羅銳 綜述 黃晶,2 審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)研究生院，重慶 400010； 2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，重慶 400010)

腎動(dòng)脈狹窄(renal artery stenosis，RAS)是指腎動(dòng)脈一側(cè)或兩側(cè)主干或主要分支狹窄≥50%。90%以上的RAS是由腎動(dòng)脈粥樣硬化引起的，且腎動(dòng)脈粥樣硬化作為全身動(dòng)脈粥樣硬化的一部分，常常引起其他疾病，例如缺血性腎臟病、繼發(fā)性高血壓、終末期腎衰竭[1]。RAS導(dǎo)致腎臟灌注不足，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，從而導(dǎo)致血壓增高，而升高的血壓又加重動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。理論上，解除RAS可以阻斷這一惡性循環(huán)，進(jìn)而降低血壓，改善腎功能。

這一理念也被20世紀(jì)90年代所做的非對(duì)照性研究所證實(shí)，腎動(dòng)脈的血管成形術(shù)或是支架植入術(shù)會(huì)顯著地降低收縮壓[2-3]。ACC/AHA指南也將經(jīng)皮支架植入術(shù)作為治療有血流動(dòng)力學(xué)影響的RAS的一線方案[4]。近年來動(dòng)脈粥樣硬化性腎血管病患者接受經(jīng)皮介入治療者的數(shù)量迅速增加,在美國醫(yī)保受益者中，年腎動(dòng)脈支架植入數(shù)在1996—2000年激增2.4倍[5]。而國內(nèi)，經(jīng)皮腔內(nèi)腎動(dòng)脈成形術(shù)也成為腎血管狹窄治療的主流方案。

但最近公布的多個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)[6-8]的陰性結(jié)論為這一技術(shù)蒙上了陰影。很多學(xué)者對(duì)上述研究的陰性結(jié)論提出了多種解讀，其中入選對(duì)象的偏差是最常提及的原因，指出納入研究對(duì)象的選擇偏移可能是造成陰性結(jié)果的主因之一[9]。RAS影響了血流動(dòng)力學(xué)，血管內(nèi)膜直接與流動(dòng)血液接觸，把血液流動(dòng)產(chǎn)生的生物力學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)化為血管壁生物學(xué)反應(yīng)的轉(zhuǎn)換器，進(jìn)而釋放和激活某些生物活性物質(zhì)以影響細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)，引起血管平滑肌增生、凋亡、炎癥[10]及血管纖維化，促使血管壁結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，出現(xiàn)血流速度滯緩、外周阻力增大和順應(yīng)性變差等,從而加劇血流動(dòng)力學(xué)異常。血管重構(gòu)主要有早期的適應(yīng)性血管重構(gòu)和晚期的病理性動(dòng)脈重構(gòu)兩種類型。

有些人群經(jīng)過血運(yùn)重建后腎功能得到了改善和血壓下降，反映了這個(gè)時(shí)期血管重構(gòu)還處于適應(yīng)階段，未達(dá)到晚期的病理性血管重構(gòu)階段。目前的隨機(jī)臨床研究所使用的介入指征通常只強(qiáng)調(diào)腎動(dòng)脈的直徑狹窄程度，而不關(guān)注狹窄本身是否是腎功能損害和血壓增高的誘發(fā)和維持因素，以及狹窄所導(dǎo)致的全身神經(jīng)體液系統(tǒng)改變和血管重構(gòu)是否可逆。這樣，勢必就造成一部分患者對(duì)治療無反應(yīng)。此外，造影是動(dòng)脈內(nèi)腔影像的平面化分析，狹窄的形態(tài)和程度不只受造影體位的影響，偏心斑塊、不規(guī)則斑塊的存在也會(huì)影響對(duì)狹窄程度的判斷，因此充分了解狹窄部位對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響亦非常重要。因此也不難理解為什么在CORAL和ASTRAL試驗(yàn)中有相當(dāng)一部分患者未從支架植入術(shù)中獲益。所以，如何選擇合理的預(yù)測指標(biāo)，在術(shù)前篩選出可能獲益的人群，從而避免無效的支架植入術(shù)就成為該領(lǐng)域研究的重點(diǎn)[11]。

目前對(duì)術(shù)前預(yù)測RAS介入治療效果指標(biāo)的研究主要集中在腎功能損傷程度和動(dòng)脈狹窄功能學(xué)評(píng)價(jià)兩個(gè)方面?，F(xiàn)將從這兩個(gè)方面對(duì)目前的研究現(xiàn)狀做一綜述。

1 腎功能損傷階段評(píng)價(jià)

1.1 腎實(shí)質(zhì)體積與單側(cè)腎臟腎小球?yàn)V過率比值

嚴(yán)重的RAS患者中有進(jìn)展性的腎萎縮，所以，在過去腎臟的形態(tài)學(xué)指標(biāo)，例如腎臟兩極的長度、實(shí)質(zhì)厚度被認(rèn)為可以間接地評(píng)估目前存在的腎實(shí)質(zhì)損傷。在Cheung等[12]所做的研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過血運(yùn)重建后腎功能明顯改善的腎臟，往往有不成比例的較大的腎實(shí)質(zhì)體積與單側(cè)腎臟腎小球?yàn)V過率比值。較大的腎實(shí)質(zhì)體積與單側(cè)腎臟腎小球?yàn)V過率比值可能是作為功能可恢復(fù)的“冬眠腎臟”的一個(gè)表現(xiàn)。在冬眠腎臟中，RAS主要造成了血流動(dòng)力學(xué)的改變，而一旦血供恢復(fù)，受損的腎臟組織可以恢復(fù)。隨后的一項(xiàng)納入了30例研究對(duì)象的實(shí)驗(yàn)[13]也印證了這一點(diǎn) 。在此實(shí)驗(yàn)中，以腎實(shí)質(zhì)體積與單側(cè)腎臟腎小球?yàn)V過率比值作為預(yù)測指標(biāo)來預(yù)測腎動(dòng)脈支架植入術(shù)后是否有效，靈敏度與特異度分別是80%與67%，ROC曲線下面積為0.938。因此，提示較大的腎實(shí)質(zhì)體積與單側(cè)腎臟腎小球?yàn)V過率比值可以作為標(biāo)準(zhǔn)入選RAS患者進(jìn)行介入治療。

1.2 尿白蛋白/肌酐比值

動(dòng)脈粥樣硬化性RAS的直接影響是腎臟血流灌注減少、腎小球?yàn)V過率下降、基底膜損傷、通透性增加，導(dǎo)致蛋白尿出現(xiàn)。尿蛋白增加被認(rèn)為與腎動(dòng)脈粥樣硬化狹窄進(jìn)展有關(guān)，也是腎臟功能惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。由于人體內(nèi)生肌酐排泄率相對(duì)恒定，測量尿白蛋白/肌酐比值，消除了時(shí)間和尿液濃度的影響，與24 h尿蛋白定量有較好的相關(guān)性。因此，尿白蛋白/肌酐比值有希望作為一種可以廣泛使用的廉價(jià)生物標(biāo)志物，有助于術(shù)前評(píng)估患者的腎臟受損情況，以此預(yù)測患者是否能從支架植入術(shù)中受益。已有研究提示尿蛋白/肌酐比值與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展存在線性關(guān)系[14-15]。隨后的一項(xiàng)關(guān)于CORAL實(shí)驗(yàn)的預(yù)后分析更加有力地證明了尿蛋白/肌酐比值的預(yù)測作用，尿白蛋白/肌酐比值低于平均水平(22.5 mg/g)的患者接受腎動(dòng)脈支架后相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組，心血管事件發(fā)生率和死亡率更低[16]。

2 評(píng)價(jià)RAS的功能影響

目前診斷RAS的方法包括：CT 或磁共振血管成像、腎動(dòng)脈彩色多普勒超聲、血管造影等。臨床上診斷RAS的金標(biāo)準(zhǔn)是血管造影。目前，指南和專家共識(shí)認(rèn)為RAS程度≥70%可以進(jìn)行血運(yùn)重建治療。臨床實(shí)踐表明即便解剖學(xué)狹窄達(dá)到70%，由于腎臟的自身調(diào)節(jié)機(jī)制，也不一定會(huì)造成顯著的腎臟灌注壓的改變，不具備功能意義?？紤]到影像學(xué)評(píng)價(jià)的局限性，在進(jìn)行血運(yùn)重建前，評(píng)價(jià)RAS的血流動(dòng)力學(xué)意義就成為一個(gè)重要的補(bǔ)充措施。

2.1 跨病變的壓力指數(shù)

靜息時(shí)跨病變壓力指數(shù)<0.9或者充血時(shí)收縮期階差>20 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)與同側(cè)腎靜脈腎素濃度增高有關(guān)[17]。有研究[18]表明，治療靜息時(shí)或充血時(shí)壓力梯度>20 mm Hg的RAS，血壓的改善有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；谶@些研究，專家共識(shí)認(rèn)為收縮期壓力階差>20 mm Hg 或平均階差>10 mm Hg為有功能意義的狹窄，是行再血管化治療的指征。需要注意的是，由于導(dǎo)管本身會(huì)產(chǎn)生人工階差，應(yīng)該使用直徑為4 Fr或者更小的導(dǎo)管或是0.014英寸的壓力導(dǎo)絲。

2.2 腎動(dòng)脈的血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)

另外一個(gè)確定血管狹窄嚴(yán)重程度的方法是測定血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(FFR)。FFR目前已被廣泛應(yīng)用于冠心病介入治療中[19]。FFR被定義為狹窄冠狀動(dòng)脈支配區(qū)域經(jīng)誘發(fā)充血后最大血流量與理論上同一支動(dòng)脈無狹窄時(shí)心肌所能獲得的最大血流量的比值。由FFR的測量原理即可發(fā)現(xiàn)，這種測量方法并不是直接測量冠狀動(dòng)脈某一分支的狹窄程度，而是測量血流受限情況，與CT、動(dòng)脈造影、動(dòng)脈內(nèi)超聲等針對(duì)病變解剖改變方面的檢查相比有本質(zhì)的不同，F(xiàn)FR針對(duì)的是血流、灌注和缺血本身，因而更加接近疾病的本質(zhì)。一項(xiàng)納入了17 例中重度單側(cè)RAS的研究結(jié)果提示FFR>0.8時(shí)無需處理；而當(dāng)FFR<0.8時(shí)則需支架植入以改善預(yù)后[20]。

2.3 腎動(dòng)脈阻力指數(shù)

動(dòng)脈阻力指數(shù)是一項(xiàng)基于超聲多普勒血流速測定的反映動(dòng)脈阻力的指數(shù)。動(dòng)脈阻力指數(shù)用于腎臟損傷評(píng)估中，稱為腎動(dòng)脈阻力指數(shù)(RRI)。近年來，隨著相關(guān)研究的廣泛開展，RRI在腎臟灌注評(píng)估、早期診斷、預(yù)后判斷等方面的價(jià)值得到認(rèn)可。 一項(xiàng)回顧性研究[21]發(fā)現(xiàn)，在血運(yùn)重建之前，動(dòng)脈阻力指數(shù)≥80是腎功能惡化的一個(gè)強(qiáng)有力的指標(biāo)，這樣的患者即使腎動(dòng)脈解除狹窄后，患者也難以從中獲益。

2.4 腎數(shù)字電影計(jì)幀法

腎數(shù)字電影幀數(shù)定義為造影劑到達(dá)腎實(shí)質(zhì)遠(yuǎn)端最小可見血管分支的電影幀數(shù)。腎數(shù)字電影計(jì)幀法考慮到了腎動(dòng)脈及其分支的血流和腎皮、髓質(zhì)的阻抗，是評(píng)價(jià)腎血流量的有用方法。在一項(xiàng)納入了68例難治性高血壓對(duì)象的研究中，起始腎數(shù)字電影計(jì)幀法>30的患者更容易在支架植入術(shù)后表現(xiàn)出血壓降低(3.5% vs 73%,P=0.027)[22]。因此，通過引入對(duì)腎數(shù)字電影幀數(shù)的定量分析,能夠反映狹窄處對(duì)血流的影響，有望對(duì)介入治療適應(yīng)證的選擇起指導(dǎo)作用,相對(duì)于動(dòng)脈內(nèi)壓力導(dǎo)絲來說，更無創(chuàng)、更簡單方便。

2.5 腦利鈉肽

腦利鈉肽(BNP)參與心血管系統(tǒng)的病理生理過程,在調(diào)節(jié)血壓、體液平衡及心血管功能方面起重要作用。在夾閉腎動(dòng)脈6 h的大鼠中，可以檢測到BNP的mRNA正反饋調(diào)節(jié)，在RAS患者中，同樣可以觀察到BNP明顯的上升。Silva等[23]所做的小樣本研究顯示基線BNP>80 pg/mL的患者植入腎動(dòng)脈支架后更有血壓降低的趨勢?；€BNP>80 pg/mL似乎是成功進(jìn)行支架血運(yùn)重建術(shù)后血壓是否下降的一個(gè)很好的預(yù)測指標(biāo)。

在實(shí)際的臨床應(yīng)用中，哪些動(dòng)脈粥樣硬化性腎血管病患者可以進(jìn)行腎動(dòng)脈支架植入還存在較大爭議，目前并無肯定的預(yù)測指標(biāo)可以用于篩選出最可能從支架植入術(shù)中受益的人群；但通過上述指標(biāo)分析不難發(fā)現(xiàn)，能從經(jīng)皮腎動(dòng)脈支架植入術(shù)中獲益的RAS患者具有最基本的兩個(gè)特征：一是具有血流動(dòng)力學(xué)意義的狹窄患者；二是存在腎功能的下降，但存在一個(gè)上限，對(duì)于腎功能損傷嚴(yán)重的患者，如前文提到的尿白蛋白/肌酐比值過高、RRI過高的患者則不是該技術(shù)的獲益人群，即使存在具有血流動(dòng)力學(xué)意義的狹窄。在今后的研究工作中，有必要對(duì)這些指標(biāo)進(jìn)行更大樣本量或者進(jìn)行多中心的數(shù)據(jù)分析去進(jìn)一步探索、去定量評(píng)價(jià)支架植入術(shù)潛在獲益人群的特征，并以此建立出一個(gè)綜合的預(yù)測評(píng)分體系，以期更好地篩選腎動(dòng)脈支架植入術(shù)的潛在獲益人群，減少無效的腎動(dòng)脈支架植入術(shù)，避免醫(yī)療資源的巨大浪費(fèi)。