王 松 宋金萍 郭麗榮

眾所周知，高鹽飲食是誘發(fā)高血壓的一個(gè)主要原因。那么高鹽飲食是如何增加血管阻力進(jìn)而導(dǎo)致高血壓的？對(duì)于這一環(huán)節(jié)的機(jī)制，目前的研究并不是十分清楚。大量的研究結(jié)果表明：在鹽敏感性高血壓發(fā)生的過(guò)程中，鈉離子和高血管阻力之間的特殊分子聯(lián)系會(huì)促進(jìn)血壓升高，腦脊液鈉離子濃度(concentration fluid sodium concentration, CSF[Na+])會(huì)相應(yīng)增加。本文主要對(duì)高鹽飲食引起內(nèi)源性哇巴因(endogenous ouabain,EO)增加和CSF[Na+]增加，進(jìn)而導(dǎo)致血壓升高相關(guān)途徑進(jìn)行綜述。

原發(fā)性高血壓是影響公共健康的重要因素。世界上超過(guò)10億人患有高血壓；高血壓是影響人類心腦血管和腎臟疾病的重要危險(xiǎn)因素，控制血壓能夠顯著降低病人因高血壓并發(fā)癥而引起疾病的發(fā)病率和死亡率[1-2]。目前認(rèn)為：隨著年齡增長(zhǎng)，飲食中鹽的攝入量是高血壓發(fā)病過(guò)程中的重要可控因素，高鹽飲食能夠增加高血壓的發(fā)病率，加速血壓升高進(jìn)程[3]。大量研究發(fā)現(xiàn)，高血壓的發(fā)生與以下兩個(gè)因素有關(guān)：①腎臟對(duì)鈉的潴留(主要缺陷)；②與鹽敏感性相關(guān)。鹽敏感性增加導(dǎo)致血壓升高包括以下幾個(gè)方面：①通過(guò)大腦和壓力恒定器的重置，增加交感神經(jīng)興奮性來(lái)調(diào)節(jié)血壓[4]；②動(dòng)脈肌細(xì)胞鈣離子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)，血管收縮增加，動(dòng)脈血管肌張力增加；③血管內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)減弱；④動(dòng)脈重構(gòu)，包括內(nèi)在營(yíng)養(yǎng)變化(細(xì)胞重疊增多而導(dǎo)致管腔變窄)、動(dòng)脈氧化應(yīng)激水平增加、膠原蛋白沉積和管壁增厚導(dǎo)致的官腔狹窄[5]。但是對(duì)于高鹽飲食是如何誘導(dǎo)交感神經(jīng)興奮以及影響動(dòng)脈功能和結(jié)構(gòu)變化的，其機(jī)制還不清楚。以往認(rèn)為：腎臟鈉水潴留是高鹽誘發(fā)高血壓發(fā)病機(jī)制的一個(gè)重要因素。但是，目前在患有高血壓的人群中可以檢測(cè)到其血漿鈉離子濃度有輕微的增加，但血容量沒(méi)有發(fā)生變化。在鹽敏感性、鹽抵抗性、血壓正常的機(jī)體中，高鹽飲食導(dǎo)致血漿鈉離子濃度產(chǎn)生的變化不一致，這些變化是否會(huì)影響血壓呢。高鹽飲食導(dǎo)致血壓增高與下列因素有關(guān)。

1.高鹽飲食引起內(nèi)源性哇巴因增加

在鹽敏感性機(jī)體中，高鹽飲食會(huì)提高血漿中鈉離子濃度也會(huì)增加CSF[Na+][6]。血漿鈉離子濃度的增加和/或CSF[Na+]增加都會(huì)誘導(dǎo)下丘腦和腎上腺分泌EO[7]。在中樞和外周系統(tǒng)，EO是導(dǎo)致血壓長(zhǎng)期升高的關(guān)鍵因素。EO是一種主要由下丘腦及腎上腺皮質(zhì)合成的類固醇激素，EO的特異性受體是細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP 酶(即鈉泵)[7-8]。哇巴因與其受體結(jié)合，抑制Na+-K+-ATP 酶的活性，啟動(dòng)細(xì)胞信號(hào)通路。高鹽飲食導(dǎo)致腎臟排鈉負(fù)荷增加，進(jìn)而出現(xiàn)腎臟排鈉功能減退，發(fā)生鈉水潴留和體液增加會(huì)刺激腎上腺和下丘腦分泌EO，抑制血管平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞Na+-K+-ATP 酶的活性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈉離子和游離鈣離子增加，血管緊張性增強(qiáng)，對(duì)升壓物質(zhì)的敏感性增加，心肌收縮力增加[9]。EO維持機(jī)體體液中的鈉離子平衡[9]。機(jī)體發(fā)生鈉潴留、血容量擴(kuò)張時(shí)，EO會(huì)調(diào)節(jié)血容量的變化，繼而影響血壓的變化，提示EO可能參與了血壓異常升高的發(fā)生與發(fā)展，是影響原發(fā)性和繼發(fā)性高血壓發(fā)病的主要因素[9-10]。EO導(dǎo)致血壓升高的原因如下：①高鹽飲食導(dǎo)致血漿中的EO含量增加，進(jìn)而影響血壓的升高[11-13]。在正常機(jī)體和高血壓機(jī)體中，急性靜脈滴注0.9%氯化鈉溶液對(duì)血漿中EO的影響可以忽略不計(jì)。但是高鹽的持續(xù)增加會(huì)提高血漿中的EO水平[9]。Blaustein等研究表明，EO結(jié)合平滑肌細(xì)胞膜鈉泵α亞單位，鈉泵活性受到抑制，進(jìn)而導(dǎo)致胞內(nèi)鈉離子濃度增加，肌細(xì)胞膜鈉/鈣交換體活性降低，影響鈣離子外流，使得胞內(nèi)鈣離子濃度增加，同時(shí)肌漿網(wǎng)對(duì)鈣離子的攝取能力增加，鈣離子釋放量增加，血管緊張性增強(qiáng)。同時(shí)EO能夠增加去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ、加壓素等多種加壓物質(zhì)的縮血管作用；抑制內(nèi)皮細(xì)胞的NO合成和釋放以及乙酰膽堿引起的血管松弛反應(yīng)[14-15]。EO高血壓大鼠模型的特點(diǎn)也說(shuō)明了EO通過(guò)調(diào)節(jié)血管的收縮進(jìn)而引起高血壓。②EO可能會(huì)增加中樞交感神經(jīng)興奮性繼而引起高血壓。下丘腦分泌的EO可能是激活腦內(nèi)“腎素-血管緊張素”通路的激活劑。高鹽飲食引起EO含量增加，EO的增加會(huì)激活腦內(nèi)的腎素-血管緊張素通路，交感神經(jīng)的興奮性增加，血壓升高[16]。短期或長(zhǎng)期向腦室內(nèi)灌注EO和富含鈉離子的腦脊液會(huì)誘導(dǎo)交感神經(jīng)興奮性，心率以及血壓的增加，這些作用效果均是由血管緊張素Ⅱ的Ⅰ型受體調(diào)節(jié)的。灌注血管緊張素Ⅱ的Ⅰ型受體拮抗劑會(huì)阻斷這些指標(biāo)的增加[17]。在自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rats,SHRS)和鹽敏感性大鼠(Dahl S Rats,Dahl S)模型中，高鹽飲食激活腎素-血管緊張素通路引起的交感神經(jīng)興奮性增加進(jìn)而產(chǎn)生高血壓。

2.高鹽飲食引起腦脊液鈉離子濃度增加

CSF[Na+]增加可以促進(jìn)高血壓的發(fā)生并且在鹽敏感性高血壓的發(fā)展中起著關(guān)鍵性作用[12]。前期研究發(fā)現(xiàn)：高鹽飲食會(huì)提高Dahl S大鼠以及SHRS大鼠的CSF[Na+]，進(jìn)而引起鹽敏感性高血壓；但是高鹽飲食不會(huì)影響血壓正常大鼠的CSF[Na+][6]，這說(shuō)明高鹽飲食誘發(fā)鹽敏感性高血壓與CSF[Na+]的增加有直接關(guān)系。研究證實(shí)：CSF[Na+]的高低與脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞鈉離子通道(epithelial Na+channels,ENaC)有關(guān),脈絡(luò)叢ENaC使得鈉離子從血漿流入脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞進(jìn)而通過(guò)鈉泵流入腦脊液[18-19]。ENaC是退化蛋白/上皮細(xì)胞鈉離子通道超級(jí)家族的組成部分，ENaC在很多細(xì)胞上表達(dá)，例如：上皮細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞中都有表達(dá)，并且ENaC在血液循環(huán)的自主調(diào)節(jié)以及壓力感受器中發(fā)揮著很大的作用。同時(shí)ENaC對(duì)于動(dòng)脈血管肌源性收縮也很重要[20-21]。納摩爾濃度的阿米洛利及其類似物benzamil(ENaC阻斷劑)會(huì)阻斷所有ENaC[22]。(Neural precursor cell expressed and developmentally downregulated 4-2 protein, Nedd4-2)蛋白是一種泛素連接酶。在正常機(jī)體中，醛固酮通過(guò)調(diào)節(jié)Nedd4-2蛋白來(lái)改善ENaC的活性，Nedd4-2蛋白使得鈉離子通道泛素化并且促使該通道從質(zhì)膜上內(nèi)吞和降解[23]。Van Huysse等的文獻(xiàn)表示Liddle，s綜合征(假性醛固酮增高癥)來(lái)源于ENaC的獲得性功能變異。Liddle，s綜合征的模型是體內(nèi)缺失Nedd4-2蛋白的小鼠，其ENaC的功能增加。James W.Van Huysse證實(shí)給予高鹽飲食會(huì)導(dǎo)致Nedd4-2基因缺失小鼠出現(xiàn)高血壓，并且實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示Nedd4-2基因缺失小鼠CSF[Na+]增加及脈絡(luò)叢的ENaC蛋白表達(dá)增加。腦室的benzamil會(huì)阻礙這種現(xiàn)象的發(fā)生[23]。因此，在鹽敏感性高血壓中，高鹽飲食可能會(huì)導(dǎo)致腦組織脈絡(luò)叢ENaC表達(dá)增多，進(jìn)而引起CSF[Na+]的增加。CSF[Na+]增加可以通過(guò)以下環(huán)節(jié)導(dǎo)致血壓升高：①CSF[Na+]增加會(huì)刺激腦內(nèi)感受室周器官，例如下丘腦室旁核、位于前腦的穹窿下器[24]。腦內(nèi)感受室周器官能通過(guò)鈉/滲透性受體監(jiān)控腦脊液鈉離子的變化，CSF[Na+]增加時(shí)，腦內(nèi)感受室周器官傳遞興奮信號(hào)，引起交感神經(jīng)興奮。②CSF[Na+]增加會(huì)激活腦內(nèi)中樞交感神經(jīng)通路，進(jìn)而緩慢激活神經(jīng)系統(tǒng)。CSF[Na+]增加導(dǎo)致中樞醛固酮增加，鹽皮質(zhì)激素受體和腎素-血管緊張素通路激活，進(jìn)而導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮性，血壓升高[24]。腦內(nèi)的腎素-血管緊張素通路在慢性鹽敏感性高血壓的發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。

3.高鹽飲食導(dǎo)致鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙

Lu等文獻(xiàn)證實(shí)鹽敏感者細(xì)胞膜鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷，鈉-鉀泵(Na+-K+-ATP 酶)活性降低，細(xì)胞膜Na+-Li+(鈉-鋰)反轉(zhuǎn)運(yùn)速率增速，Na+-Ca+交換增加，胞內(nèi)鈣離子濃度增加，促進(jìn)血管平滑肌收縮。高鹽攝入使細(xì)胞內(nèi)的鈉離子含量增加，鉀離子含量降低，水進(jìn)入細(xì)胞，導(dǎo)致血管內(nèi)膜水腫，血管狹窄以及水鈉潴留[25]。

4.高鹽飲食激活交感神經(jīng)興奮

Frans等文獻(xiàn)證實(shí)過(guò)量的高鹽飲食會(huì)導(dǎo)致腦脊液內(nèi)鈉離子濃度增加，進(jìn)而激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)，交感神經(jīng)興奮性增加，血壓升高[23]。陳明等文獻(xiàn)指出：鹽敏感性高血壓患者鹽負(fù)荷時(shí)，腦組織活性氧增加，激活中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)，激活腎臟腎上腺素能受體，鈉-氯協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白增多，導(dǎo)致高血壓[28]。長(zhǎng)期高鹽飲食導(dǎo)致血漿兒茶酚胺濃度增加，心率加快，心肌收縮力增強(qiáng)，心輸出量增加。同時(shí)激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起交感神經(jīng)興奮，血壓升高[26-27]。

5.高鹽飲食激活腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)鈉促進(jìn)RAAS系統(tǒng)激活，升高血壓。Kwakernaak等文獻(xiàn)證實(shí)鈉促進(jìn)腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，鹽敏感性高血壓常常伴有RAAS功能異常。高鹽飲食激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，增進(jìn)而導(dǎo)致血管收縮，血壓升高[29-30]。

綜上所述，大量研究表明，高鹽飲食是血壓升高的一個(gè)重要原因。高鹽飲食可以通過(guò)多種方式來(lái)影響血壓，但是尤為重要的是EO和CSF[Na+]。高鹽飲食會(huì)引起下丘腦和腎上腺分泌EO增加，EO會(huì)通過(guò)收縮血管和增加交感神經(jīng)興奮性來(lái)升高血壓，逐漸發(fā)展成高血壓。高鹽飲食也會(huì)提高腦脊液中鈉離子濃度，交感神經(jīng)的興奮性增強(qiáng)，引起血壓的升高。由此可見(jiàn)，控制飲食中鹽的攝入量是預(yù)防高血壓的一種有效措施。