吳開(kāi)杰 介評(píng)

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科,陜西西安 710061)

近年來(lái)，多中心研究和基因表型數(shù)據(jù)庫(kù)揭示了膀胱小細(xì)胞癌的部分遺傳譜，并以此研發(fā)了新的治療方法，包括靶向驅(qū)動(dòng)突變、免疫治療、干細(xì)胞調(diào)控、新藥研發(fā)等。此外，新的標(biāo)志物和影像學(xué)方法的建立將更加有助于我們對(duì)于膀胱小細(xì)胞癌的診斷、分期、預(yù)后和治療反應(yīng)的評(píng)估。并且這樣的早期發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物模型中也得到了相應(yīng)的驗(yàn)證。通過(guò)檢索1980-2016年有關(guān)膀胱小細(xì)胞癌的文獻(xiàn)，KOUBA等在《JAMA Oncology》雜志上發(fā)表綜述文章，就膀胱小細(xì)胞癌的遺傳譜改變及其在臨床上的應(yīng)用前景進(jìn)行了深入的闡述。

首先，關(guān)于膀胱神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞起源的學(xué)說(shuō)一直處于進(jìn)化階段，目前尚無(wú)定論。最早報(bào)道膀胱小細(xì)胞癌的CRAMER等提出了3個(gè)可能的來(lái)源：①來(lái)源于Kultschitzky細(xì)胞；②來(lái)源于正常狀態(tài)下黏膜下層中不存在的細(xì)胞；③來(lái)源于正常膀胱黏膜不存在的、但是存在于化生的膀胱黏膜中的細(xì)胞。1983年DAVIS等提出了多能干細(xì)胞來(lái)源的新學(xué)說(shuō)，該學(xué)說(shuō)此后得到了多方的驗(yàn)證與拓展。此外，在未知因素作用下，小細(xì)胞癌還可能來(lái)源于尿路上皮癌。如通過(guò)抑制細(xì)胞增殖和逆轉(zhuǎn)尿路上皮癌至多能干細(xì)胞，miR-145可以促進(jìn)人尿路上皮分化為多種不同的細(xì)胞類(lèi)型(包括腺細(xì)胞、鱗狀細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞)。GAISA等用分子生物學(xué)證據(jù)證實(shí)，尿路上皮原位癌和小細(xì)胞癌并存時(shí)，小細(xì)胞癌來(lái)源于原位癌。上述學(xué)說(shuō)為膀胱內(nèi)分泌腫瘤的細(xì)胞起源提供了參考，但我們?nèi)孕柽M(jìn)一步的研究進(jìn)而更為深入的認(rèn)識(shí)膀胱內(nèi)分泌腫瘤。

其次，膀胱小細(xì)胞癌中存在著核心基因組的改變。常見(jiàn)的早期改變是遺傳物質(zhì)的丟失，如染色體9p的缺失。超三倍體和超四倍體相關(guān)的染色體(特別是1-3、5-7、9、11和18號(hào)染色體)重排、等位基因的缺失(染色體10q、4q、5q和13q)、抑癌基因p16的缺失或因啟動(dòng)子甲基化導(dǎo)致的表達(dá)受抑制、染色體的增加(8q、5q、6p和20q)和高度擴(kuò)增(1p22-32、3q26.3、8q24和12q14-21)等相繼在小細(xì)胞癌中被發(fā)現(xiàn)，而一些癌基因如c-myc和MDM2正好位于上述染色體發(fā)生改變的部位。此外，雜合性丟失(9p21、3p25-26、9q32-33和117p13)、抑癌基因啟動(dòng)子區(qū)高度甲基化(RASSSF1、MLH1、DAPK1和 MGMT)、端粒酶轉(zhuǎn)錄酶TERT啟動(dòng)子突變、部分基因的高表達(dá)(包括c-kit、EGFR、PD-L1、PD-1、CTLA-1、SSTR-2A)也常見(jiàn)于小細(xì)胞癌中。近期，基因表達(dá)譜為膀胱小細(xì)胞癌的深入研究提供了有力的工具。高表達(dá)小細(xì)胞或神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物ENO2、CGHA/CGHB、SYP、NKX2-1和SGC2/SGC3的一種膀胱小細(xì)胞癌亞型也同樣高表達(dá)了多能性相關(guān)基因SOX2。關(guān)于膀胱小細(xì)胞癌的驅(qū)動(dòng)性突變進(jìn)展尚未有特異性的檢驗(yàn)。尿路上皮癌在暴露于致癌物鎘和砷之后，再接種于小鼠身上，便得到了一種針對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌分化相關(guān)分子研究的動(dòng)物模型，該移植瘤高表達(dá)了神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)化相關(guān)基因ENO2，并且表觀遺傳學(xué)也發(fā)生了相應(yīng)改變，3個(gè)抑癌基因被沉默(p16INK4、RASSF1A和PRSS3)。

膀胱小細(xì)胞癌的臨床特征較為復(fù)雜。首先，其容易被誤診，免疫組化染色檢測(cè)cytokeratin 8/18 (CAM 5.2)、34BE12、p63、GATA3和Ki-67等的表達(dá)有助于其鑒別診斷，但作為標(biāo)志物檢測(cè)尚有待進(jìn)一步研究。其次，膀胱小細(xì)胞癌的臨床分期方法主要有兩種，一種以放療范圍分類(lèi)，局限性為病灶在單一放療野，廣泛性為病灶超出單一放療野；另一種按TNM分期分類(lèi)，局限性為T(mén)1-4N0-1M0，廣泛性為T(mén)xNxM1或TxN2-3M0。其總體治療包括四種，即保膀胱、保膀胱加放療或化療、根治性膀胱切除、根治性膀胱切除加放療或化療，需根據(jù)腫瘤分期和患者狀態(tài)個(gè)體化選擇。

點(diǎn)評(píng)：膀胱小細(xì)胞癌的發(fā)病機(jī)制和臨床診治較為復(fù)雜，與小細(xì)胞肺癌存在一定的相似性，而與其他類(lèi)型的膀胱腫瘤則存在顯著的異質(zhì)性。在臨床實(shí)踐中，對(duì)于膀胱小細(xì)胞癌的診斷、分期和治療要區(qū)別于常見(jiàn)的膀胱腫瘤。大數(shù)據(jù)時(shí)代，基于遺傳譜、基因表達(dá)譜和網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)的研究，將為膀胱小細(xì)胞癌的管理、個(gè)體化治療提供新的思路，相信未來(lái)基于分子和基因的靶向治療將在膀胱小細(xì)胞癌的管理中大有作為。

(編輯 王 瑋)