葉娟 綜述 秦儉 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，重慶400016)

維生素D缺乏已經成為公共健康問題，由于公眾意識的缺乏，導致其無法早期識別和及時治療，從而引起營養(yǎng)性佝僂病、骨質疏松、兒童生長遲緩及成年人骨折風險增加。近年來研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏還與多種骨骼外慢性疾病相關，特別是心血管系統(tǒng)疾病，如心房顫動、高血壓、冠心病、心力衰竭等[1]。心房顫動是最常見的一種持續(xù)性心律失常，其發(fā)病率和死亡率極高且逐年增加。多種因素包括年齡、器質性心臟病、肥胖、代謝綜合征等均會增加心房顫動的發(fā)病，預測到2050年心房顫動發(fā)病率至少增加一倍，會成為最流行的心血管系統(tǒng)疾病之一[2-3]。冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass graft，CABG)為冠心病的重要外科治療手段；但是CABG術后患者易發(fā)生并發(fā)癥，尤以心房顫動最為常見。現(xiàn)就維生素D缺乏與CABG術后心房顫動的關系進行綜述。

1 維生素D與維生素D受體

1.1 維生素D的結構

維生素D有兩種存在形式：維生素D2和維生素D3，其中維生素D3占90%～95%，二者都不具有生物活性。維生素D2主要來源于植物，維生素D3則主要是由7-脫氫膽固醇經陽光或紫外線照射在皮膚合成的[2]，進入人體后，在肝細胞線粒體中經25-羥化酶作用生成25-OH-維生素D3，再經過腎近側小管上皮細胞線粒體中的1a-羥化酶催化形成1，25-(OH)2D3，它是維生素D的活化形式，與細胞內特異性維生素D受體(VDR)結合發(fā)揮作用。

1.2 維生素D的功能

維生素D是唯一不由膽固醇合成的類固醇激素，其活化為1，25-(OH)2D3后，進入細胞內與VDR結合，引起VDR構象改變，識別并結合于靶基因的維生素D 響應元件，通過調控靶基因的表達，發(fā)揮多種效應，如維持礦物質平衡、影響心肌細胞增殖、影響血管平滑肌細胞增生和遷移、調節(jié)內皮功能、調節(jié)胰島素和腎素生成[2]。此外維生素D還參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展，如乳腺癌、胃癌、大腸癌、前列腺癌、肺癌等[4]。

1.3 VDR及基因多態(tài)性

1.3.1 VDR及基因多態(tài)性

VDR是位于細胞核內的大分子親核蛋白，屬于類固醇激素/甲狀腺激素受體超家族，介導1，25-(OH)2D3發(fā)揮生物效應，廣泛分布于多種組織細胞，比如心肌細胞、血管平滑肌細胞、內皮細胞、胰島β細胞、巨噬細胞、骨骼肌細胞等。編碼VDR的基因位于12q染色體(12q13q14)，全長約75 kb，含11個外顯子，有30多種基因多態(tài)性，最常見的有4種： FokI、BsmI、ApaI、TaqI，存在多個酶切位點[2，4]。

1.3.2 VDR的基因多態(tài)性與疾病

1.3.2.1 心血管疾?。航陙鞻DR基因多態(tài)性對心血管疾病的影響備受關注，但得出的結論不一致。一項薈萃分析[5]納入7項研究，共2 306例患者和4 151例對照者，提示FokI有2種多態(tài)性：T> C和A> G，結論認為FokI T> C和A> G多態(tài)性均可能對冠心病起保護作用，而與ApaI和TaqI基因多態(tài)性無關。He等[6]納入215例冠心病患者和67例對照者，兩組均檢測到Tru9I、ApaI、TaqI、FokI的VDR基因多態(tài)性；但冠心病患者較正常對照組FokI-GG基因型頻率明顯降低(41.8% vs 28.4%，P=0.039)，其他VDR基因多態(tài)性組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。Pan等[7]對152例冠心病患者和212例健康人進行VDR基因多態(tài)性研究，結果提示在FokI和BsmI多態(tài)性的基因型和等位基因頻率方面沒有顯著差異。

1.3.2.2 骨質疏松：骨質疏松是一種常見的骨骼系統(tǒng)疾病，年齡>50歲人群的總患病率為15.7%(男性為8.8%、女性為30.8%)，其發(fā)生與VDR基因多態(tài)性相關，有研究[8]發(fā)現(xiàn)具有ff基因型的女性L2-L4的總T分數和總Z分數較高。

1.3.2.3 2型糖尿病：VDR基因多態(tài)性與2型糖尿病密切相關，但結論不一致。Al-Daghri等[9]表明2型糖尿病與TaqI-AG和BsmI-CT相關，而Xia等[10]報道中國北方糖尿病組FokI等位基因C的頻率高于健康組，而ApaI、TaqI基因多態(tài)性并沒有差異。

1.3.2.4 免疫系統(tǒng)疾?。篤DR基因多態(tài)性與自身免疫疾病相關，如自身免疫性甲狀腺疾病、Addison病、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，其影響機制為維生素D抑制白介素(IL)-2、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子的mRNA聚積及減少輔助性T細胞誘導B細胞產生免疫球蛋白[11]。橋本甲狀腺炎是一種常見的自身免疫性甲狀腺炎，有研究發(fā)現(xiàn)橋本甲狀腺炎患者TaqI-TT檢出率較高[12]。Addison病患者中FokI-Bff和TaqI-Btt表達較高[13]，亞洲系統(tǒng)性紅斑狼瘡人群高表達BsmI 的B等位基因[14]。

1.3.2.5 腫瘤：VDR基因多態(tài)性與多個系統(tǒng)腫瘤均相關，如BsmI、ApaI、FokI和Poly(A)與乳腺癌相關[15]，腺瘤性息肉是結直腸癌的癌前病變，F(xiàn)okI能降低人群患腺瘤性息肉的風險[4]。此外，VDR的表達程度還與腫瘤細胞的分化程度正相關[11]。

2 維生素D缺乏

25-羥維生素D(25OHD)是一個穩(wěn)定的產物，更容易量化，因此往往通過測定循環(huán)中25OHD來評估維生素D的狀態(tài)。目前維生素D缺乏還沒有統(tǒng)一標準。醫(yī)學研究院認為循環(huán)中25OHD水平在20～50 ng/mL已經足夠，超過50 ng/mL有害，12～20 ng/mL為降低，低于12 ng/mL即為不足或缺乏[16]；但絕大多數研究則將維生素D缺乏定義為25OHD低于20 ng/mL，不足為21～29 ng/mL。維生素D缺乏非常普遍，在世界各地均有發(fā)生，主要集中在中國、中東、印度等國家，多見于嬰幼兒、孕婦、老年人，主要原因是生活方式及居住環(huán)境的改變，如戶外活動的減少、陽光或紫外線照射的減少。在中國大多數地區(qū)，中老年人血清中的25OHD水平基本處于缺乏(25OHD <20 ng/mL)，其中北方缺乏率為80%～90%，南方為50%～80%[17]。

3 CABG術后心房顫動

3.1 CABG術后心房顫動的定義

術后心房顫動是指患者在行手術前沒有發(fā)生過持續(xù)性和陣發(fā)性心房顫動，而在手術后新出現(xiàn)的心房顫動，心電圖表現(xiàn)為經典的心房顫動波形持續(xù)時間超過1 min。而CABG術后心房顫動是指CABG手術后出現(xiàn)的新發(fā)心房顫動，是心臟手術最常見的一種術后并發(fā)癥，發(fā)生率為13%～40%，其發(fā)生可能持續(xù)到術后7 d，尤以術后2 d內發(fā)病率最高[18]。

3.2 CABG術后心房顫動的轉歸及影響

目前認為術后心房顫動是一種良性、短暫性、自限性的并發(fā)癥，一般在24～48 h會消失，大部分患者出院時已轉為竇性心律；但也有很多研究[18]認為術后心房顫動是手術后眾多不良預后的獨立預測因素之一，特別是發(fā)生在CABG術后，可能引起血流動力學不穩(wěn)定，導致缺血性卒中、心力衰竭、感染、腎功能衰竭、呼吸衰竭、心臟驟停等風險增加，最終導致患者住院時間延長4～5 d，額外增加費用$10 000～$11 500[19]，住院時間中位數明顯延長，且在ICU停留時間也延長[20]。

4 維生素D缺乏與CABG術后心房顫動

4.1 維生素D缺乏與CABG術后心房顫動的關系

較多研究顯示維生素D缺乏與CABG術后心房顫動的發(fā)生密切相關。Gode等[21-23]分別對90例、128例和283例接受CABG的患者進行研究，術后發(fā)生心房顫動組與未發(fā)生心房顫動組血清25OHD水平依次為(9.0±5.0)ng/mL vs(15.0±8.4)ng/mL，P=0.007、(19.9±6.1)ng/mL vs(26±8.2)ng/mL，P<0.001和(15.6±7.4)ng/mL vs(19.2±8.6)ng/mL，P=0.004。上述結果顯示術后發(fā)生心房顫動組血清25OHD水平顯著低于未發(fā)生心房顫動組，因此，血清25OHD水平可能是一個CABG術后心房顫動發(fā)生的獨立預測因子。

但亦有不同結果的報道，Shadvar等[24]對50例CABG患者進行研究，在術后48 h內25例患者出現(xiàn)心房顫動，術后心房顫動組血清25OHD水平為(27.4±2.22)ng/mL，而對照組為(28.2±1.18)ng/mL，兩組之間的差異沒有統(tǒng)計學意義(P=0.803)，提示維生素D水平并未參與CABG術后心房顫動的發(fā)生。

4.2 維生素D缺乏導致CABG術后心房顫動發(fā)生的機制

4.2.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

由于維生素D對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)起著負性調節(jié)作用，因此維生素D缺乏導致心房顫動的發(fā)生機制以RAAS的激活最重要，它通過心房結構重構和電生理重構在心房顫動的發(fā)生發(fā)展中起著至關重要的作用。RASS激活起兩方面的作用：(1)血漿中腎素及血管緊張素Ⅱ的活性增加，可促進成纖維細胞增殖，導致心肌肥大，誘導心肌細胞凋亡，導致心房結構重構，引起心房顫動的發(fā)生[21-22]；(2)RAAS激活可刺激血管緊張素Ⅱ合成增加，間接引起鈣離子內流增加，導致心肌細胞后去極化和自律性提高，同時也促進炎癥反應。

4.2.2 炎性反應

維生素D能夠調節(jié)炎性反應和上調抗炎細胞因子如IL-10的表達，IL-10可以抑制炎性反應，拮抗炎性介質，對心臟具有潛在的保護作用，維生素D缺乏使IL-10水平下降，導致炎性反應增強，從而引起心房顫動的發(fā)生[25]。此外，維生素D缺乏還引起血清C反應蛋白的合成增加，參與全身和局部的炎性反應，高C反應蛋白的炎癥狀態(tài)通過氧化應激影響心房結構和電生理重構，促進折返環(huán)形成，從而導致心房顫動的發(fā)生發(fā)展。

4.2.3 氧化應激

CABG手術期間活性氧主要產生于體外循環(huán)和心臟停搏，術后的高活性氧狀態(tài)使線粒體通透性轉換孔開放，使活性氧進一步產生并導致線粒體腫脹、線粒體膜損傷和心肌細胞死亡[26]。維生素D具有抗氧化作用，可防止心房內氧化應激，維生素D缺乏使CABG術后的氧化應激反應增強，從而引起術后心房顫動的發(fā)生[25]。

4.2.4 手術相關

術前腎上腺素類藥物的使用會誘發(fā)術后心房顫動的發(fā)生。術中對心肌的牽拉及切割，阻斷主動脈血流后出現(xiàn)心肌氧不平衡導致心臟停跳后心房溫度的快速回升；術中的體外循環(huán)缺乏對心房肌細胞的保護等，均易導致CABG術后心房顫動的發(fā)生。術后交感神經和副交感神經激活、左心室功能減退導致心房壓力升高等亦誘發(fā)術后心房顫動發(fā)生[27]。

4.3 補充維生素D與心房顫動的關系

有研究[28]發(fā)現(xiàn)心房顫動與補充維生素D無統(tǒng)計學意義，而與補鈣有關。Scragg等[29]每月給予維生素D組(維生素D組2 558例，安慰劑組2 550例)補充維生素D3(2.5 mg或10萬國際單位)，該研究并未明確說明心房顫動的發(fā)生情況，只是總體歸為心律失常的發(fā)生，結果顯示維生素D組45例發(fā)生心律失常，安慰劑組48例發(fā)生，差異無統(tǒng)計學意義。以上均說明補充維生素D與心房顫動的發(fā)生發(fā)展無關；但目前有關研究較少，有待進一步的研究。

5 結語

雖然目前多數研究表明維生素D缺乏會增加CABG術后心房顫動發(fā)生的風險，但相關文獻較少，研究納入樣本量較小，隨訪時間不長；補充維生素D與維生素D缺乏相關疾病包括CABG后心房顫動發(fā)生的相關性尚未明確，補充維生素D的劑型和劑量也未達成共識。仍需進行大樣本、長時間的臨床試驗研究維生素D缺乏的診斷標準、補充維生素D與維生素D缺乏相關疾病包括CABG術后心房顫動的相關性，為維生素D在臨床的拓展應用進一步提供依據。