丁文斌，戴佳敏，張 峰，王學(xué)浩，饒建華

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝臟外科， 江蘇 南京 210029)

1 ERS概述

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum, ER)是一種重要的膜結(jié)合細(xì)胞器，廣泛存在于各種真核細(xì)胞中。主要參與蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和糖類的合成，細(xì)胞內(nèi)鈣離子的儲(chǔ)存及細(xì)胞的解毒作用，尤其在分泌蛋白和膜蛋白的合成、儲(chǔ)存、加工修飾、折疊、組裝及運(yùn)輸方面發(fā)揮極其重要的作用。此外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)又是一個(gè)非常敏感的細(xì)胞器，任何干擾其代謝平衡的因素，如低氧、氧化應(yīng)激、細(xì)胞內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物缺乏、代謝障礙、高濃度同型半胱氨酸、病毒感染、藥物及突變基因等均能引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress, ERS)。ERS主要涉及未折疊蛋白和錯(cuò)誤折疊蛋白在ER內(nèi)聚集，可進(jìn)一步激活未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response, UPR)，通過下游信號(hào)通路，或重建內(nèi)質(zhì)網(wǎng)正常代謝平衡，或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[1]。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞ERS過程中，主要通過3條信號(hào)傳導(dǎo)通路激活UPR， 每一條通路各涉及一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白， 分別為1型ER轉(zhuǎn)膜蛋白激酶α(type- 1 ER transmembrane protein kinase, IRE1α)，活化轉(zhuǎn)錄因子6α(activating transcription factor 6α, ATF6α)及雙鏈RNA依賴的蛋白激酶ER激酶(PER like ER kinase, PERK)。

IRE1α是一種Ⅰ型跨膜蛋白，其腔內(nèi)部分具有Ser/Thr 受體蛋白激酶活性和特異性核酸內(nèi)切酶活性，是激活UPR的最保守信號(hào)通路中的重要組成部分。ERS時(shí)，IRE1α的腔內(nèi)部分通過同源寡聚和反式自身磷酸化激活其特異性核酸內(nèi)切酶活性，特異性地剪接 XBP1/mRNA，產(chǎn)生關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄激活因子XBP1s。XBP1s進(jìn)一步激活許多UPR相關(guān)基因，生成某些蛋白質(zhì)和分子伴侶，在調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)的折疊和運(yùn)輸，脂質(zhì)的合成，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的擴(kuò)展及ER相關(guān)性蛋白降解(ERAD)等方面發(fā)揮重要作用。IRE1α-Xbp1通路是與細(xì)胞應(yīng)激相關(guān)的多種信號(hào)通路的匯合點(diǎn)。IRE1α可通過與TNFα相關(guān)受體2(TRAF2)結(jié)合并使其磷酸化，進(jìn)而激活NF-κB通路和JNK通路，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)產(chǎn)生和細(xì)胞凋亡；IRE1α還可與線粒體外膜上的凋亡相關(guān)蛋白Bax和Bak結(jié)合，導(dǎo)致線粒體依賴性死亡的產(chǎn)生。IRE1α不僅對(duì)XBP1/mRNA有特異性核酸內(nèi)切酶活性，而且對(duì)ER mRNA的其他多個(gè)位點(diǎn)發(fā)揮同樣作用，產(chǎn)生依賴IRE1α調(diào)節(jié)性降解作用(RIDD)，激活ERS[2]。

PERK也是一種具有Ser/Thr受體蛋白激酶活性的Ⅰ型跨膜蛋白，它屬于真核細(xì)胞翻譯啟動(dòng)子2α(eIF2α)蛋白激酶家族,其激活UPR的過程與IRE1α激活UPR的過程相似。ERS時(shí)，PERK自身磷酸化激活eIF2α，減少蛋白質(zhì)的翻譯及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)蛋白質(zhì)的折疊，從而降低蛋白質(zhì)的合成。同時(shí)eIF2α還可促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子ATF4的翻譯，而ATF4與許多應(yīng)激反應(yīng)通路，UPR相關(guān)炎癥信號(hào)分子的表達(dá)，ER分子伴侶及其運(yùn)輸，抗氧化應(yīng)激反應(yīng)及細(xì)胞自噬等有著緊密關(guān)系。ATF4還能促進(jìn)下游增強(qiáng)子結(jié)合性蛋白同源蛋白(CHOP)的表達(dá)。CHOP不僅能激活ER氧化酶1α(ER oxidase 1α, ERO1α)、鈣離子依賴性蛋白激酶Ⅱ(CAMKⅡ)及其相關(guān)通路，促進(jìn)氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡的發(fā)生，還與凋亡抑制蛋白Bcl- 2，促凋亡因子Bim，端粒結(jié)合蛋白3及死亡受體5聯(lián)系密切。

不同于IRE1α和PERK，ATF6α是一種Ⅱ型跨膜蛋白，屬于RIP-調(diào)節(jié)性bZIP轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族，其N末端具有bZIP結(jié)構(gòu)域。ERS時(shí)，ATF6α轉(zhuǎn)移到高爾基體內(nèi)，由高爾基體膜內(nèi)蛋白酶SP1和SP2分別對(duì)其腔內(nèi)部分和跨膜部分進(jìn)行切割，產(chǎn)生游離N末端。游離的ATF6α N末端可轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，促進(jìn)UPR相關(guān)成分的轉(zhuǎn)錄。其他RIP-調(diào)節(jié)性bZIP轉(zhuǎn)錄因子還包括CREBH和OASIS，它們廣泛存在于各種組織中，發(fā)揮多種重要功能。

2 ERS與肝臟疾病

2.1 酒精性肝病(ALD)

酒精性肝病是由細(xì)胞色素CYP2E1降解乙醇產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞的炎性反應(yīng)。ERS和胰島素抵抗與ALD的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。ALD患者的肝細(xì)胞存在脂質(zhì)代謝障礙，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)酰胺的異常聚集，而神經(jīng)酰胺可以調(diào)節(jié)ERS和胰島素抵抗的產(chǎn)生。這使得神經(jīng)酰胺酶抑制劑有可能成為治療ALD的新手段[3]。酸性鞘磷脂酶(ASMase)在酒精導(dǎo)致的ERS及ALD中發(fā)揮重要作用。ASMase能引起線粒體內(nèi)膽固醇的積聚，破壞線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，使肝細(xì)胞更容易受到ERS,氧化應(yīng)激及炎性因子的破壞,促進(jìn)ALD的進(jìn)展[4]。干擾素調(diào)節(jié)因子3(IRF3)是一種啟動(dòng)免疫應(yīng)答的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，IRF3與酒精導(dǎo)致的ERS有密切關(guān)系。酒精或酒精導(dǎo)致的ERS能促進(jìn)IRF3磷酸化，激活促凋亡蛋白Bax，誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡。但當(dāng)缺乏IRF3啟動(dòng)子STING時(shí)，IRF3無法磷酸化，證明STING-IRF3通路在ALD的進(jìn)展中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[5]。此外，細(xì)胞內(nèi)鐵離子的超負(fù)荷與ALD的發(fā)生有密切關(guān)系。細(xì)胞內(nèi)過多的鐵離子能夠激活I(lǐng)RE- 1α和PERK，促進(jìn)ERS的發(fā)生。超負(fù)荷的鐵離子還可減弱細(xì)胞的自噬作用，降低細(xì)胞的適應(yīng)能力，使細(xì)胞更易遭受酒精導(dǎo)致的ERS損傷[6]。

2.2 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)

NAFLD是代謝綜合征定位在肝臟的表現(xiàn)。其具體發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。ER是脂質(zhì)合成的重要場(chǎng)所，目前認(rèn)為ERS引起的ER脂質(zhì)代謝障礙及隨之產(chǎn)生大量活性氧簇(ROS)與NAFLD的發(fā)生有關(guān)[7]。已證實(shí)降脂藥物非諾貝特能改善NAFLD大鼠模型的肝功能，這一作用可能是通過阻斷IRE1α-XBP1-JNK通路，減少ERS的發(fā)生來實(shí)現(xiàn)[8]。NAFLD的發(fā)生與胰島素抵抗及2型糖尿病也有密切關(guān)系。胰高血糖素樣肽- 1(GLP- 1)是回腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一種腦腸肽，目前主要作為2型糖尿病藥物作用的靶點(diǎn)。GLP- 1可能通過ERp46通路抑制ERS的激活，預(yù)防NAFLD 的發(fā)生[9]。T細(xì)胞受體8(TCR8)屬于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)E3連接酶家族成員，能調(diào)節(jié)脂質(zhì)和蛋白的合成。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)TCR8在NAFLD患者中的表達(dá)是降低的。低表達(dá)的TCR8可促進(jìn)eIF2α磷酸化，增加ATF4及CHOP的表達(dá)，從而激活ERS，促進(jìn)NAFLD的進(jìn)展[10]。自噬功能障礙也在NAFLD中發(fā)揮重要作用。腫瘤壞死相關(guān)因子受體9(CTRP9)能通過AMPK通路介導(dǎo)的自噬作用，減弱ERS的發(fā)生，在NAFLD老鼠模型中起到保護(hù)作用[11]。

2.3 中毒性肝損傷

肝臟是藥物、毒物在體內(nèi)的主要代謝器官。ER是體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的重要場(chǎng)所。ER可通過其膜上混合功能氧化酶系統(tǒng)(主要通過CYP450酶系統(tǒng))將大部分化合物轉(zhuǎn)化為無活性成分排出體外。但此過程會(huì)影響ER的代謝平衡，誘導(dǎo)ERS的產(chǎn)生。故ERS與中毒性肝損傷的進(jìn)展密切相關(guān)。四氯化碳(CCL4)和對(duì)乙酰氨基酚(APAP)是誘導(dǎo)中毒性肝損傷最常見的藥物。CCL4經(jīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)CYP2E1代謝后產(chǎn)生高活性三氯過氧自由基，破壞脂質(zhì)和蛋白質(zhì)，引起脂質(zhì)過氧化及蛋白質(zhì)的異常聚集。CCL4還能干擾高爾基體代謝平衡及細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)。這些最終會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞的死亡[12]。此外，在APAP誘導(dǎo)的肝損傷動(dòng)物模型觀察到ATF6、CHOP及caspase- 12的高表達(dá)，提示ERS在APAP誘導(dǎo)的中毒性肝損傷中發(fā)揮重要作用[13]。砷也能引起中毒性肝損傷，砷經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物三價(jià)二甲基砷酸(DAMⅢ)可通過PERK相關(guān)通路激活ERS，造成肝細(xì)胞損傷[14]。據(jù)此推測(cè)，ERS可能是中毒性肝損傷中的重要機(jī)制。

2.4 病毒性肝炎

目前已證明各種肝炎病毒(包括HBV和HCV)感染后，大量的病毒復(fù)制產(chǎn)物蛋白質(zhì)在ER內(nèi)異常聚集，可激活UPR，進(jìn)而引起ERS。HBV的X蛋白(HBx)在ERS中發(fā)揮重要作用。HBx通過激活A(yù)TF6和IRE1-Xbp1信號(hào)通路，引起UPR[15]。HBV還能通過激活ERAD相關(guān)通路引起ERS[16]。另外，ERS可能與HBV表面抗原、e抗原的突變，及抗HBV藥物耐藥性的產(chǎn)生有關(guān)[17]。HCV有E1和E2兩種包膜蛋白，E1和E2能通過PERK特異性激活CHOP，引起肝細(xì)胞損傷[18]。HCV的核心蛋白可通過EIF2A和ATF6相關(guān)通路激活ERS[19]。此外，HCV感染能夠上調(diào)細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子3的表達(dá)，降低胰島素受體底物1和2的表達(dá)，從而激活ERS，并促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生[20]。

2.5 肝臟惡性腫瘤

惡性腫瘤以依靠蛋白質(zhì)合成實(shí)現(xiàn)的快速增殖為特征。大多數(shù)實(shí)體腫瘤處于低氧環(huán)境，低氧條件下細(xì)胞能量代謝受到影響，ATP生成減少，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)蛋白質(zhì)無法正常折疊，從而激活UPR,產(chǎn)生ERS。UPR與多種組織或器官(包括肝臟)的實(shí)體腫瘤發(fā)生有密切關(guān)系[21]。實(shí)體腫瘤的低氧微環(huán)境可激活PERK-eIF2α-ATF4通路，促進(jìn)血管生成基因、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及1型膠原誘導(dǎo)蛋白的表達(dá)，確保腫瘤細(xì)胞在低氧環(huán)境中生存。ERS時(shí)，ATF6及IRE1α-Xbp1相關(guān)通路被激活。ATF6的激活進(jìn)一步激活Rheb-mTOR信號(hào)通路，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的生存能力。而IRE1α-Xbp1激活后與抗凋亡蛋白家族成員Bcl- 2和σ- 1受體相互作用，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡[22]。ERS除了能夠促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)外，亦可抑制腫瘤生長(zhǎng)。某些抗腫瘤藥物正是通過激發(fā)ERS導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。如CXC195，它可通過抑制PI3K/Akt/mTOR通路，激活ERS，促進(jìn)HCC細(xì)胞的凋亡[23]?？垢伟┌邢蛩幬锼骼颇峥赡芤彩峭ㄟ^ERS介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡達(dá)到治療肝癌的目的[24]。

2.6 肝臟移植/肝臟缺血再灌注損傷(IRI)

肝臟缺血再灌注損傷目前是引起肝臟移植后患者出現(xiàn)并發(fā)癥或死亡的主要原因。肝臟IRI時(shí)，由于氧化還原反應(yīng)的失衡及ATP的缺乏，ER內(nèi)蛋白質(zhì)被氧化，鈣離子大量消耗，干擾ER的正常代謝平衡。大量未折疊和錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)在ER內(nèi)聚集，從而激活ERS及UPR。在肝臟IRI的老鼠模型中可觀察到UPR的代表性標(biāo)志物sXBP1、 cATF6及ATF4的高表達(dá)現(xiàn)象，說明ERS在肝臟IRI中發(fā)揮重要作用。當(dāng)發(fā)生肝臟IRI時(shí)，ERS通過激活Toll樣受體4，促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌大量促炎介質(zhì)，使肝細(xì)胞更易遭受TNF-α的破壞[25]。ERS與脂肪肝供體移植后相關(guān)損傷的發(fā)生也有密切關(guān)聯(lián)。有關(guān)研究顯示ERS的相關(guān)成分及肝臟損傷的標(biāo)志物在接受脂肪肝供體的肝移植老鼠模型中明顯升高。牛磺酸結(jié)合性熊去氧膽酸(TUDCA)能減少ERS相關(guān)成分的產(chǎn)生，改善脂肪肝供體移植后相關(guān)損傷。這可為脂肪肝供體移植后相關(guān)損傷的治療提供新方向[26]。該領(lǐng)域的其他研究顯示：ATF6通過調(diào)控TLR- 4調(diào)節(jié)先天免疫反應(yīng)促進(jìn)炎性反應(yīng)增加肝臟IRI；LPS預(yù)處理可通過抑制ATF4-CHOP信號(hào)通路抑制肝臟IRI過程炎性反應(yīng)和肝細(xì)胞凋亡；N-乙酰半胱氨酸可通過抑制活性氧化間接抑制ERS減少肝臟IRI過程肝細(xì)胞死亡。總之，ERS在肝臟IRI損傷中發(fā)揮了重要作用，抑制ERS有望成為減輕肝臟IRI的新策略。

3 小結(jié)與展望

ERS是機(jī)體的一種自我保護(hù)性反應(yīng)，但過強(qiáng)或過久的ERS會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)環(huán)境改變，影響細(xì)胞正常功能，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。近年來，許多研究顯示ERS與肝臟相關(guān)疾病的發(fā)生及發(fā)展關(guān)系密切。對(duì)ERS的作用及機(jī)制進(jìn)行研究可進(jìn)一步了解各種肝臟相關(guān)疾病的發(fā)生機(jī)制，從而對(duì)其實(shí)施干預(yù)，最終達(dá)到治療和預(yù)防相關(guān)疾病的目的。如通過應(yīng)用某些藥物阻斷ERS，減少肝細(xì)胞的凋亡，減輕肝臟IRI；也可應(yīng)用某些藥物激活ERS，促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡，達(dá)到抗腫瘤的目的。但目前ERS在各種肝臟相關(guān)疾病中究竟發(fā)揮多大作用尚未完全明確，ERS干擾藥物的研究也處于起步階段，仍然需要更為深入的研究，以期使ERS成為治療肝臟相關(guān)疾病的新靶點(diǎn)，為各種肝臟疾病的治療提供新的思路和方法。

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