努爾巴哈爾·熱木圖拉 綜述 彭輝 審校

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)，新疆烏魯木齊830054；2.新疆醫(yī)科大學(xué)新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科，新疆烏魯木齊830001)

冠心病(coronary heart disease,CHD)通常是由動(dòng)脈粥樣硬化引起的，是目前嚴(yán)重威脅人類健康的高發(fā)疾病，其中急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)由易損動(dòng)脈粥樣斑塊的破裂所激發(fā)。慢性炎癥是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈疾病的一個(gè)因素，局部或全身慢性炎性反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、發(fā)展及斑塊破裂過程中發(fā)揮了重要作用。此外，炎癥也被認(rèn)為是糖尿病、高脂血癥、代謝綜合征和內(nèi)皮功能障礙的主要原因之一[1]。Dutta等[2]表明心肌梗死與髓系活動(dòng)增加有關(guān)，有趣的是，老鼠發(fā)作心肌梗死時(shí)，交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活，從而促使造血干細(xì)胞從骨髓中釋放出來，使動(dòng)脈粥樣斑塊進(jìn)一步刺激，導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定性和血栓形成。在此綜述中，作者將描述主要的血液學(xué)指標(biāo)及其對(duì)ACS診斷及預(yù)后的價(jià)值。血液學(xué)指標(biāo)的主要優(yōu)點(diǎn)是，相對(duì)經(jīng)濟(jì)、簡便，因此在日常臨床實(shí)踐中廣泛而容易獲得。證實(shí)了在很多的疾病，包括心房顫動(dòng)、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、急性和慢性心力衰竭、心律失常和肺動(dòng)脈高壓等疾病的診斷及預(yù)后有極大的作用。

1 白細(xì)胞

白細(xì)胞(WBC)在ACS病理生理學(xué)中起著關(guān)鍵作用。在最初階段，WBC在內(nèi)皮細(xì)胞中滲透并到達(dá)內(nèi)膜層時(shí)被激活，誘導(dǎo)斑塊的形成，從而使斑塊更容易破裂。WBC產(chǎn)生的氧自由基與蛋白水解酶能損傷冠狀動(dòng)脈和微血管內(nèi)皮，進(jìn)一步加重血栓形成，從而損傷微循環(huán)。許多研究表明，WBC升高與CHD發(fā)生不良心血管事件及死亡率的增加有關(guān)[3]。Sabatine等[4]研究表明，高水平WBC被認(rèn)為是預(yù)測ACS[不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)]患者30 d內(nèi)及6個(gè)月里死亡風(fēng)險(xiǎn)的一項(xiàng)因素，并且能夠阻塞微循環(huán)，導(dǎo)致惡性心律失常。在另一項(xiàng)研究中[5]，WBC>10 000增加了NSTEMI和不穩(wěn)定型心絞痛患者的死亡率。許多前瞻性研究表明[6]，WBC濃度增加不僅與更嚴(yán)重的微血管損傷、充血性心力衰竭及休克有關(guān)，而且與ACS患者的高死亡率有關(guān)。

2 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值

中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)是WBC樣本中分離出的NLR，成為ACS診斷和預(yù)后提供信息的最好生物學(xué)標(biāo)志物之一，其在心血管疾病中的作用在過去的幾十年里被廣泛研究[7]。Sezer等[8]研究證明，在前壁心肌梗死的患者中，中性粒細(xì)胞數(shù)量升高與梗死血管再次狹窄及梗死面積增大有關(guān)。在另一項(xiàng)研究中[9]，被激活的中性粒細(xì)胞在接受經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(PCI)的心肌梗死患者血管血栓中被發(fā)現(xiàn)，在血管病灶部位中性粒細(xì)胞可釋放中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps,NETs)，NETs具有高度促炎和促凝纖維，使WBC促進(jìn)血栓形成，已證實(shí)與ST段回落呈負(fù)相關(guān)，與梗死大小呈正相關(guān)。相反的是[10]，作為獲得性免疫系統(tǒng)的組成部分淋巴細(xì)胞，尤其是B2細(xì)胞和T輔助細(xì)胞，可以抑制和限制炎癥。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較低對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展、心力衰竭、ACS患者發(fā)生心血管不良事件的預(yù)測有價(jià)值。近年來，發(fā)表了大量[11]關(guān)于升高的NLR是CHD患者心源性死亡、心肌梗死、PCI患者近期及遠(yuǎn)期死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的論文逐漸增多。Kalay等[12]證明，NLR與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展有關(guān)，是預(yù)測未來發(fā)生不良冠狀動(dòng)脈事件強(qiáng)有力、獨(dú)立的指標(biāo)。在Wang等[13]的meta分析中，NLR是冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后或冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后心源性死亡、ACS患者遠(yuǎn)期病死率的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。Tamhane等[11]研究表明，NLR是預(yù)測行PCI后患者6個(gè)月死亡率的預(yù)測指標(biāo)，在同一項(xiàng)研究中也證明了更高的NLR與糖尿病和心力衰竭有關(guān)[14]。術(shù)前較高的NLR與PCI中嚴(yán)重室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。NRL有助于臨床醫(yī)師預(yù)測急性心肌梗死患者支架內(nèi)血栓形成和死亡率，NLR>4.9時(shí)，預(yù)測在院心肌梗死患者死亡率有70%的準(zhǔn)確率和65%的特異性。在多方面綜合分析中，NLR與支架內(nèi)血栓形成密切相關(guān)[15]。

3 紅細(xì)胞分布寬度

紅細(xì)胞分布寬度(RDW)是標(biāo)準(zhǔn)全血計(jì)數(shù)的一部分，是血液循環(huán)中紅細(xì)胞形態(tài)可變性和大小變異性的一項(xiàng)參數(shù)，RDW越高反映紅細(xì)胞體積離散程度越大，常用于貧血的病因診斷、鑒別診斷、療效評(píng)價(jià)及形態(tài)學(xué)分類，在維生素B12、鐵和葉酸缺乏癥的患者中RDW會(huì)升高。近幾年RDW與心血管疾病的關(guān)系越來越受到重視，推測原因：可能RDW越高，紅細(xì)胞功能越低，導(dǎo)致變形功能下降，從而導(dǎo)致低氧及增加CHD的風(fēng)險(xiǎn)，也有可能CHD患者在氧化應(yīng)激狀態(tài)下出現(xiàn)紅細(xì)胞數(shù)量的減少和幼稚紅細(xì)胞釋放到外周血中，從而導(dǎo)致紅細(xì)胞大小不均一，RDW水平升高。在Patel等[16]研究中，RDW超過14.0%與紅細(xì)胞變形量減少有顯著相關(guān)，使通過微循環(huán)血流減慢，導(dǎo)致組織供氧減少，這有助于解釋高水平的RDW與不良心血管事件增加的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。2007年，F(xiàn)elker等[17]初次證明了高水平的RDW是心力衰竭的發(fā)病率與死亡率中有價(jià)值的生物標(biāo)志物之一。在Arbel等[18]研究中，RDW>12%時(shí)與患心血管疾病患者死亡率增加有關(guān)。許多研究[19]強(qiáng)調(diào)，較高的RDW與周圍動(dòng)脈疾病、慢性阻塞性肺病、腎衰竭、敗血癥、腦血管硬化、卒中和肺動(dòng)脈高壓有關(guān)。此外，具有高水平RDW的心肌梗死患者(無論有無貧血)死亡率比RDW正常者更高。Lippi等[20]指出RDW和肌鈣蛋白T聯(lián)合檢測對(duì)診斷ACS敏感性增加到99%，這意味著綜合測量比單獨(dú)測肌鈣蛋白T更有效。

4 血小板參數(shù)

血小板參數(shù)包括血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)、血小板分布寬度(PDW)和平均血小板體積(MPV)。

無論血小板參數(shù)在全身炎性反應(yīng)中起什么作用，血小板與內(nèi)皮細(xì)胞的激活和協(xié)調(diào)密切相關(guān)。最近觀察到，心血管疾病死亡率與血小板的數(shù)量以及它們聚集能力之間存在密切關(guān)系。CADILLAC研究表明[21]，血小板水平(不影響經(jīng)皮干預(yù)措施的有效性)與血管再狹窄及支架內(nèi)血栓形成顯著有關(guān)。血小板參與血栓的形成作為傳遞介質(zhì)來發(fā)展和維持局部炎癥反應(yīng)，尤其是PDW和MPV較重要，在血小板激活中顯著增加。此外，這些指標(biāo)有助于評(píng)估血栓栓塞性疾病。

4.1 PLR

既往研究結(jié)果表明，PLR是描述系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的有用參數(shù)；因此，它已成為許多疾病的一個(gè)重要的預(yù)后因子。有一項(xiàng)研究表明[22]，PLR與食管、卵巢、直腸、肝細(xì)胞癌及神經(jīng)膠質(zhì)瘤有關(guān)。PLR與其他系統(tǒng)性炎性反應(yīng)的標(biāo)志物聯(lián)合評(píng)估ACS的預(yù)后。有關(guān)包括5 886例患者的前瞻性研究中，PLR與NSTEMI患者的整體死亡率有很大的關(guān)系，這一研究與既往ST段抬高型心肌梗死(ST elevation myocardial infarction，STEMI)研究一致[23]，同時(shí)表明高PLR與心肌梗死、卒中及隨后的心力衰竭的發(fā)生有關(guān)。

4.2 PDW

PDW是反映血小板體積異質(zhì)性的參數(shù)，用于評(píng)判血小板的功能狀況以及代謝活性，在心血管事件中反映血小板的激活及被激活的程度。在入院時(shí)檢測PDW是一種廉價(jià)、普遍、可行性的生物標(biāo)志物，它可以用來預(yù)測ACS患者PCI后心力衰竭的發(fā)生[24]。Bekler等[25]研究表明，PDW水平>17%與ACS患者冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度相關(guān)。在同樣的研究中表明，高水平的PDW、糖尿病及心肌梗死與高Gensini分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)。在另一項(xiàng)研究中[26]，心肌梗死患者PDW水平比穩(wěn)定型心絞痛患者較明顯，PDW也可作為預(yù)測急性心肌梗死患者長期死亡率的一種有用的標(biāo)志物。

4.3 MPV

MPV是血小板性能的重要參數(shù)，可用來反映血小板的活化與功能。大量的研究支持MPV與ACS患者發(fā)生不良心血管事件有關(guān)。MPV是預(yù)測PCI后的STEMI患者再次狹窄與6個(gè)月內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)有力的指標(biāo)，與NSTEMI患者也有相似研究結(jié)果[27]。此外，Chu等[28]研究表明，在接受PCI治療的患者中，MPV升高是急性胸痛患者中ACS 發(fā)病的一個(gè)早期、獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因子。另一項(xiàng)對(duì)462例CHD患者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，在服用阿司匹林和氯吡格雷治療后，較高的MPV水平與高殘留血小板反應(yīng)相關(guān)[29]。MPV作為雙抗血小板治療反應(yīng)較差的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測因子，這是因?yàn)檠“弩w積較大，相對(duì)包含更多的促凝物質(zhì)及血管活性因子，并釋放大量的血栓物質(zhì)(血栓素 A2、血小板因子4、α-顆粒、P-選擇素及血小板生長因子等)，因而具有更高的代謝活性和酶促反應(yīng)活性[30]。MPV可預(yù)測緩慢的冠狀動(dòng)脈血流的發(fā)生。由于MPV值與血小板的功能活性之間有密切關(guān)系，MPV 逐漸成為卒中及冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)后再狹窄等多種疾病發(fā)生及預(yù)后的重要預(yù)測指標(biāo)[31]。

5 結(jié)論

在ACS中，對(duì)可靠、可獲得性、非侵入性的血液學(xué)參數(shù)有很高的需求，這將確定在二級(jí)預(yù)防中識(shí)別心血管風(fēng)險(xiǎn)高的患者，并制定個(gè)體化治療方案。這里展示的許多指數(shù)反映了ACS復(fù)雜的病理生理學(xué)機(jī)制。炎癥過程在動(dòng)脈粥樣硬化的形成、斑塊破壞以及血栓形成中起著關(guān)鍵作用。Dutta等[2]研究表明，ACS在幾個(gè)月內(nèi)就會(huì)增加動(dòng)脈粥樣硬化的炎性反應(yīng)。因此，問題是，在ACS的哪個(gè)階段最好測試生物標(biāo)志物？重復(fù)測試是否能提高它們的預(yù)后價(jià)值?值得注意的是，藥物可能對(duì)血液生物標(biāo)志物的價(jià)值有影響；例如，他汀類藥物對(duì)PDW、MPV產(chǎn)生了影響。此外，在ACS患者中，血液生物標(biāo)志物受到其他疾病的影響，如慢性腎功能衰竭、貧血、血小板減少癥、糖尿病、高血壓等。更重要的是，這些疾病增加了炎癥、氧化應(yīng)激和骨髓細(xì)胞凋亡的機(jī)會(huì)，這些都對(duì)紅細(xì)胞生成的功能產(chǎn)生了負(fù)面影響(炎性細(xì)胞因子抑制了紅細(xì)胞的成熟)，而且這些疾病對(duì)ACS預(yù)后有顯著影響。有趣的是，如果血液生物標(biāo)志物與其他炎癥標(biāo)志物(如C反應(yīng)蛋白和纖維蛋白原)或全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)系統(tǒng)、采用紫杉類藥物釋放支架的PCI與心臟外科手術(shù)之間的協(xié)同作用及心肌梗死溶栓治療危險(xiǎn)評(píng)分結(jié)合，對(duì)ACS患者具有額外的預(yù)后價(jià)值。