何 苗，白 海，韓燕霞，張姝婷，張 京，趙 強(qiáng)，付麗華

(蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院血液科，蘭州 730050)

巨幼細(xì)胞性貧血(MA)是由于某些原因引起葉酸、維生素B12缺乏，或機(jī)體對(duì)葉酸、維生素B12需求過(guò)?；蛭照系K，最終導(dǎo)致脫氧核糖核酸(DNA)合成障礙以及細(xì)胞核發(fā)育障礙而引起的一類(lèi)貧血[1]。MA是一種較常見(jiàn)的貧血，臨床特征無(wú)特異性，診斷主要靠實(shí)驗(yàn)室檢查與臨床表現(xiàn)綜合分析[2]，近年來(lái)發(fā)病率有增加的趨勢(shì)，尤其是在西北甘肅高海拔農(nóng)村地區(qū)?，F(xiàn)將本院半年來(lái)收治的MA患者62例進(jìn)行分析，將其臨床特征報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析本院2017年6-12月收治的62例MA患者治療期間的臨床資料，患者均符合MA臨床診斷。其中男42例，女20例；年齡17～75歲，平均(55.8±12.0)歲，50歲以上占80.6%(50/62)；臨床表現(xiàn)以乏力、食欲缺乏、活動(dòng)后心悸、氣短、頭暈、頭痛為主，其他常見(jiàn)表現(xiàn)有指端麻木感、雙下肢水腫、腹脹、出血、感染等；合并其他消化系統(tǒng)疾病，且部分患者有較長(zhǎng)吸煙史和飲酒史。所有患者符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》中關(guān)于MA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：有明顯的貧血癥狀，通常伴有不同程度的消化、神經(jīng)系統(tǒng)異常；血清中葉酸或維生素B12水平降低，通常伴有白細(xì)胞、血小板數(shù)量減少，存在中性粒細(xì)胞核分葉過(guò)多情況，并且紅細(xì)胞呈現(xiàn)明顯的大細(xì)胞性，紅細(xì)胞的平均體積在100 fL以上；骨髓內(nèi)有明顯的巨幼紅細(xì)胞產(chǎn)生，粒系和巨核系也伴有不同程度的巨形變。

1.2方法 Mindray BC5800血球分析儀檢測(cè)血常規(guī)，觀察平均紅細(xì)胞體積(MCV)、平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量(MCH)；雅培I2000化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)血清葉酸及維生素B12水平；瑞士吉姆薩染色，油鏡觀察外周血及骨髓細(xì)胞形態(tài)；普魯士藍(lán)方法染色，油鏡觀察有核紅細(xì)胞內(nèi)鐵及外鐵；蘇木素-伊紅(HE)染色觀察骨髓活檢組織切片。收集患者病史，包括性別、年齡、居住地、平時(shí)飲食情況、是否有胃病、抽煙史、飲酒史、首診血常規(guī)等結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.1血象情況 62例患者中單純貧血占18.4%(12/62)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白水平降低占9.8%(6/62)，血紅蛋白和血小板降低占11.2%(7/62)，全血細(xì)胞減少占59.6%(37/62)。62例患者均有不同程度的貧血，血紅蛋白水平(36～98 g/L)，其中重度、極重度貧血(<60 g/L)占29.0%(18/62)。62例患者M(jìn)CV為100～144 fL，平均117 fL。95.2%(59/62)的患者M(jìn)CH均高于正常值，9.7%(6/62)的患者紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度(MCHC)高于正常值，其余患者均正常。69.4%(43/62)患者鐵蛋白增高。

2.2外周血細(xì)胞形態(tài) 血片中可見(jiàn)成熟紅細(xì)胞大小不等，易見(jiàn)大橢圓形紅細(xì)胞、中央淡染區(qū)消失、點(diǎn)彩紅細(xì)胞、Howell-Jolly小體，偶見(jiàn)有核紅細(xì)胞。另外還可見(jiàn)成熟中性粒細(xì)胞核分葉過(guò)多，巨型桿狀核粒細(xì)胞少見(jiàn)。血小板計(jì)數(shù)減少或正常，可見(jiàn)大血小板。

2.3骨髓細(xì)胞形態(tài) 85.0%患者骨髓增生明顯活躍，粒紅系細(xì)胞比例降低，紅系比例增高，紅系比值26.0%～68.8%，巨幼樣變的細(xì)胞占有核細(xì)胞12.0%～23.2%，以巨幼樣變的中幼紅及晚幼紅細(xì)胞為主，可見(jiàn)核質(zhì)發(fā)育不平衡，核碎裂、核出芽、花瓣核、Howell-Jolly小體等病態(tài)特征。粒系占23.4%～65.2%，最典型的形態(tài)學(xué)變化為巨型桿狀核粒細(xì)胞，胞體大、染色質(zhì)疏松、核質(zhì)發(fā)育不平衡，其次為巨幼樣變的中幼粒和晚幼粒細(xì)胞。巨核細(xì)胞數(shù)量正常，可觀察到巨幼樣變、胞體大、分葉多的巨核細(xì)胞。62例患者僅有2例患者缺鐵，其他均不缺鐵，有核紅細(xì)胞內(nèi)鐵均>60.0%，細(xì)胞外鐵均為陽(yáng)性。全片觀察還可見(jiàn)到溶血現(xiàn)象。

2.4骨髓活檢 60.0%左右的MA患者就診時(shí)為全血細(xì)胞減少，骨髓活檢顯示增生極度或明顯活躍，粒紅系細(xì)胞比例明顯減小，紅系比例明顯增高伴部分細(xì)胞巨幼樣變，“斷代”現(xiàn)象明顯，一般纖維組織增生不明顯，主要與再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征等全血細(xì)胞減少的疾病相鑒別。

2.5血清葉酸、維生素B12檢查 血清葉酸正常參考值范圍為3.1～20.5 μg/L，血清維生素B12正常參考值范圍為138～652 ng/L。29.0%(18/62)的患者血清葉酸水平降低，59.7%(37/62)的患者血清維生素B12水平降低，血清葉酸和維生素B12同時(shí)降低者約占4.8%(3/62)。

2.6生化檢測(cè) 62例MA患者乳酸脫氫酶(LDH)均增高；患者總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)和間接膽紅素(IBIL)水平均增高。

2.7病因調(diào)查分析 62例患者中61.3%(38/62)飲食欠規(guī)律，挑食明顯，長(zhǎng)期偏素食，以面食為主；19.4%(12/62)伴有膽汁反流性胃炎；24.2%(15/62)伴有慢性非萎縮性胃炎，其中2例伴有糜爛；14.5%(9/62)伴有萎縮性胃炎；3.2%(2/62)患有賁門(mén)癌；飲酒、吸煙20年以上者占13.0%。

3 討 論

貧血是目前臨床上一種極其普遍的血液系統(tǒng)疾病，尤其是在農(nóng)村地區(qū)更為常見(jiàn)[4]。MA是一種大細(xì)胞正色素營(yíng)養(yǎng)性貧血，在機(jī)體缺乏葉酸和維生素B12時(shí)，造血細(xì)胞DNA合成出現(xiàn)一定的障礙，導(dǎo)致核質(zhì)發(fā)育不平衡，從而使處于分化過(guò)程中的巨幼細(xì)胞提前成熟最終死亡，進(jìn)一步發(fā)生了無(wú)效造血和溶血現(xiàn)象[5-6]。MA起病緩慢，早期癥狀較輕，臨床主要表現(xiàn)為乏力、厭食、活動(dòng)后心悸氣短、頭暈、腹脹等，常常因不重視或誤診導(dǎo)致后期病情加重。

MA的診斷標(biāo)準(zhǔn)依照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]，以血清維生素B12及葉酸的檢查為主要依據(jù)：MCV>100 fL，骨髓細(xì)胞學(xué)形態(tài)具有相對(duì)獨(dú)特的形態(tài)學(xué)特征，主要是粒系和紅系的巨幼樣變，部分患者也有巨核細(xì)胞的過(guò)分葉及巨幼樣變。值得注意的是骨髓增生異常綜合征伴單系與多系病態(tài)造血、伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多也有相似特征，有些患者的兩種疾病鑒別很困難，根據(jù)長(zhǎng)期的經(jīng)驗(yàn)及查閱相關(guān)文獻(xiàn)[7-10]，單純的MA的病態(tài)表現(xiàn)單一，而骨髓增生異常綜合征伴單系與多系病態(tài)造血、伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多除巨幼樣變之外，粒系還可以出現(xiàn)假Pelger-Huet畸形、染色質(zhì)異常凝聚、細(xì)胞質(zhì)顆粒減少等其他病態(tài)特征；紅系除核質(zhì)發(fā)育不平衡，核碎裂、核出芽、花瓣核、Howell-Jolly小體等之外，還可以出現(xiàn)核間橋和奇數(shù)核紅細(xì)胞等；巨核細(xì)胞出現(xiàn)單圓核及多圓核的巨核細(xì)胞，另外淋巴樣小巨核細(xì)胞的出現(xiàn)對(duì)診斷骨髓增生異常綜合征具有特殊意義[11]。細(xì)胞化學(xué)鐵染色可以排除環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多，當(dāng)有核紅細(xì)胞環(huán)鐵低至5%時(shí)，如果能檢測(cè)出剪接體基因SF3B1突變，仍可診斷為骨髓增生異常綜合征伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多[12]。骨髓增生異常綜合征患者會(huì)出現(xiàn)+8，del(7q)等克隆性遺傳學(xué)異常，但不具有特異性。因此完善骨髓活檢、遺傳學(xué)檢查及分子生物學(xué)檢查，對(duì)再生障礙性貧血、MA及骨髓增生異常綜合征的正確診斷與鑒別診斷具有重要意義。MA與缺鐵性貧血、溶血性貧血較容易鑒別，MA可以和缺鐵性貧血或溶血性貧血同時(shí)存在[13]。

本研究顯示，MA患者LDH、TBIL、IBIL和DBIL水平有不同程度增高，與相關(guān)報(bào)道一致[14]，其原因是為MA患者體內(nèi)幼紅細(xì)胞中LDH水平高于成熟紅細(xì)胞，當(dāng)巨幼細(xì)胞發(fā)生原位溶血后，幼紅細(xì)胞釋放出較多的LDH及其代謝產(chǎn)物，故LDH明顯升高，且LDH升高水平與貧血程度呈正相關(guān)[15]。

MA的發(fā)生與胃腸道疾病緊密相關(guān)。葉酸經(jīng)腸道吸收進(jìn)入肝，在葉酸還原酶、二氫葉酸還原酶等的作用下，形成具有生理活性的四氫葉酸。四氫葉酸在DNA合成過(guò)程中起輔酶作用，葉酸缺乏，DNA的合成會(huì)受到影響，細(xì)胞形成巨幼樣改變。食物中的維生素B12在胃內(nèi)通過(guò)鹽酸與胃蛋白酶的作用分離出來(lái)之后到達(dá)十二指腸，在胰蛋白酶的參與下，與胃黏膜分泌的內(nèi)因子結(jié)合形成維生素B12-內(nèi)因子復(fù)合物，才能抵抗腸道消化酶和腸道細(xì)菌對(duì)維生素B12的破壞和攝取。因此，胃酸及胃蛋白酶的分泌減少會(huì)影響維生素B12的吸收。全胃切除患者內(nèi)因子完全缺乏，導(dǎo)致患者膽汁中的維生素B12不能再被吸收。所以葉酸、維生素B12和內(nèi)因子的缺乏均可導(dǎo)致DNA合成障礙，使DNA合成速度減慢，致細(xì)胞增殖的S期延長(zhǎng)，細(xì)胞核DNA水平雖多為正常，但未達(dá)到細(xì)胞倍增分裂的程度，導(dǎo)致細(xì)胞增大而呈巨幼樣變，出現(xiàn)了形態(tài)和功能不正常的巨幼紅細(xì)胞，這些細(xì)胞未發(fā)育成熟就在骨髓內(nèi)破壞導(dǎo)致無(wú)效紅細(xì)胞的生成。貧血的輕重與巨幼紅細(xì)胞增多的程度、維生素缺乏程度和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。

葉酸的缺乏通常為攝入量不足所致，維生素B12的缺乏既有胃腸道疾病的原因，也有攝入量不足的原因。因此維生素B12更容易缺乏，與本文研究結(jié)果一致。有關(guān)學(xué)者指出，MA的主要原因還包括患者全胃切除、慢性萎縮性胃炎、酗酒和腸道寄生蟲(chóng)等，過(guò)度酗酒，胃內(nèi)因子破壞及缺乏，導(dǎo)致維生素B12的吸收不良[16]。

在我國(guó)MA具有地區(qū)性，以陜西及甘肅西北地區(qū)較多見(jiàn)，患病率可達(dá)5.3%[17]。青海省人民醫(yī)院梁艷等[18]報(bào)道2010年2月至2013年5月收治MA患者80例；銀川市第一人民醫(yī)院尚碩紅等[15]報(bào)道2007年1月至2012年12月MA患者48例，25.0%(12/48)是由長(zhǎng)期素食引起；陜西省漢中市人民醫(yī)院梁影[17]報(bào)道2012年6月至2015年6月收治MA患者76例，約55%MA患者合并慢性胃炎；湖北省荊門(mén)市第一人民醫(yī)院蔣銳等[19]報(bào)道2010年9月至2013年8月收治MA患者58例，60.0%的MA患者有消化系統(tǒng)疾??；貴州柯勇[20]、云南秦紅群等[4]報(bào)道MA以中老年人為主。本院僅2017年6-12月診斷MA患者62例，且61.3%患者為長(zhǎng)期素食，時(shí)間跨度短，患者例數(shù)多。這與在西北甘肅高海拔地區(qū)，氣候干燥，本土生產(chǎn)蔬菜較少，品種單一，農(nóng)村人口居多，經(jīng)濟(jì)條件落后，交通不發(fā)達(dá)，新鮮蔬菜無(wú)法輸送至農(nóng)村地區(qū)，造成飲食結(jié)構(gòu)單一、長(zhǎng)期以面食為主有密切關(guān)系(其主要成分為淀粉，基本不含維生素)。

引起MA的原因多種多樣，甘肅高海拔地區(qū)的MA患者尤其以飲食結(jié)構(gòu)單一突出，造成維生素B12及葉酸的缺乏。但MA是一種可預(yù)防的疾病，及時(shí)調(diào)整飲食習(xí)慣，糾正偏食可有效預(yù)防本病，對(duì)高危人群可考慮預(yù)防性補(bǔ)充葉酸及維生素B12。