姜碧杰，劉 揚(yáng)，李聰敏，安 珍，吳衛(wèi)東

（1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453003；2.河南省空氣污染健康效應(yīng)與干預(yù)國(guó)際聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，河南 新鄉(xiāng)453003；3.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院肺病與分子治療研究所，河南 新鄉(xiāng) 453003）

空氣污染物中比較常見的物質(zhì)有顆粒物、臭氧、一氧化碳、二氧化氮、二氧化硫等，其中顆粒物和臭氧是比較重要的大氣污染物，也是目前研究最多的2種物質(zhì)?？晌腩w粒物是反映大氣質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)。顆粒物的理化性質(zhì)和機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)、免疫狀態(tài)決定其對(duì)機(jī)體造成何種損傷。大氣顆粒物的健康危害效應(yīng)與其顆粒大小密切相關(guān)，顆粒直徑越小，吸附的有害物質(zhì)越多，對(duì)人體危害越大?？諝鈩?dòng)力學(xué)直徑≤2.5μm的細(xì)顆粒物（PM2.5）已經(jīng)成為顆粒物對(duì)人體健康影響的關(guān)鍵問題。流行病學(xué)研究表明，長(zhǎng)期接觸污染空氣會(huì)增加呼吸道感染的易感性。PM2.5的化學(xué)組成是對(duì)人體健康造成危害的重要因素。細(xì)顆粒物中所富集的有害重金屬、有機(jī)物、硫酸鹽和包括病毒、細(xì)菌等在內(nèi)的其他致病污染物能直接進(jìn)入人體的呼吸道和肺部，影響肺、心臟、大腦及其他臟器功能。研究發(fā)現(xiàn)，大氣PM2.5濃度小幅增加即可使呼吸系統(tǒng)疾病患者的病死率升高，尤其是PM2.5可通過呼吸道進(jìn)入肺泡，經(jīng)過肺泡壁進(jìn)入血液循環(huán)而到達(dá)其他組織器官，造成呼吸系統(tǒng)以外其他臟器的損傷［1］。臭氧是光化學(xué)煙霧的主要成分，其不是直接被排放的，而是轉(zhuǎn)化而成的，比如汽車排放的氮氧化物，在陽(yáng)光輻射及適合的氣象條件下可以生成臭氧。隨著汽車和工業(yè)排放的增加，地面臭氧污染在許多城市成為普遍現(xiàn)象，人類活動(dòng)、汽車、燃料、石油化學(xué)工業(yè)等是臭氧的重要污染源。臭氧具有強(qiáng)烈的刺激性，主要是刺激和損害深部呼吸道，并可損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)眼睛有輕度的刺激作用。因?yàn)槌粞醯膹?qiáng)氧化性，其幾乎能與任何生物組織發(fā)生反應(yīng)。臭氧被吸入呼吸道后可很快與呼吸道中的細(xì)胞、流體和組織發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致肺功能減弱和組織損傷。對(duì)哮喘、肺氣腫和慢性支氣管炎患者的危害更為明顯。此外，臭氧還能阻礙血液輸氧功能，造成組織缺氧；還可引起潛在性的全身影響，如誘發(fā)淋巴細(xì)胞染色體畸變、損害某些酶的活性和產(chǎn)生溶血反應(yīng)等［2-6］。

膜受體根據(jù)靶細(xì)胞上受體存在的部位可分為細(xì)胞內(nèi)受體和細(xì)胞表面受體，其能與細(xì)胞外專一信號(hào)分子結(jié)合，進(jìn)而激活細(xì)胞內(nèi)一系列生物化學(xué)反應(yīng)，使細(xì)胞對(duì)外界刺激產(chǎn)生相應(yīng)的效應(yīng)。受體與配體結(jié)合后發(fā)生分子構(gòu)象變化，介導(dǎo)細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞間黏合、胞吞等過程。Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）和 Nod樣受體（Nod-like receptor，NLR）是兩大介導(dǎo)天然免疫的感受器，能夠?qū)Σ≡w入侵和組織損傷產(chǎn)生及時(shí)反應(yīng)，募集天然免疫細(xì)胞啟動(dòng)組織修復(fù)過程。表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一個(gè)巨大的跨膜糖蛋白，具有配體誘導(dǎo)的酪氨酸激酶活性，廣泛分布于哺乳動(dòng)物的上皮細(xì)胞及人的成纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞等。芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AHR）是一種胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，能夠感受到外界環(huán)境中的異質(zhì)物刺激并介導(dǎo)毒性反應(yīng)。本文主要對(duì)以上4種膜受體在空氣污染導(dǎo)致健康損害過程中的作用的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，揭示膜受體在致病過程中的作用機(jī)制，以期為預(yù)防和控制空氣污染對(duì)健康的危害提供科學(xué)依據(jù)。

1 TLR

TLR已成為近年來廣受關(guān)注的一種病原體識(shí)別受體，主要表達(dá)在細(xì)胞或內(nèi)噬體表面，其屬于模式識(shí)別受體（pattern recognition receptor，PRR），病原相關(guān)分子模式可被其辨別，然后引發(fā)一系列的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

TLR是非特異性免疫（天然免疫）的一類重要蛋白質(zhì)分子，空氣污染物可通過該家族受體激活機(jī)體的固有免疫反應(yīng)［7-11］。為了研究TLR在顆粒物致呼吸道炎癥中的機(jī)制，有學(xué)者探索敲除該家族中TLR2、TLR3、TLR4和 TLR5基因，將基因敲除鼠暴露于燃燒產(chǎn)生的顆粒物，結(jié)果顯示，促炎因子水平升高的同時(shí)還伴隨中性粒細(xì)胞聚集、氣道阻力和氣道高反應(yīng)性，最后證實(shí)TLR2和TLR4在顆粒物致炎過程中發(fā)揮主要作用，二者通過結(jié)合下游的MyD88而激活炎癥信號(hào)通路，介導(dǎo)炎癥發(fā)生［12］。OAKES等［8］發(fā)現(xiàn)，TLR2激動(dòng)劑 Pam3Cys能夠增強(qiáng)臭氧對(duì)小鼠肺部固有免疫反應(yīng)的影響，該研究在臭氧和激動(dòng)劑Pam3Cys聯(lián)合處理后檢測(cè)小鼠全肺灌洗液中發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素-6、趨化因子CXCL1、巨噬細(xì)胞炎性蛋白和腫瘤壞死因子-α水平增加，同時(shí)巨噬細(xì)胞表面的膜受體TLR4、TLR2和TLR1蛋白表達(dá)較對(duì)照組增加。

在遺傳損傷方面，基因與環(huán)境的交互作用可在一定程度上導(dǎo)致基因多態(tài)性的發(fā)生。FUERTES等［7］用6個(gè)出生隊(duì)列研究炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)基因的多態(tài)性與兒童鼻炎發(fā)生率的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)TLR4或腫瘤壞死因子的單核苷酸多態(tài)性與鼻炎發(fā)生率顯著相關(guān)。除了基因多態(tài)性，DNA甲基化也在一定程度上反映了大氣污染對(duì)健康影響的生物學(xué)作用。研究發(fā)現(xiàn)，大氣污染物中的臭氧和顆粒物水平增加能明顯提高TLR2基因的甲基化水平，同時(shí)也檢測(cè)到了其他基因甲基化水平的變化，如組織因子F3、細(xì)胞間黏附分子1［13］。最近一項(xiàng)研究表明，空氣污染導(dǎo)致TLR2基因甲基化水平升高，可能會(huì)增加老年人患不良心臟自主神經(jīng)障礙的易感性，該研究通過膳食調(diào)節(jié)增加黃酮類物質(zhì)的攝入量，能夠降低TLR2甲基化水平，同時(shí)也減弱了該病的易感性，推測(cè)二者有一定的因果關(guān)系［14］。

2 NLR

NLR也是固有免疫針對(duì)病原微生物的一類感受器，主要表達(dá)于免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，甚至部分家族成員主要表達(dá)于吞噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中。細(xì)胞質(zhì)中PRR對(duì)識(shí)別配體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)均與膜型PRR不同，在機(jī)體固有免疫應(yīng)答中發(fā)揮獨(dú)特的功能。NLR家族能夠識(shí)別細(xì)胞內(nèi)危險(xiǎn)信號(hào)分子，識(shí)別相應(yīng)配體后能夠激活caspase-1、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和促分裂原活化蛋白激酶信號(hào)途徑，促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而啟動(dòng)固有免疫和獲得性免疫。NLR蛋白 3（Nod-like receptor protein 3，NLRP3）是目前研究最多的受體之一，其在炎癥發(fā)生過程中能夠促進(jìn)細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β和白細(xì)胞介素-18的成熟和分泌。

CEVALLOS等［15］采集厄瓜多爾基多市市區(qū)和郊區(qū)7個(gè)地點(diǎn)的顆粒物，發(fā)現(xiàn)均能激活TLR2和TLR4信號(hào)通路，并且因顆粒物大小不同而有所差異。此外，空氣中的顆粒物能夠有效地激活NLRP3炎性小體。顆粒物引起的慢性炎性疾病表現(xiàn)為反復(fù)的粒子吞噬和炎性細(xì)胞死亡，這些過程大都是由炎性小體NLRP3介導(dǎo)。顆粒物被吞噬后，破壞溶酶體結(jié)構(gòu)并釋放出一種蛋白酶-組織蛋白酶B，這種酶在一定程度上可以激活NLRP3。但是，有學(xué)者利用小鼠原代巨噬細(xì)胞進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)顆粒物刺激后引起細(xì)胞死亡并不依賴NLRP3／caspase-1，而是依賴于一些組織蛋白酶；該研究還發(fā)現(xiàn)，抑制這些蛋白酶活性后，慢性炎癥和細(xì)胞死亡現(xiàn)象也被抑制［16］。在人的呼吸道上皮細(xì)胞中，PM10激活NLRP3炎性小體和白細(xì)胞介素-1受體，最終通過激活一系列催化因子而活化樹突狀細(xì)胞和肺中性粒細(xì)胞［17］。煙霧刺激16HBE細(xì)胞后引起的NLRP3激活能夠增加人肺泡巨噬細(xì)胞遷移［18］。重度慢性阻塞性肺疾病患者TLR4和核苷酸結(jié)合寡聚域蛋白-1水平明顯升高，并且核苷酸結(jié)合寡聚域蛋白-1水平與CD8+細(xì)胞呈正相關(guān)［19］。

另外，NLR基因突變能夠?qū)е潞芏嘌装Y性疾病的發(fā)生。有研究顯示，CT型Nalp3（Ex4-849C＞T）和AG型caspase-1（Ex2+37G＞A）個(gè)體更容易患矽肺［20］。

3 EGFR

EGFR是ErbB受體酪氨酸激酶家族成員之一，在細(xì)胞生理過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。EGFR是一種糖蛋白，屬于酪氨酸激酶型受體，相對(duì)分子質(zhì)量為170 000，廣泛分布于哺乳動(dòng)物上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞表面。位于細(xì)胞膜表面的EGFR需要與配體結(jié)合而激活，EGFR的配體包括表皮生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α。配體與受體結(jié)合后發(fā)生構(gòu)象變化，EGFR由單體轉(zhuǎn)化為同源或異源二聚體，在二聚體內(nèi)彼此相互磷酸化胞內(nèi)段酪氨酸殘基，激活受體本身的酪氨酸蛋白激酶活性，進(jìn)而激活一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。

EGFR信號(hào)通路在空氣污染導(dǎo)致的呼吸道損傷過程中發(fā)揮重要的作用。EGFR磷酸化啟動(dòng)了呼吸道上皮細(xì)胞信號(hào)通路，在組織修復(fù)及正常細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡過程中起重要作用。研究表明，PM2.5和臭氧暴露后會(huì)激活EGFR通路，進(jìn)而引起呼吸道炎癥反應(yīng)［1，21］。PM2.5和 臭 氧 暴 露 后，小 鼠 的 EGFR（Tyr1068）磷酸化水平較對(duì)照組明顯升高，并且隨著臭氧濃度的升高，肺臟炎癥呈濃度依賴性加重趨勢(shì)，前炎性因子表達(dá)水平明顯升高，此結(jié)果也在體外實(shí)驗(yàn)得到了進(jìn)一步驗(yàn)證［1，22］。韓國(guó)學(xué)者 JEONG等［23］發(fā)現(xiàn)，PM2.5刺激引起EGFR升高的同時(shí)，也檢測(cè)到了細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase 1／2，ERK1／2）絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）磷酸化和 NF-κB乙?；种艵GFR活性后，上述磷酸化和乙酰化水平明顯下降，提示PM2.5可能通過EGFR-MAPK-NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)途徑破壞呼吸系統(tǒng)。生物燃料煙霧可引起慢性阻塞性肺疾病，其特征是黏液細(xì)胞化生和黏液分泌增強(qiáng)。木材燃燒后產(chǎn)生的PM2.5能夠誘導(dǎo)體外培養(yǎng)細(xì)胞MUC5AC分泌量增加，這個(gè)過程被證實(shí)是因?yàn)殡p調(diào)蛋白激活了EGFR-ERK信號(hào)通路；另外，EGFR-ERK信號(hào)通路反過來還能促進(jìn)雙調(diào)蛋白的合成，這種正反饋調(diào)節(jié)對(duì)氣道持續(xù)分泌黏液起到了非常重要的作用［24］。

此外，環(huán)境中的重金屬污染成分Zn2+能夠誘導(dǎo)酪氨酸激酶磷酸化，包括Src和EGFR，阻斷其激酶活性可以抑制Zn2+誘導(dǎo)的蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）激活和環(huán)氧合酶-2蛋白表達(dá)；但是，磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）抑制劑不能抑制Zn2+誘導(dǎo)的EGFR磷酸化，可能預(yù)示EGFR作用在PI3K的上游。ERK雖然是EGFR的下游，但是在此過程中不受影響，可能跟EGFR的其他通路有關(guān)［25］。事實(shí)上，EGFR能夠直接募集并激活PI3K／AKT通路，而不受其下游成分ERK的影響。

4 AHR

多環(huán)芳烴源自工業(yè)工藝過程、缺氧燃燒、垃圾焚燒和填埋、食品制作、交通排放、輪胎磨損、路面磨損產(chǎn)生的瀝青顆粒及道路揚(yáng)塵，是重要的環(huán)境和食品污染物。AHR是一種重要的配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控?cái)?shù)百種靶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮多種重要的生物學(xué)功能。在無(wú)配體結(jié)合情況下，AHR處于失活狀態(tài)，與熱休克蛋白-90、p23和芳香烴受體相互作用蛋白等分子伴侶結(jié)合后錨定于細(xì)胞質(zhì)中［26-28］。

柴油機(jī)排氣微粒是歐洲城市顆粒物的主要組成部分，流行病學(xué)研究證實(shí)，柴油機(jī)排氣微粒暴露與呼吸道癥狀和哮喘發(fā)作有關(guān)，多環(huán)芳烴化合物是柴油機(jī)排氣微粒的主要成分，在此過程中能夠激活A(yù)HR和隨后的線粒體活性氧的生成［29］。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，AHR的激活與吸煙導(dǎo)致的癌癥有關(guān)［30］。拮抗劑ch223191處理人原代呼吸道上皮細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)微粒化學(xué)提取物誘導(dǎo)CYP1A1和CXCL10衰減均具有AHR依賴性，基底和TLR相關(guān)蛋白CXCL10也明顯減少［31］。細(xì)顆粒物誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激可上調(diào)Ⅰ期和Ⅱ期代謝酶表達(dá)，也是由于激活了Nrf2和AHR［32］。

環(huán)境煙塵和黑炭可導(dǎo)致人類許多疾病，而者均由烴類不完全燃燒后形成。氧化應(yīng)激、DNA甲基化、DNA加合物形成和AHR激活是煤煙和黑炭誘發(fā)癌癥的關(guān)鍵機(jī)制。肺樹突狀細(xì)胞、T輔助細(xì)胞2型細(xì)胞和肥大細(xì)胞的活化是煤煙或黑炭引起呼吸道疾病的關(guān)鍵介質(zhì)［33］。

異位性皮炎在全球范圍內(nèi)日益增加，最近研究也被證實(shí)其可能與空氣污染有關(guān)［34-36］。異位性皮炎的發(fā)生機(jī)制可能為污染物的各種有機(jī)成分激活轉(zhuǎn)錄因子AHR。研究者通過使用基因改造小鼠，使其角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)組成型活性AHR，發(fā)展為特應(yīng)性皮炎樣表型，通過空氣污染物誘導(dǎo)alloknesis酶表達(dá)AHR的活化，AHR活化和青蒿琥酯蛋白表達(dá)在特應(yīng)性皮炎患者的表皮組織內(nèi)呈顯著正相關(guān)［37］。低分子量的多環(huán)芳烴不激活A(yù)HR，而引起的是輕度炎癥［38］。

5 小結(jié)與展望

大氣污染對(duì)健康危害的機(jī)制研究，目前比較公認(rèn)的是炎癥和氧化應(yīng)激。膜受體作為細(xì)胞對(duì)外界刺激的感受器，能夠?qū)⑽廴疚镒鳛榇碳ば盘?hào)接收，并激活細(xì)胞內(nèi)一系列的生物化學(xué)反應(yīng)，長(zhǎng)時(shí)間過度刺激后最終導(dǎo)致炎癥和氧化應(yīng)激。因此，膜受體在空氣污染的致病機(jī)制中發(fā)揮極為關(guān)鍵的識(shí)別和傳導(dǎo)作用。本文綜述了4種常見的膜受體，事實(shí)上還有很多比較重要的受體如清道夫受體、C類凝集素受體和巨噬細(xì)胞受體等均在機(jī)體中發(fā)揮重要作用。目前，雖然空氣污染致病機(jī)制研究已經(jīng)取得了一定進(jìn)展，但對(duì)健康危害反應(yīng)機(jī)理的解釋仍不完全明確。膜受體的識(shí)別研究也還有待進(jìn)一步深入，特別是有關(guān)巨噬細(xì)胞表面PRR與其配體結(jié)合機(jī)制的研究，是探索先天性免疫的關(guān)鍵性環(huán)節(jié)。希望隨著大量研究的深入，更多的機(jī)制會(huì)被人們所認(rèn)知。

［1］FENG F，JIN Y，DUAN L，et al.Regulation of ozone-induced lung inflammation by the epidermal growth factor receptor in mice［J］.Environ Toxicol，2016，31（12）：2016-2027.

［2］高麗云，張學(xué)軍，汪濤，等.環(huán)境中細(xì)顆粒物PM2.5對(duì)呼吸系統(tǒng)的作用機(jī)制［J］.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017，34（3）：163-165.

［3］王廣鶴.臭氧和大氣細(xì)顆粒物對(duì)大鼠心肺系統(tǒng)的影響及其機(jī)制研究［D］.上海：復(fù)旦大學(xué)，2013.

［4］李玉冰，張永東，曹授俊，等.臭氧對(duì)小鼠精子畸形率和睪丸標(biāo)志酶活性的影響［J］.黑龍江畜牧獸醫(yī)，2011（5）：142-144.

［5］毛晶璘.萘普生的斑馬魚胚胎發(fā)育毒性及其臭氧降解特性研究［D］.杭州：浙江工業(yè)大學(xué)，2013.

［6］姚慈將.某市空氣污染暴露與出生缺陷相關(guān)性的時(shí)間序列研究［D］.合肥：安徽醫(yī)科大學(xué)，2016.

［7］FUERTESE，BRAUER M，MACINTYRE E，etal.Childhood allergic rhinitis，traffic-related air pollution，and variability in the GSTP1，TNF，TLR2，and TLR4 genes：results from the TAG study［J］.JAllergy Clin Immunol，2013，132（2）：342-352.

［8］OAKES JL，O′CONNOR B P，WARG L A，et al.Ozone enhances pulmonary innate immune response to a Toll-like receptor-2 agonist［J］.Am JRespir Cell Mol Biol，2013，48（1）：27-34.

［9］LIR，ZHAO L，TONG J，et al.Fine particulate matter and sulfur dioxide coexposures induce rat lung pathological injury and inflammatory responses via TLR4／p38／NF-κB Pathway［J］.Int J Toxicol，2017，36（2）：165-173.

［10］BECKER S，DAILEY L，SOUKUP JM，et al.TLR-2 is involved in airway epithelial cell response to air pollution particles［J］.Toxicol Appl Pharmacol，2005，203（1）：45-52.

［11］SHOENFELT J，MITKUSR J，ZEISLER R，et al.Involvement of TLR2 and TLR4 in inflammatory immune responses induced by fine and coarse ambient air particulatematter［J］.J Leukoc Biol，2009，86（2）：303-312.

［12］SUSSAN T E，INGOLE V，KIM JH，et al.Source of biomass cooking fuel determines pulmonary response to household air pollution［J］.Am JRespir Cell Mol Biol，2014，50（3）：538-548.

［13］BIND M A，LEPEULE J，ZANOBETTIA，et al.Air pollution and gene-specific methylation in the normative aging study：association，effectmodification，and mediation analysis［J］.Epigenetics，2014，9（3）：448-458.

［14］ZHONG J，COLICINO E，LIN X，et al.Cardiac autonomic dysfunction：particulate air pollution effects aremodulated by epigenetic immunoregulation of Toll-like receptor 2 and dietary flavonoid intake［J］.JAm Heart Assoc，2015，4（1）：e001423.

［15］CEVALLOS V M，DíAZ V，SIROIS C M.Particulate matter air pollution from the city of Quito，Ecuador，activates inflammatory signaling pathways in vitro［J］.Innate Immun，2017，23（4）：392-400.

［16］ORLOWSKIG M，SHARMA S，COLBERT JD，et al.Frontline science：multiple cathepsins promote inflammasome-independent，particle-induced cell death during NLRP3-dependent IL-1β activation［J］.J Leukoc Biol，2017，102（1）：7-17.

［17］HIROTA JA，GOLD M J，HIEBERT P R，et al.The nucleotidebinding domain，leucine-rich repeat protein 3 inflammasome／IL-1 receptor Iaxismediates innate，but not adaptive，immune responses after exposure to particulatematter under 10 mum［J］.Am J Respir Cell Mol Biol，2015，52（1）：96-105.

［18］CHEN L，HUANG ZH，LIW L，etal.The nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor family pyrin domain-containing 3 inflammasome regulates bronchial epithelial cell injury and proapoptosis after exposure to biomass fuel smoke［J］.Am J Respir Cell Mol Biol，2016，55（6）：815-824.

［19］DISTEFANO A，RICCIARDOLO F L M，CARAMORIG，et al.Bronchial inflammation and bacterial load in stable COPD is associated with TLR4 overexpression［J］.Eur Respir J，2017，49（5）：1602006.

［20］WENG S，WANG L，RONG Y，et al.Effects of the interactions between dust exposure and genetic polymorphisms in Nalp3，Caspase-1，and IL-1βon the risk of silicosis：a case-control study［J］.PLoSOne，2015，10（10）：e0140952.

［21］N′GUESSAN P D，HAARMANN H，STEINER T，et al.The Moraxella catarrhalis-induced pro-inflammatory immune response is enhanced by the activation of the epidermal growth factor receptor in human pulmonary epithelial cells［J］.Biochem Biophys Res Commun，2014，450（2）：1038-1044.

［22］JIN Y，WU W，ZHANG W，et al.Involvement of EGF receptor signaling and NLRP12 inflammasome in fine particulate matterinduced lung inflammation in mice［J］.Environ Toxicol，2017，32（4）：1121-1134.

［23］JEONG SC，CHO Y，SONG M K，et al.Epidermal growth factor receptor（EGFR）-MAPK-nuclear factor（NF）-κB-IL8：a possible mechanism of particulatematter（PM）2.5-induced lung toxicity［J］.Environ Toxicol，2017，32（5）：1628-1636.

［24］HUANG L，PU J，HE F，etal.Positive feedback of the amphiregulin-EGFR-ERK pathway mediates PM2.5from wood smoke-induced MUC5AC expression in epithelial cells［J］.Sci Rep，2017，7（1）：11084.

［25］WUW，SILBAJORISR A，WHANG Y E，et al.p38 and EGF receptor kinase-mediated activation of the phosphatidylinositol3-kinase／Akt pathway is required for Zn2+-induced cyclooxygenase-2 expression［J］.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2005，289（5）：L883-L889.

［26］SHETTY P V，BHAGWAT B Y，CHANW K.p23 enhances the formation of the aryl hydrocarbon receptor-DNA complex［J］.Biochem Pharmacol，2003，65（6）：941-948.

［27］MEYER B K，PRAY-GRANT M G，VANDEN HEUVEL J P，et al.Hepatitis B virus X-associated protein 2 is a subunitof the unliganded aryl hydrocarbon receptor core complex and exhibits transcriptional enhancer activity［J］.Mol Cell Biol，1998，18（2）：978-988.

［28］DENISM，CUTHILLS，WIKSTROM A C，etal.Association of the dioxin receptorwith the Mr90 000 heat shock protein：a structural kinship with the glucocorticoid receptor［J］.Biochem Biophys Res Commun，1988，155（2）：801-807.

［29］ROBINSON R K，BIRRELL M A，ADCOCK J J，et al.Mechanistic link between diesel exhaust particles and respiratory reflexes［J］.JAllergy Clin Immunol，2017，［Epub ahead of print］.

［30］MA Y，LIM D.Establishment of a strong link between smoking and cancer pathogenesis through DNA methylation analysis［J］.Sci Rep，2017，7（1）：1811.

［31］MELDRUM K，GANT TW，LEONARD M O.Diesel exhaust particulate associated chemicals attenuate expression of CXCL10 in human primary bronchial epithelial cells［J］.Toxicol In Vitro，2017，45（Pt3）：409-416.

［32］LAWAL A O.Air particulatematter induced oxidative stress and inflammation in cardiovascular disease and atherosclerosis：the role of Nrf2 and AhR-mediated pathways［J］.Toxicol Lett，2017，270：88-95.

［33］NIRANJAN R，THAKUR A K.The toxicologicalmechanisms of environmental soot（black carbon）and carbon black：focus on oxidative stress and inflammatory pathways［J］.Front Immunol，2017，8：763.

［34］KIM YM，KIM J，HAN Y，et al.Short-term effects ofweather and air pollution on atopic dermatitis symptoms in children：a panel study in Korea［J］.PLoSOne，2017，12（4）：e0175229.

［35］FLATIN M C，ADE S，HOUNKPATIN SH，etal.Symptoms of allergic rhinitis in Parakou，Benin：prevalence，severity and associated factors［J］.Eur Ann Otorhinolaryngol Head Neck Dis，2017，［Epub ahead of print］.

［36］KABASHIMA K，OTSUKA A，NOMURA T.Linking air pollution to atopic dermatitis［J］.Nat Immunol，2016，18（1）：5-6.

［37］HIDAKA T，OGAWA E，KOBAYASHIEH，etal.The arylhydrocarbon receptor AhR links atopic dermatitis and air pollution via induction of the neurotrophic factor artemin［J］.Nat Immunol，2017，18（1）：64-73.

［38］WANG C，YANG J，ZHU L，et al.Never deem lightly the＂less harmful＂low-molecular-weight PAH，NPAH，and OPAH-disturbance of the immune response at real environmental levels［J］.Chemosphere，2017，168：568-577.