物，高濃度PM2.5是霧霾的主要成因。我國(guó)PM2.5高排放與產(chǎn)業(yè)和能源結(jié)構(gòu)不合理、城市化進(jìn)程加速以及汽車(chē)保有量快速上升等因素有關(guān)，因此，治理PM2.5污染將是一項(xiàng)長(zhǎng)期而困難的工作。PM2.5比表面積大，易攜帶大量有毒有害物質(zhì)，可經(jīng)呼吸道進(jìn)入人體肺部深處及血液循環(huán)，對(duì)人體產(chǎn)生較大危害，粒徑較小的球形顆粒甚至可以進(jìn)入腦部神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞［1］。因此，本文就霧霾對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)損傷方面的研究進(jìn)行綜述，以期為預(yù)防霧霾造成的神經(jīng)損害提供防范措施。

1 霧霾對(duì)認(rèn)知和神經(jīng)行為學(xué)及運(yùn)動(dòng)能力的影響

1.1 霧霾對(duì)認(rèn)知能力的影響研究發(fā)現(xiàn)，霧霾能夠通過(guò)影響腦的神經(jīng)發(fā)育進(jìn)而影響神經(jīng)的各項(xiàng)功能［2-4］。霧霾不僅能影響成年人的認(rèn)知能力［5］和語(yǔ)言能力［6］，也能夠影響未成年人的認(rèn)知能力［2，4］。霧霾與孤獨(dú)癥（autism spectrum disorder，ASD）、精神分裂癥、認(rèn)知發(fā)育損害等有一定相關(guān)性。霧霾暴露較多的居民具有更高的ASD發(fā)病率。生活在霧霾較高區(qū)域的孕婦其子代患精神分裂癥的概率大大增加［7］。在生長(zhǎng)發(fā)育階段，霧霾還能導(dǎo)致亞臨床認(rèn)知效應(yīng)，如神經(jīng)發(fā)育不良、焦慮和抑郁、注意力不集中等［3，8-9］。有研究發(fā)現(xiàn)，小鼠孕期暴露于霧霾可使子代小鼠的運(yùn)動(dòng)時(shí)間縮短，而運(yùn)動(dòng)時(shí)間縮短是抑郁癥的特征性表現(xiàn)［9］。雄性小鼠更容易產(chǎn)生抑郁，其機(jī)制可能與杏仁核的激活有關(guān)［10-11］。霧霾能增加小鼠杏仁核單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的濃度，如多巴胺、血清素等，然而，在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中并未發(fā)現(xiàn)霧霾暴露引發(fā)子代小鼠抑郁行為的改變［12］。

1.2 霧霾對(duì)記憶能力的影響霧霾能降低短期記憶的形成（如新物體識(shí)別）［9，13］。霧霾對(duì)小鼠短期記憶的損傷可能源自谷氨酸能體系的改變。有研究發(fā)現(xiàn)，暴露于霧霾的小鼠大腦海馬區(qū)域的谷氨酸濃度提高了1.26倍［14］。腦內(nèi)谷氨酸濃度過(guò)高會(huì)引起神經(jīng)毒性效應(yīng)。大腦中炎性因子如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1b、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平的改變也能導(dǎo)致行為學(xué)的改變，如TNF-α能增強(qiáng)谷氨酸所致的興奮型神經(jīng)毒性［15］，并能改變短期記憶。炎性因子能影響突觸可塑性，孕期霧霾的攝入可導(dǎo)致這些炎性因子在不同腦區(qū)呈現(xiàn)復(fù)雜改變［14，16］。

1.3 霧霾對(duì)運(yùn)動(dòng)能力的影響小鼠孕期暴露于霧霾對(duì)子代運(yùn)動(dòng)功能造成的損傷主要表現(xiàn)在自發(fā)運(yùn)動(dòng)行為和平衡能力的降低，對(duì)于自發(fā)性運(yùn)動(dòng)行為的損害更多的表現(xiàn)于雄性后代［17-19］。

2 霧霾的神經(jīng)毒性作用機(jī)制

2.1 霧霾細(xì)顆粒成分可以突破血-腦屏障進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)墨西哥城的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，兒童長(zhǎng)期暴露于PM2.5、臭氧，容易引發(fā)阿爾茲海默癥（Alzheimer′s disease，AD），表現(xiàn)為系統(tǒng)性腦部炎癥反應(yīng)、腦脊液中β淀粉樣蛋白1-42（amyloid-betape pticle 1-42，Aβ1-42）水平降低、血-腦屏障破壞，甚至?xí)l(fā)腦容量和腦代謝改變及兒童注意力不集中［20］。通過(guò)掃描電鏡發(fā)現(xiàn)，這些兒童的神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞、脈絡(luò)層等出現(xiàn)顆粒物。霧霾中顆粒物的致病機(jī)制與線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、樹(shù)突、軸突等的作用有關(guān)，出現(xiàn)在細(xì)胞中的顆粒物多以球形顆粒物為主，粒徑為（29.1±11.2）nm，含量大于85%。霧霾暴露兒童腦細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)退行性改變、線粒體形態(tài)異常、滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)大。顆粒物與神經(jīng)纖維、膠質(zhì)纖維和染色體緊密接觸等現(xiàn)象預(yù)示其能改變微管動(dòng)力學(xué)，影響線粒體的功能，導(dǎo)致非正常折疊蛋白累積，引發(fā)細(xì)胞核系統(tǒng)異常。霧霾甚至能導(dǎo)致鈣平衡及凋亡信號(hào)、自噬和表觀遺傳學(xué)的變化。氧化應(yīng)激增高、廣泛分布的微型顆粒物構(gòu)成了一條新的導(dǎo)致AD病理改變的途徑，因此，對(duì)于人類(lèi)而言，需要早期保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)和采用多種干預(yù)以抵御環(huán)境污染中顆粒物的慢性毒性。

2.2 氧化應(yīng)激及線粒體損傷觸發(fā)凋亡發(fā)生將小鼠同時(shí)暴露于含有PM2.5、二氧化硫、一氧化氮的混合氣體中，可使小鼠空間學(xué)習(xí)能力降低，并促進(jìn)凋亡相關(guān)蛋白（p53、bax、bcl-2）的表達(dá)［21］。這些改變與線粒體形態(tài)及功能的改變有關(guān)。

將不同劑量的PM2.5與大鼠的嗅球、大腦皮層、紋狀體、海馬和小腦的勻漿液混合培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，其能降低大腦皮層和海馬區(qū)域的抗過(guò)氧化氫酶，促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化［22］，提示其能引發(fā)進(jìn)一步的神經(jīng)損害。

2.3 腦部廣泛的炎癥效應(yīng)霧霾可導(dǎo)致小鼠神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，腦部炎性因子（IL-1b、IL-6、IL-10、TNF-α）水平增高及膠質(zhì)免疫反應(yīng)（包括膠質(zhì)細(xì)胞激活［12］和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活），其病理特征表現(xiàn)為海馬區(qū)域、胼胝體中星形膠質(zhì)細(xì)胞（雌性）和小膠質(zhì)細(xì)胞（雄性）增多，雄性小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量降低，雌性小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞無(wú)顯著性變化［13］。

將PM2.5與二氧化硫同時(shí)暴露于大鼠［23］，能使大鼠大腦皮層和海馬區(qū)域的TNF-α、IL-6 mRNA及蛋白表達(dá)增加，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1表達(dá)降低，大鼠腦皮層和海馬區(qū)域Aβ1-42水平增加，并且Aβ1-42與炎性因子水平呈正相關(guān)。

有研究發(fā)現(xiàn)，將小鼠暴露于（65.7±34.2）μg·m-3的PM2.5中，9個(gè)月后小鼠腦內(nèi)淀粉蛋白前β位分解酶1、淀粉樣前體蛋白及β淀粉樣蛋白的含量增加，這與環(huán)氧酶1和環(huán)氧酶2的持續(xù)增加有關(guān)［24］，該研究反映了顆粒物所導(dǎo)致的早期腦部炎癥能促進(jìn)AD早期病理癥狀的出現(xiàn)。

2.4 PM2.5通過(guò)引發(fā)腦器質(zhì)性變化進(jìn)而引發(fā)行為學(xué)改變 母鼠暴露于霧霾可導(dǎo)致子代小鼠側(cè)腦室擴(kuò)大，這一變化在雄性子代動(dòng)物表現(xiàn)較為突出［25］。孕期暴露于霧霾的小鼠其子代腦部血管周?chē)霈F(xiàn)巨噬細(xì)胞侵入，并環(huán)繞星形膠質(zhì)細(xì)胞［26］，小于0.2μm的顆粒物能減少小鼠（3個(gè)月齡）海馬回CA1區(qū)域的體積，減少腦內(nèi)少突膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，增加小膠質(zhì)細(xì)胞Iba的數(shù)量，而對(duì)于齒狀回區(qū)域影響較小。針對(duì)71～89歲的1 365名老年女性的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期暴露于霧霾可導(dǎo)致腦皮層灰質(zhì)和皮層下白質(zhì)的體積縮小，而對(duì)海馬區(qū)域的體積無(wú)顯著影響［27］。因此，PM2.5對(duì)腦的器質(zhì)性改變是引發(fā)行為學(xué)變化的物質(zhì)基礎(chǔ)之一。

2.5 腦部神經(jīng)遞質(zhì)改變腦部神經(jīng)遞質(zhì)的變化表現(xiàn)為多巴胺［17-18］、谷氨酸水平增高和谷氨酸受體1降低等［28］；孕期霧霾暴露會(huì)導(dǎo)致新生小鼠神經(jīng)分化和軸突發(fā)生異常，stage3神經(jīng)元數(shù)量降低［29］。

3 結(jié)語(yǔ)及展望

細(xì)顆粒霧霾能通過(guò)一定方式擴(kuò)散進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)，所攜帶的物質(zhì)可引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致線粒體及各種細(xì)胞器出現(xiàn)退行性改變，進(jìn)而觸發(fā)神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞等出現(xiàn)非正常折疊蛋白，出現(xiàn)AD的早期癥狀。霧霾也可以通過(guò)母體的攝入對(duì)胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響到子代的認(rèn)知和神經(jīng)行為學(xué)。因此，對(duì)于目前霧霾較為嚴(yán)重的區(qū)域，需要采取更多的有效措施以降低霧霾程度，或者采取一定的方式，以達(dá)到初步的霧霾隔離、霧霾慢性毒性的預(yù)防。

［1］GONZALEZ-MACIEL A，REYNOSO-ROBLES R，TORRES-JARDON R，et al.Combustion-derived nanoparticles in key brain target cellsand organelles in young urbanites：culprithidden in plain sight in Alzheimer′s disease development［J］.J Alzheimers Dis，2017，59（1）：189-208.

［2］VOLK H E，LURMANN F，PENFOLD B，et al.Traffic-related air pollution，particulate matter，and autism［J］.JAMA Psychiatry，2013，70（1）：71-77.

［3］PERERA F P，TANG D，WANG S，et al.Prenatal polycyclic aromatic hydrocarbon（PAH）exposure and child behavior at age6-7 years［J］.Environ Health Perspect，2012，120（6）：921-926.

［4］PEDERSEN C B，RAACHOU-NIELSEN O，HTEL O，et al.Air pollution from traffic and schizophrenia risk［J］.Schizophr Res，2004，66（1）：83-85.

［5］AILSHIRE J，CIRMMINSE A.Fine particulatematter air pollution and cognitive function among older US adults［J］.Am JEpidemiol，2014，180（4）：359-366.

［6］GATTO N，HENDERSON VW，HODISH N，et al.Components of air pollution and cognitive function in middle-aged and older adults in Los Angeles［J］.Neurotoxicology，2014，40：1-7.

［7］MARCELIS M，TAKEI N，VAN O J.Urbanization and risk for schizophrenia：does the effect operate before or around the time of illness onset［J］.Psychol Med，1999，29（5）：1197-1203.

［8］PERERA F P，RAUH V，WHYATT R M，et al.Effect of prenatal exposure to airborne polycyclic aromatic hydrocarbons on neurodevelopment in the first3 yearsof life among inner-city children［J］.Environ Health Perspect，2006，114（8）：1287-1292.

［9］GUXENSM，AGUILERA I，BALLESTER F，et al.Prenatal exposure to residential air pollution and infant mental development：modulation by antioxidants and detoxification factors［J］.Environ Health Perspect，2012，120（1）：144-149.

［10］DUNLOP B W，NEMEROFF C B.The role of dopamine in the pathophysiology of depression［J］.Arch Gen Psychiatry，2007，64（3）：327-337.

［11］YANG T T，SIMMONSA N，MATTHEWSSC，et al.Adolescents with major depression demonstrate increased amygdala activation［J］.JAm Acad Child Adolesc Psychiatry，2010，49（1）：42-51.

［12］BOLTON JL，SMITH SH，HUFF N C，et al.Prenatal air pollution exposure induces neuroinflammation and predisposes offspring to weight gain in adulthood in a sex-specific manner［J］.FASEB J，2012，26（11）：4743-4754.

［13］ALLEN J L，WESON D，PRINCE L，et al.Developmental exposure to concentrated ambientultrafine particulatematter air pollution in mice results in persistent and sex-dependent behavioral neurotoxicity and glial activation［J］.Toxicol Sci，2014，140（1）：160-178.

［14］ALLEN J L，LIU X，PELKOWSKIS，et al.Early postnatal exposure to ultrafine particulate matter air pollution：persistent ventriculomegaly，neurochemical disruption，and glial activation preferentially in male mice［J］.Environ Health Perspect，2014，122（9）：939-945.

［15］ZOU JY，CREWSFT.TNF alpha potentiates glutamate neurotoxicity by inhibiting glutamate uptake in organotypic brain slice cultures：neuroprotection by NF-κB inhibition［J］.Brain Res，2005，1034（1／2）：11-24.

［16］BLOCK M L，CALDERON-GARCIDUENAS L.Air pollution：mechanisms of neuroinflammation and CNS disease［J］.Trends Neurosci，2009，32（9）：506-516.

［17］SUZUKIT，OSHIO S，IWATAM，et al.In utero exposure to a low concentration of diesel exhaust affects spont-aneous locomotor activity and monoaminergic system in male mice［J］.Part Fibre Toxicol，2010，7：7.

［18］YOKOTA S，MIZUO K，MORIYA N，et al.Effect of prenatal exposure to diesel exhaust on dopaminergic system in mice［J］.Neurosci Lett，2009，449（1）：38-41.

［19］YOKOTA S，MORIYA N，IWATA M，etal.Exposure to diesel exhaust during fetal period affects behavior and neurotransmitters in male offspringmice［J］.JToxicol Sci，2013，38（1）：3-23.

［20］CALDERSON-GARCIDUENAS L，REYNOSO-ROBLESR，PERZGUILLE B，et al.Combustion-derived nanoparticles，the neuroenteric system，cervical vagus，hyperphosphorylated alpha synuclein and tau in young Mexico city residents［J］.Environ Res，2017，159：186-201.

［21］KU T，JIN X，ZHANG Y，et al.PM2.5，SO2and NO2co-exposure impairs neurobehavior and inducesmitochondrial injuries in the mouse brain［J］.Chemosphere，2016，163：27-34.

［22］FAGUNDESLS，F(xiàn)LECK ADA S，ZANCHIA C，etal.Direct contactwith particulate matter increases oxidative stress in different brain structures［J］.Inhal Toxicol，2015，27（10）：462-467.

［23］YANG Z，CHEN Y，ZHANG Y，et al.The role of pro-／anti-inflammation imbalance in Aβ42 accumulation of rat brain co-exposed to fine particlematter and sulfur dioxide［J］.Toxicol Mech Methods，2017，27（8）：568-574.

［24］BHATT D，PUIG K L，GORR M W，et al.A pilot study to assess effects of long-term inhalation of airborne particulate matter on early Alzheimer-like changes in themouse brain［J］.PLoSOne，2015，10（5）：e0127102.

［25］PARK E J，BAE E，YIJ，etal.Repeated-dose toxicity and inflammatory responses inmice by oral administration of silver nanoparticles［J］.Environ Toxicol Pharmacol，2010，30（2）：162-168.

［26］ONODA A，UMEZAWA M，TAKEDA K，et al.Effects ofmaternal exposure to ultrafine carbon black on brain perivascular macrophages and surrounding astrocytes in offspring mice［J］.PLoS One，2014，9（4）：e94336.

［27］CASANOVA R，WANG X，REYES J，et al.A Voxel-based morphometry study reveals local brain structural alterations associated with ambient fine particles in older women［J］.Front Hum Neurosci，2016，10：495.

［28］MORGANT E，DAVISD A，IWATA N，et al.Glutamatergic neurons in rodentmodels respond to nanoscale particulate urban air pollutants in vivo and in vitro［J］.Environ Health Perspect，2011，119（7）：1003-1009.

［29］DAVISD A，BORTOLATOM，GODAR SC，et al.Prenatal exposure to urban air nanoparticles in mice causes altered neuronal differentiation and depression-like responses［J］.PLoS One，2013，8（5）：e64128.