蔣國路，李奉玲，寧 東，張 靜，陳小菊

（1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，四川 南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院護理部，四川 南充 637000；3.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胸心外科，四川 南充 637000；4.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院骨外科，四川 南充 637000）

微小核糖核酸（microRNA，miRNA）是一類長度約21～25個核苷酸的小型非編碼核糖核酸［1-3］。miRNA在轉(zhuǎn)錄后水平作用于信使核糖核酸（messenger RNA，mRNA），通過裂解或抑制mRNA翻譯來調(diào)控蛋白質(zhì)表達水平，miRNA參與人類生命活動中一系列重要的生物學(xué)過程，不僅在細胞分化、增殖、器官發(fā)育過程中起著重要作用，也在疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著重要角色，為人類疾病的診斷和治療提供了重要的生物學(xué)標志物［4］。研究表明，miRNA在感染性疾病的免疫調(diào)控及腫瘤細胞分化、浸潤、轉(zhuǎn)移等生理病理過程中發(fā)揮著重要作用［5-6］。miRNA與肺部感染的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有密切的關(guān)系［7］，雖然目前仍有許多問題需要進一步探索，但可以肯定的是，miRNA將會對肺部感染性疾病的發(fā)病機制、臨床診斷、治療及預(yù)后評估產(chǎn)生重大影響，具有很好的應(yīng)用前景。本文就miRNA的發(fā)現(xiàn)、生物學(xué)特征與功能以及miRNA與不同病原體引起的肺部感染性疾病的研究進展作一綜述。

1 miRNA的生物學(xué)特征與功能

1.1 miRNA的發(fā)現(xiàn)1993年 LEE等［8］首次在秀麗隱桿線蟲體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了非編碼蛋白的lin-4，直至有研究者在線蟲體內(nèi)發(fā)現(xiàn)第2個miRNA let-7，發(fā)現(xiàn)二者可以調(diào)節(jié)線蟲的生長發(fā)育，隨后的研究在動物、植物及微生物中也發(fā)現(xiàn)了miRNA的存在，miRNA通過調(diào)節(jié)其靶基因mRNA轉(zhuǎn)錄后表達，從而實現(xiàn)對生物生命活動的調(diào)節(jié)［9］。研究顯示，miRNA-155可介導(dǎo)早期炎癥反應(yīng)，通過作用于多個靶點，在不同的時機發(fā)揮調(diào)控T細胞亞群的作用［10］。截至2015年，已發(fā)現(xiàn)2 800多種miRNA，其中2 500多種為成熟的人編碼miRNA。miRNA主要通過與靶mRNA分子3′端非編碼區(qū)域進行不完全或完全配對，對靶mRNA進行轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，在細胞的發(fā)育、增殖、凋亡以及腫瘤、感染等多種病理生理過程中起重要作用［11-15］。

1.2 miRNA的生物學(xué)特征miRNA具有細胞和組織特異性、高度保守性、表達時序性等顯著特征，特定的miRNA表達在特定的組織細胞中，通過作用于特定的mRNA使蛋白質(zhì)表達發(fā)生變化，從而調(diào)控基因表達。PETROVIC等［16］研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-21在侵襲性乳腺癌中高表達；王云生等［17］研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-221／222在甲狀腺癌中高度表達；閆攀登等［18］研究發(fā)現(xiàn)，14q32 miRNA基因簇在肝炎病毒感染、肝癌發(fā)生及發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。miRNA具有高度保守性，故針對不同的生物，miRNA具有相同的調(diào)節(jié)機制。研究顯示，let-7在不同生物之間具有高度保守性［19］。TESFAYE等［20］通過對牛卵母細胞miRNA的研究發(fā)現(xiàn)，其在不成熟和成熟的卵母細胞中的表達有顯著差異，且胚胎發(fā)育的不同時期miRNA的表達有顯著差異，體現(xiàn)了miRNA表達的時序性特點。由此可見，在生物發(fā)育的不同時期，miRNA通過作用于不同的基因片段，調(diào)節(jié)相應(yīng)功能蛋白的表達，從而調(diào)節(jié)生物的生長發(fā)育。通過對miRNA的進一步研究，有望為治療遺傳相關(guān)性疾病提供重要的思路。

1.3 miRNA的功能miRNA在早期胚胎發(fā)育、細胞增殖、凋亡和壞死等過程中發(fā)揮著重要的作用。最早LEE等［8］發(fā)現(xiàn)，miRNA可以通過與靶 mRNA的一個3′端非翻譯區(qū)序列進行互補，來調(diào)節(jié)線蟲后期的胚胎發(fā)育。ZHU等［21］對秀麗隱桿線蟲的研究發(fā)現(xiàn)，含有l(wèi)in-4突變體的蠕蟲比不含有l(wèi)in-4突變體的蠕蟲壽命顯著縮短；進一步分析發(fā)現(xiàn)，lin-4可以調(diào)節(jié)秀麗隱桿線蟲的脂肪積累和運動，通過介導(dǎo)活性氧族的活性來控制線蟲的壽命。劉燕等［22］研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制miRNA-101表達可促進結(jié)直腸癌SW480細胞增殖，將細胞生長周期阻滯于S期，抑制細胞凋亡，從而參與結(jié)直腸癌的發(fā)生和進展。CHEN等［23］研究顯示，miRNA-145可以抑制癌細胞的發(fā)生。徐馳等［24］進一步證實，上調(diào)肺癌細胞系A(chǔ)549細胞中miRNA-145的表達，可將A549細胞生長周期阻滯于S期，使細胞凋亡增加，增殖減緩，提示miRNA-145有望成為肺癌靶向治療的調(diào)控效應(yīng)靶點。此外，一些研究表明，miRNA在感染性疾病的生理、病理過程中同樣發(fā)揮著重要作用，其參與了炎癥反應(yīng)及免疫調(diào)控過程，針對不同病原菌的感染，miRNA表達譜有明顯差異［25］。由此可見，對于感染性疾病，有望通過對miRNA表達譜的分析，為臨床鑒別病原體種類提供重要參考，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)生進行針對性抗感染治療。

2 miRNA與肺炎

2.1 miRNA與細菌性肺炎ABD-EL-FATTAH等［26］通過對25例細菌性肺炎患者與健康人群對比發(fā)現(xiàn)，肺炎患者血清中miRNA-21、miRNA-155、miRNA-197表達水平明顯升高。王慧娟［27］通過對118例膿毒癥患者的血清miRNA進行分析發(fā)現(xiàn)，在膿毒癥階段，miRNA-5774-5p與急性生理和慢性健康評分聯(lián)合對預(yù)測膿毒癥患者的病死率有較高的敏感性和特異性，miRNA-122在膿毒癥感染過程中與凝血功能紊亂相關(guān)，其中與抗凝血酶Ⅲ高度負相關(guān)。GRISS等［28］研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-146a作為一個調(diào)節(jié)因子，參與了肺炎球菌誘導(dǎo)宿主巨噬細胞激活的過程，它的誘導(dǎo)依賴于細菌結(jié)構(gòu)的完整性，通過完全抑制阻斷 Toll樣受體 2（toll-like receptor 2，TLR-2）或消耗自身的中介因子myD88，從而抑制TLR-2的下游介質(zhì)白細胞介素-1受體相關(guān)激酶和白細胞介素-6受體相關(guān)激酶以及炎癥因子環(huán)氧合酶-2和白細胞介素-1β，誘導(dǎo)了一個負反饋通路，抑制過度炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)可促進機體對入侵病原微生物的清除以及組織細胞的修復(fù)，然而過度的炎癥反應(yīng)會加重組織損傷。上述研究提示，miRNA在感染性疾病中對炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)有重要意義，對感染性疾病的早期診斷、治療及預(yù)后評估有一定的研究價值。

2.2 miRNA與病毒性肺炎的關(guān)系WANG等［29］研究發(fā)現(xiàn)，呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus pneumonia，RSV）感染人體后會引起轉(zhuǎn)運核糖核酸（transfer ribonucleic acid，tRNA）裂解，導(dǎo)致大量的轉(zhuǎn)運核糖核酸源性小片段（transfer ribonucleic acidderived fragments，tRFs）產(chǎn)生，進一步研究發(fā)現(xiàn)，tRFs是重要的生物分子，調(diào)控RSV的復(fù)制，該研究首次報道了tRFs在病毒復(fù)制中的作用。這項研究還提供了一個潛在的治療靶點，即通過調(diào)控tRNA的表達來控制RSV的復(fù)制。TAN等［30］通過建立小鼠流行性感冒（簡稱流感）病毒性肺炎的模型，研究小鼠患流感病毒性肺炎后肺損傷及組織再生過程中miRNA的表達變化，通過給予亞致死劑量流感病毒感染小鼠肺部后，分別在感染后第7天和第15天取小鼠的肺組織，研究結(jié)果顯示，與小鼠正常肺組織提取液比較，感染第7天小鼠肺組織提取液中miRNA-290和miRNA-505的表達明顯升高，感染第15天小鼠肺組織提取液中l(wèi)et-7、miRNA-21及miRNA-30的表達明顯升高，提示特異性miRNA與修復(fù)相關(guān)基因功能高度相關(guān)。miRNA不僅參與了組織細胞損傷修復(fù)過程，還參與了組織細胞增殖和維持干細胞的激活與抑制狀態(tài)，在肺損傷修復(fù)過程中有重要意義，為流感病毒致肺損傷提供了修復(fù)策略。NUR等［31］對中東冠狀病毒的研究表明，開放閱讀框編碼的復(fù)制酶蛋白基因在病毒感染中起重要作用，病毒的活性可以通過 RNA干擾（RNA interference，RNAi）技術(shù)控制（一種主要以序列特異性方式使轉(zhuǎn)錄后基因沉默的方法），因此，有望通過進一步研究設(shè)計一個潛在的RNAi［miRNA和小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）］分子模型，去沉默各自的靶基因，抑制病毒復(fù)制，從而治療冠狀病毒感染。張少波［32］對甲型流感病毒H7N9的研究表明，miRNA let-7e可能作為炎癥抑制因子調(diào)控甲型流感病毒血凝素誘導(dǎo)的炎癥應(yīng)激反應(yīng)。薛文仲［33］建立了2個甲型H1N1流感病毒小鼠模型，發(fā)現(xiàn)miRNA數(shù)量及表達情況隨著小鼠肺部炎癥程度的增加均發(fā)生變化，不同毒株引起的miRNA變化情況也不相同，研究結(jié)果證實了宿主miRNA的表達變化參與了流感病毒介導(dǎo)的肺部炎癥的免疫損傷；對取得關(guān)聯(lián)miRNA的靶基因進行生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，它們主要通過抑制或激活細胞信號通路來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。這些研究顯示，miRNA在病毒的侵襲感染、復(fù)制、機體對病毒的免疫應(yīng)答等方面有重要調(diào)控作用，不同的miRNA通過作用于不同的基因片段，調(diào)控感染后的炎癥應(yīng)激反應(yīng)。故在以后的研究過程中，有望通過針對性調(diào)節(jié)miRNA的表達來調(diào)控病毒介導(dǎo)的肺部炎癥的免疫損傷，以及通過對病毒靶向基因片段的研究，為以后臨床基因靶向治療提供較可靠的靶miRNA。

2.3 miRNA與真菌性肺炎陳菲［34］通過誘導(dǎo)小鼠免疫缺陷建立煙曲霉菌肺炎模型，通過高通量深度測序的方法，分析3對免疫缺陷小鼠侵襲性肺曲霉?。╥nvasive pulmonary aspergillosis，IPA）肺組織中和配對的免疫缺陷小鼠非IPA肺組織中miRNA的表達情況，發(fā)現(xiàn)有23個miRNA的表達差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其中8個miRNA的差別大于2倍，包括6個表達上調(diào)的 miRNA（mmu-miRNA124-3p、mmumiRNA21a-3p、 mmu-miRNA29c-5p、 mmu-miRNA3473b、mmu-miRNA3473e、mmu-let-7b-3p）和 2個表達下調(diào)的 miRNA（mmu-miRNA150-3p、mmu-miRNA5.3-5p），該研究進一步闡明了IPA感染過程中的分子機制，為IPA的早期診斷及評估病情變化提供了依據(jù)。MUHAMMAD等［35］對感染了白色念珠菌的患者在治療前提取呼吸道上皮組織，研究發(fā)現(xiàn)，與正常呼吸道上皮組織比較，被白色念珠菌感染的呼吸道上皮組織miRNA-16-1表達水平明顯增加，而miRNA-17-3p表達水平明顯下降；進一步對miRNA的靶基因分析表明，念珠菌感染機體后，機體許多重要的生物學(xué)途徑均受到了影響。馬寧［36］通過對煙曲霉菌活化的CD4+T細胞miRNA表達譜的檢測及功能研究發(fā)現(xiàn)，在煙曲霉菌提取物活化的CD4+T細胞中miRNA-142-3P表達下調(diào)，其可以通過上調(diào)西羅莫司不敏感靶向蛋白的表達，引起γ干擾素分泌增多，從而可以增強機體對抗真菌的防御反應(yīng)。目前，用于檢測侵襲性真菌感染的分子標志物主要有1，3-β-D-葡聚糖抗原和半乳甘露聚糖抗原，但這2種標志物缺乏特異性、敏感性。目前臨床診斷肺真菌病必須綜合考慮宿主因素、臨床特征、影像學(xué)、微生物學(xué)檢查及組織病理學(xué)資料。上述研究結(jié)果顯示，miRNA在真菌性肺炎的診斷方面可能提供幫助，通過測定miRNA表達水平的差異協(xié)助判斷真菌的種類，為臨床靶向治療提供依據(jù)，并有望通過調(diào)控相應(yīng)miRNA的表達水平而調(diào)節(jié)機體對真菌感染的防御能力，提高治愈率，為進一步探尋真菌感染的發(fā)病機制及感染后病理生理改變提供重要參考價值。

3 miRNA與肺結(jié)核

3.1 miRNA在潛伏性肺結(jié)核疾病診斷中的價值MENG等［37］對結(jié)核分枝桿菌感染的U937巨噬細胞進行分析發(fā)現(xiàn)，miRNA可以通過調(diào)控熱休克蛋白16.3的表達來影響巨噬細胞對結(jié)核分枝桿菌的免疫應(yīng)答，使結(jié)核分枝桿菌能夠持續(xù)存在于巨噬細胞內(nèi)。WANG等［38］通過對比潛伏性肺結(jié)核患者與健康人的血清樣本發(fā)現(xiàn)，hsa-miRNA-130a*、hsa-miRNA-493*、hsa-miRNA-520d-3p、hsa-miRNA-661在潛伏性肺結(jié)核患者血清中表達明顯增高，hsa-miRNA-296-5p在健康人血清中表達明顯升高。CHEN等［39］研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核分枝桿菌能通過誘導(dǎo)miRNA-30a抑制自噬來抑制結(jié)核分枝桿菌在巨噬細胞內(nèi)的清除，逃避巨噬細胞的免疫監(jiān)視。此外，肺結(jié)核患者血清miRNA的表達水平與痰涂片陽性程度呈正相關(guān)，痰涂片陽性的肺結(jié)核患者在抗結(jié)核治療之后，血清miRNA-30a表達下降。因此，miRNA-30a有望成為早期診斷肺結(jié)核的分子標志物，為發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核治療的新靶點以及監(jiān)測抗結(jié)核治療的有效性提供新的方法。

3.2 miRNA在活動性肺結(jié)核疾病診斷中的價值ZHANG等［40］研究發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核患者與健康人相比血清miRNA-155表達明顯下降，進一步研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-155能夠抑制自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）的活性，在肺結(jié)核患者中，miRNA-155的表達水平與NK細胞分泌的腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α水平呈負相關(guān)，miRNA-155可能作為未來抗結(jié)核治療的潛在靶點。WANG等［41］對65個兒童肺結(jié)核患者篩查發(fā)現(xiàn)，與未患有肺結(jié)核的兒童比較，患有肺結(jié)核的兒童血清中miRNA-31表達明顯下降，白細胞介素-6、TNF-α、TNF-γ及細胞核因子蛋白表達明顯升高，在診斷兒童肺結(jié)核miRNA-31以0.835為截點時，敏感性、特異性分別為98.5%、86.9%。同時，ZHANG等［42］對肺結(jié)核、肺炎、肺癌和慢性阻塞性肺疾病患者以及健康人的研究發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核組有6個血清miRNA（hsa-miRNA-378、hsa-miRNA-483-5p、hsa-miRNA-22、hsa-miRNA-29c、hsa-miRNA-101和 hsa-miRNA-320b）表達明顯升高，logistic回歸分析顯示，聯(lián)合這6個miRNA診斷肺結(jié)核的靈敏度和特異性分別為95.0%、91.8%。肺結(jié)核患者miRNA的表達受結(jié)核感染時患者的體質(zhì)、種族、生活環(huán)境等因素影響很大。BARRY等［43］對中國和澳大利亞新診斷的肺結(jié)核患者的血清樣本分析發(fā)現(xiàn)，miRNA-93和miRNA-425在中國肺結(jié)核患者血清中表達高度穩(wěn)定，miRNA-93、miRNA-221、miRNA-22和 let在澳大利亞肺結(jié)核患者血清中表達穩(wěn)定，表明miRNA-93最適合用于肺結(jié)核的診斷。同時，ZHANG等［44］對我國維吾爾族和哈薩克族肺結(jié)核患者血清樣本的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-499表達水平在維吾爾族肺結(jié)核患者血清中明顯升高，miRNA-146a和miRNA-196a2在哈薩克族肺結(jié)核患者血清中顯著升高。miRNA不僅在肺結(jié)核患者的血清中表達有差異，而且在痰液中的表達也存在差異。YI等［45］研究發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核患者痰液中miRNA表達存在差異性，在與處于穩(wěn)定期的慢性支氣管炎患者痰液的對比發(fā)現(xiàn)，miRNA-3179和miRNA-147在肺結(jié)核患者痰液中的表達明顯升高，miRNA-19b-2*在肺結(jié)核患者痰液中的表達明顯降低。WU等［46］研究發(fā)現(xiàn)，與健康人的血清標本比較，miRNA-155和miRNA-155*在活動性肺結(jié)核患者血清中的表達明顯升高，在接種結(jié)核菌素純蛋白衍生物4 h后健康人血清miRNA-155*表達水平明顯高于肺結(jié)核患者；在結(jié)核特異性抗原的刺激下，健康人血清miRNA-155*表達水平明顯升高；故miRNA-155和miRNA-155*有望成為早期診斷活動性肺結(jié)核的生物學(xué)標志物。此外，LATORRE等［47］研究發(fā)現(xiàn)，與潛伏性肺結(jié)核患者比較，活動性肺結(jié)核患者血清hsa-miRNA-150表達明顯下降，hsa-miRNA-21、hsa-miRNA-29c表達明顯增高，這對快速診斷活動性肺結(jié)核有重要價值?；顒有苑谓Y(jié)核患者是結(jié)核傳播的主要來源，早期診斷、早期治療是控制結(jié)核傳播的關(guān)鍵，但目前仍缺乏特異性、敏感性高的檢測方法，進一步探尋特異性更高的檢測方法是目前研究的主要方向。

4 展望

研究表明，miRNA通過激活或抑制基因轉(zhuǎn)錄來調(diào)控基因表達，其不僅參與了人類生命活動中一系列重要生物學(xué)過程，在多種疾病的病理生理變化發(fā)展中同樣發(fā)揮著十分重要的作用［48-50］。因此，有望通過對血清miRNA表達譜的分析，發(fā)現(xiàn)血清miRNA表達水平的變化與疾病之間的關(guān)系，為進一步明確疾病發(fā)病機制及靶向治療提供新的方法［51］。血清miRNA檢測作為一種分子生物學(xué)檢測手段，相比傳統(tǒng)血清相關(guān)指標檢測而言具有快速、高效、敏感的優(yōu)點，對于提高疾病診斷的準確性有重要幫助，尤其是對于感染性疾病而言，miRNA的檢測對于確定病原菌、顯示疾病發(fā)展的不同階段、優(yōu)化藥物選擇有重要意義。此外，在疾病治療過程中，通過檢測患者血清miRNA表達水平的變化，對評估病情進展程度及預(yù)后有一定參考價值。然而，雖然大量研究顯示miRNA對于許多疾病的診斷及治療有重要意義，但關(guān)于miRNA參與疾病發(fā)病過程中的病理生理機制仍有待進一步明確，目前仍難以應(yīng)用于臨床實踐，還需進一步探索。

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