朱慧婷，盧慶紅，熊友健

(江西省兒童醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，南昌 330006)

據(jù)最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計，中國患病兒童約占總患病人數(shù)的20%，高達(dá)80%的上市兒科藥品在沒有明確標(biāo)識或者在沒有獲得兒童使用許可的情況下使用[1，2]，90%的藥品沒有兒童劑型[3，4]。 隨著國家及社會對兒童用藥問題的重視和關(guān)注，以及對開展兒童藥物臨床試驗(yàn)的必要性和重要性的認(rèn)識不斷深入，近年來，國家頒布了諸多法規(guī)明確要求任何可能適用于兒童的新的治療、診斷或預(yù)防產(chǎn)品在上市前，均須通過嚴(yán)格的藥物臨床試驗(yàn)來評價其對兒童受試者的安全性和有效性。然而，兒童作為參與藥物臨床試驗(yàn)的受試者群體具有明顯的特殊性，不同年齡段兒童對藥物的藥理作用、自身生理、心理及認(rèn)知與成人有著本質(zhì)的區(qū)別[5]。因此，在實(shí)施兒童藥物臨床試驗(yàn)過程中需密切關(guān)注試驗(yàn)各環(huán)節(jié)對于兒童受試者群體的特殊要求。作為基于倫理和科學(xué)角度對臨床試驗(yàn)項(xiàng)目開展倫理審查的部門，倫理委員會如何權(quán)衡受益風(fēng)險比，首先應(yīng)充分考慮兒童受試者群體的特殊性，是否實(shí)施建立基于風(fēng)險的倫理審查體系是保證臨床試驗(yàn)過程操作規(guī)范，試驗(yàn)結(jié)果科學(xué)可靠，受試者獲得保護(hù)的核心要素。因此，作為兒童專科醫(yī)院的藥物臨床試驗(yàn)倫理委員會應(yīng)注重對臨床試驗(yàn)項(xiàng)目審查能力的培養(yǎng)，不斷探索和建立基于風(fēng)險評估的倫理審查體系，從風(fēng)險識別、評估、審查實(shí)施和審查結(jié)論形成等關(guān)鍵環(huán)節(jié)實(shí)施建立風(fēng)險管控措施，從多個視角對臨床試驗(yàn)方案及知情同意書等文件的倫理審查時實(shí)施充分考量和評估其可能存在的特殊風(fēng)險。

1 風(fēng)險審查在藥物臨床試驗(yàn)方案審查中的應(yīng)用

倫理委員會對于兒童參加藥物臨床試驗(yàn)，必須根據(jù)其對兒童受試者本身的預(yù)期受益或?qū)ι鐣氖芤鎭砜剂科鋮⒓釉囼?yàn)的正當(dāng)理由。在分析和評估風(fēng)險和受益時，充分權(quán)衡兒童受試者在遵循藥物臨床試驗(yàn)方案和制定的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程時風(fēng)險程度。首先，倫理委員會對兒童藥物臨床試驗(yàn)風(fēng)險評估的關(guān)鍵在于對最小風(fēng)險的判斷和把握，試驗(yàn)設(shè)計是否采用不大于最小風(fēng)險的措施。然而，最小風(fēng)險的評估對目標(biāo)適應(yīng)癥的兒童會有所區(qū)別，可能會隨著疾病狀況的差異有所不同，如健康兒童采集少量血樣為最小風(fēng)險，而患血友病的兒童采集極少量血樣，其風(fēng)險都可能大于最小風(fēng)險。因此，針對目標(biāo)適應(yīng)癥兒童，最小風(fēng)險的評價需要具體問題具體分析。此外，無論兒童是否習(xí)慣于某種醫(yī)療干預(yù)，倫理委員會都應(yīng)充分考慮干預(yù)措施在多大程度上可能成為負(fù)擔(dān)，即使某些產(chǎn)生心理壓力的行為干預(yù)也可能超過了最小風(fēng)險。因此，在評估兒童參加藥物臨床試驗(yàn)的預(yù)期受益時，倫理委員會應(yīng)該充分考慮受試者健康狀況的差異。涉及兒童的藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計并不是成人臨床試驗(yàn)方案設(shè)計的簡單重復(fù)，而應(yīng)由具有豐富的兒童醫(yī)療工作經(jīng)驗(yàn)的研究者特別設(shè)計，以期將研究引起的不適、痛苦和風(fēng)險減少到最小[6]。

基于對臨床試驗(yàn)中最小風(fēng)險的評估和把握，倫理委員會重點(diǎn)審查和關(guān)注試驗(yàn)方案設(shè)計的科學(xué)性和倫理性，而對臨床試驗(yàn)方案倫理審查中的審查要素主要包括以下幾方面：⑴科學(xué)的研究基礎(chǔ)，依據(jù)充分；⑵硬件設(shè)備及研究團(tuán)隊(duì)人員資質(zhì)；⑶針對性強(qiáng)的應(yīng)急預(yù)案和搶救流程；⑷風(fēng)險最小化措施，采用有創(chuàng)的試驗(yàn)方法風(fēng)險程度；⑸滿足統(tǒng)計學(xué)要求的最小受試者數(shù)，避免更多的兒童暴露于研究風(fēng)險中；⑹嚴(yán)重不良事件的處理措施、分析和追蹤方法；⑺關(guān)注兒童特有的藥物毒性反應(yīng)，選擇合理的對照組；⑻兒童生長發(fā)育的不同階段特點(diǎn)、不同年齡段兒童疾病的表現(xiàn)差異、兒童的成長性，避免試驗(yàn)導(dǎo)致可能錯過最佳治療期的不利影響；⑼依據(jù)風(fēng)險程度，確立跟蹤審查頻次；⑽試驗(yàn)對兒童受試者的受益前景和最大化程度，風(fēng)險受益比的合理性。

2 風(fēng)險審查在藥物臨床知情同意審查中的應(yīng)用

《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)明確指出受試者保護(hù)的措施包括倫理委員會和知情同意書[7]，在兒童藥物臨床試驗(yàn)中更應(yīng)得到嚴(yán)格的遵循[8]。倫理委員會對知情同意書的審查是倫理審查中最為關(guān)鍵的內(nèi)容，如何從風(fēng)險角度去評估知情同意書的內(nèi)容及知情同意過程的合規(guī)尤為關(guān)鍵。GCP中明確說明受試者享有完全的知情同意權(quán)，研究者必須真實(shí)、充分地向受試者說明有關(guān)藥物臨床試驗(yàn)的情況，獲得受試者的自主知情同意后開展。知情同意過程應(yīng)遵循藥物臨床試驗(yàn)倫理原則，由于參與兒童藥物臨床試驗(yàn)的受試對象是兒童這一弱勢群體，在受試者本人不能行使知情同意時，必須獲得監(jiān)護(hù)人或其他有合法資格的人的代理知情同意[9]。我國《民法通則》第十二條指出：10周歲以上的未成年人作為限制民事行為能力人，可以進(jìn)行與其年齡、智力相適應(yīng)的民事活動，而其他民事活動則需由其法定代理人代理或征得其法定代理人的同意方可實(shí)施。兒童作為受試者也應(yīng)有被充分告知、表達(dá)個人意愿和做出決定的權(quán)利，但由于其生理和心理發(fā)育不夠成熟，尚不具備或不完全具備知情同意的能力。目前，我國大部分藥物臨床試驗(yàn)的知情同意獲得主體仍是兒童受試者的父母或法定監(jiān)護(hù)人，同時兼顧有兒童受試者自己的意愿，因此，倫理審查中應(yīng)對其提供的兒童版知情同意書和知情過程進(jìn)行嚴(yán)格的審查和評估是否符合知情同意書的設(shè)計要求。

2.1 知情同意書倫理審查中的風(fēng)險審查要素 針對不同版本的知情同意書，倫理審查要關(guān)注點(diǎn)素稍有不同，其審查要素主要包括以下方面：⑴文字描述是否通俗易懂，符合相應(yīng)對象的閱讀水平和理解能力；⑵尊重兒童拒絕參加的意愿，設(shè)計兼顧兒童受試者和其父母/法定監(jiān)護(hù)人的不同閱讀水平[9]；⑶內(nèi)容是否清晰、過于簡單/復(fù)雜；⑷信息是否充分，內(nèi)容完整；⑸是否存在誘導(dǎo)和夸大的語言；⑹是否設(shè)計監(jiān)護(hù)人簽名欄；⑺兒童弱勢群體選擇的公平性，保護(hù)兒童弱勢群體受試者的措施得當(dāng)；⑻受益和風(fēng)險是否描述充分和合理；⑼試驗(yàn)過程中的創(chuàng)傷性操作是否描述完整，完全告知；⑽試驗(yàn)相關(guān)損害的補(bǔ)償/賠償措施是否合理；⑾申辦者是否為試驗(yàn)相關(guān)藥物、檢查及交通費(fèi)用的承擔(dān)者；⑿風(fēng)險發(fā)生可能導(dǎo)致的中止情況是否交代；⒀替代治療的方法和措施；⒁受試者人數(shù)及試驗(yàn)持續(xù)的時間；⒂知情同意的場所和語言應(yīng)適合兒童特點(diǎn)和要求[10]。

2.2 兒童獲取知情同意過程的風(fēng)險審查 知情同意書是受試者表示自愿參加藥物臨床試驗(yàn)最重要的證明性文件，獲得兒童知情同意的過程是研究者充分告知兒童受試者和其法定監(jiān)護(hù)人參加的是一項(xiàng)新藥的臨床研究，介紹參與臨床試驗(yàn)的全部過程，其中包括訪視周期、預(yù)期持續(xù)時間、有創(chuàng)性操作和可能的頻次；如涉及安慰劑對照時，明確告知隨機(jī)原則及納入安慰劑組的可能性；告知試驗(yàn)藥物以外的其他備選治療方法；告知受試者具有的權(quán)力，可隨時退出試驗(yàn)且不會受到歧視和報復(fù)；告知目前已知和可能無法預(yù)見的試風(fēng)險，以及對未來成長的預(yù)期不利影響；明確風(fēng)險補(bǔ)償機(jī)制；不存具有明顯誘導(dǎo)性表述。此外，知情同意過程的語言應(yīng)能使兒童盡可能充分了解其內(nèi)容，并由主要研究授權(quán)及具有一定臨床經(jīng)驗(yàn)的兒科醫(yī)生進(jìn)行解釋，在不加任何壓力和影響下，充分尊重兒童受試者本人及其監(jiān)護(hù)人的意愿。為保障兒童受試者的安全和權(quán)益，嚴(yán)格以研究對象的不可替代性和最大受益、最小損害為原則，如兒童受試者退出試驗(yàn)的決定都必須得到尊重，研究者及法定監(jiān)護(hù)人均應(yīng)兒童受試者本身的利益出發(fā)，做出是否讓其退出試驗(yàn)的合理決定。

3 結(jié)語

近年來，各國政府均在不遺余力地加強(qiáng)和推動兒童藥物臨床試驗(yàn)的規(guī)范管理，鼓勵和支持兒童藥物臨床試驗(yàn)的實(shí)施，諸多政策法規(guī)出臺規(guī)范了兒童藥物臨床試驗(yàn)的操作，并為兒童藥物臨床試驗(yàn)的倫理審查提供給了更多的客觀依據(jù)和參照標(biāo)準(zhǔn)。如歐盟出臺的有關(guān)兒童藥物臨床試驗(yàn)倫理學(xué)指南，對臨床試驗(yàn)風(fēng)險最小原則、建議受試者人數(shù)應(yīng)保持最小有效數(shù)，避免過度暴露，建立合理有效的應(yīng)急處理預(yù)案等內(nèi)容作有明確的規(guī)定；美國制定的兒童參與藥物臨床試驗(yàn)的風(fēng)險類型與審批要素，則是針對不同的風(fēng)險類型采取的審批措施和要素進(jìn)行了詳細(xì)描述。我國也于2015年7月發(fā)布的《兒科人群藥物藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》(征求意見稿)對兒童藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計和倫理審等內(nèi)容均提出了明確的要求[11，12]。

兒童作為特殊人群參與藥物臨床試驗(yàn)時，研究者應(yīng)嚴(yán)格遵守GCP原則，從保護(hù)弱勢群體的角度開展試驗(yàn)，嚴(yán)格控制風(fēng)險與效益比，尤其要關(guān)注導(dǎo)致兒童受試者無法預(yù)見的風(fēng)險以及對未來成長的遠(yuǎn)期影響。只有采取科學(xué)的態(tài)度，客觀地進(jìn)行評價，才能保證受試兒童的利益，促進(jìn)兒童用藥的研發(fā)，提高兒童用藥的合理性，降低藥物不良事件的發(fā)生率，保障兒童享有健康生命權(quán)。