衛(wèi)訓 汪鳳儀 綜述

(英山縣人民醫(yī)院，湖北黃岡438700)

1 概述

雙重抗血小板治療(DAPT)是將P2Y12受體拮抗劑(氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛)與阿司匹林聯(lián)合使用。該療法的治療對象主要是在過去12個月內(nèi)曾患有急性冠脈綜合征(ACS)或行經(jīng)皮冠脈介入術(PCI)治療的患者[1-3]。然而，臨床指南對過去12個月內(nèi)未經(jīng)歷過ACS或PCI的患者使用DAPT的指導較少。歐洲和美國的臨床指南都指出，DAPT可用來持續(xù)預防穩(wěn)定型缺血性心臟病(SIHD)患者的心肌梗死和支架內(nèi)血栓形成[1-3]。SIHD發(fā)病的風險隨時間的推移顯著增加，這種風險是一個連續(xù)的過程：已知冠狀動脈疾病并且無ACS病史患者的風險最低，對于有長期ACS病史的患者風險則逐漸升高。 同時研究還發(fā)現(xiàn)從未接受過PCI的患者風險較低，接受PCI治療的患者風險增加，而接受ACS治療的患者風險相對最高。

急性缺血性事件主要由血栓形成導致，繼發(fā)于動脈粥樣硬化斑塊破裂或支架內(nèi)血栓形成。因此，DAPT通過降低血栓形成的風險進而達到降低SIHD相關風險的目的，對有較高缺血風險的患者具有較好的保護作用。然而，隨著時間的推移，患者的缺血性風險降低，DAPT的保護作用也隨之降低。當其保護性收益不再超過其固有風險時，則應停止DAPT?，F(xiàn)重點討論SIHD患者之間發(fā)生這種轉變的關鍵及其證據(jù)。

2 DAPT治療近期ACS或PCI

為了解SIHD中DAPT的使用，重要的是要了解近期ACS或PCI后抗血小板治療強度如何隨著時間的推移而發(fā)展。Yusuf等[4]研究表明，在ACS后1年內(nèi)，阿司匹林和氯吡格雷的DAPT優(yōu)于阿司匹林單一療法，降低患者的心肌梗死、缺血性卒中和心血管病死亡風險[9.3%(DAPT組)vs 11.4%(阿司匹林單藥治療組)，P<0.001][4]。隨后Steinhubl等[5]試驗顯示，裸金屬支架(BMS)PCI后12個月的DAPT治療效果優(yōu)于1個月的DAPT，可降低心肌梗死、缺血性卒中和死亡的發(fā)生率[8.5%(12個月DAPT)vs 11.5%(1個月DAPT),P=0.02]，但未顯著增加出血風險[8.8%(12個月)vs 6.7%(1個月)，P=0.07][5]。

藥物洗脫支架(DESs)在21世紀早期普遍被BMS所接受，這導致了關于PCI后DAPT持續(xù)時間的問題。Moses試驗和Stone試驗均證明DES與BMS相比可顯著減少支架內(nèi)血栓形成[6-7]。由于這些開創(chuàng)性試驗使用DAPT的時間分別為 3個月和6個月，因此該持續(xù)時間段成為DES植入后建議的DAPT持續(xù)時間。然而，隨后的觀察性試驗數(shù)據(jù)表明，與BMS相比，DAPT停藥后DES的延遲支架內(nèi)血栓形成率和死亡率更高[8]。這些研究結果導致美國食品藥品監(jiān)督管理局于2006年推薦在放置DES后應進行最短12個月的DAPT治療[9]。自2006年以來，各國研究人員都對有關PCI后DAPT最佳持續(xù)時間進行了更多的研究和分析。然而，對于SIHD患者長期使用DAPT效果還知之甚少。

3 DAPT治療SIHD

SIHD人群非常多樣化，既包括既往患有ACS的患者也包括既往行或未行PCI的患者。因此，在使用DAPT治療SIHD的研究中有相當多的重疊。目前在SIHD研究中使用DAPT的各種試驗主要分為三大類：PCI后DAPT、ACS后DAPT和已知冠狀動脈疾病或有冠狀動脈疾病危險因素的DAPT。除了這三大類以外，還有許多其他變量會影響研究中的缺血性和出血事件的發(fā)生率。

Bhatt等[10]試驗研究了長期DAPT(L-DAPT)對確診心血管疾病或多種心血管疾病危險因素人群的影響。該實驗對平均治療時間為28個月DAPT(阿司匹林+氯吡格雷)與阿司匹林單藥治療進行對比，其中受試對象有心肌梗死病史患者約35%，曾行PCI患者約為20%。該試驗顯示心肌梗死、腦卒中和心血管病死亡患者兩個治療組之間無明顯差異[6.8%(阿司匹林+氯吡格雷)vs 7.3%(阿司匹林單藥治療)，P=0.22]。

同時，實驗的亞組分析評估了既往有心肌梗死、腦卒中或有癥狀的外周動脈疾病患者中L-DAPT的作用[11]。亞組分析顯示DAPT比阿司匹林更有效地減少了確診心血管疾病的患者數(shù)量[7.3%(DAPT組患者)vs 8.8%(阿司匹林組患者)，P=0.01]，但是以增加出血為代價[2.0%(DAPT組患者)vs 1.3%(阿司匹林組患者)，P=0.004]。

Eikelboom等[12]對利伐沙班單用或與阿司匹林聯(lián)用或阿司匹林單用治療SIHD的效果進行了對比研究(COMPASS試驗)。COMPASS試驗在33個國家的602個中心進行，是一項大型雙盲、雙模擬、Ⅲ期臨床隨機試驗。試驗采用3-by-2部分因子設計，納入了27 395例患有穩(wěn)定性動脈粥樣硬化性血管疾病的患者[13]。試驗中患者分別接受利伐沙班(2.5 mg，每日2次)與阿司匹林(100 mg，每日1次)合用的DAPT治療、利伐沙班(5 mg，每日2次)或阿司匹林(100 mg，每日1次)單藥治療。主要療效終點為首次發(fā)生心肌梗死、腦卒中或心血管病死亡的復合終點；主要安全性終點為大出血。研究始于2013年2月，原計劃隨訪5年；在平均隨訪23個月時觀察到利伐沙班+阿司匹林合用治療組獲益顯著時停止。

結果顯示，與阿司匹林單藥治療組相比，利伐沙班加阿司匹林組主要終點發(fā)生率降低[4.1%(379例DAPT組患者)vs 5.4%(496例阿司匹林組患者)，P<0.001]；聯(lián)合治療的全因死亡率也顯著降低[3.4%(311例DAPT組患者)vs 4.1%(378例阿司匹林組患者)，P=0.01]；但利伐沙班加阿司匹林組有更多患者出現(xiàn)大出血事件[3.1%(288例DAPT組患者)vs 1.9%(170例阿司匹林組患者)，P<0.001]。兩組在顱內(nèi)或致死性出血方面無顯著差異。利伐沙班單用組患者的主要終點事件發(fā)生率顯著低于阿司匹林單用組患者，但利伐沙班單用組患者中發(fā)生了更多出血事件。在臨床收益方面，綜合考量心腦血管死亡、腦卒中、心肌梗死、致命性出血以及重要臟器的癥狀性出血等情況，DAPT組(利伐沙班+阿司匹林)較阿司匹林單藥治療組仍有顯著獲益。

最后作者得出結論：對于SIHD患者，應用超低劑量利伐沙班聯(lián)合阿司匹林治療，盡管出血風險有所增加，但仍可產(chǎn)生較好的心腦血管獲益。

4 L-DAPT治療PCI后SIHD的各種亞型

最近幾項試驗研究了L-DAPT治療PCI后SIHD的各種亞型。Lee等[14]對DES植入或ACS適應證人群12個月DAPT后繼續(xù)阿司匹林單藥治療與36個月DAPT進行了比較。主要終點為心肌梗死、腦卒中或心血管病死亡的綜合征。主要終點發(fā)生統(tǒng)計結果為[2.6%(L-DAPT組)vs 2.4%(標準DAPT組)，P=0.75]。在心肌梗死發(fā)生嚴重出血時的溶栓率分別為[1.4%(L-DAPT組)vs 1.1%(標準DAPT組)，P=0.20]。作者的結論是與12個月的DAPT相比，36個月的DAPT并未降低研究人群心肌梗死、腦卒中或心血管病死亡的風險。

導致該試驗結果的重要因素是氯吡格雷屬于效力較弱的P2Y12抑制劑。另外，在試驗期間(隨機化后24個月)，只有不到80%的患者接受了隨訪。此外，該試驗研究的人群幾乎完全是東亞人后裔，這一人群已知PCI后并發(fā)癥發(fā)生率較低[15]。

Collet等[16]研究了L-DAPT對采用第一代和第二代DES進行選擇性PCI患者的影響。該試驗在接受DES治療后的患者中對12個月的DAPT(阿司匹林+氯吡格雷或阿司匹林+普拉格雷)隨后阿司匹林單藥治療與L-DAPT(至少6個月，平均患者隨訪時間為17個月)進行了比較。試驗主要終點是死亡、心肌梗死、腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作、急性冠狀動脈血運重建和支架內(nèi)血栓形成；主要安全性終點是嚴重出血。

試驗的主要終點發(fā)生率為[4.0%(L-DAPT組)vs 4.0%(標準DAPT組)，P=0.58]。在L-DAPT組中，大出血和輕微出血事件比標準DAPT組更頻繁[2.0%(L-DAPT組)vs 1.0%(標準DAPT組)，P=0.04]。作者的結論是：L-DAPT對于患者在預防死亡、心肌梗死、腦卒中、血運重建或支架內(nèi)血栓形成方面無益，同時會導致更多的出血事件。該試驗排除了高風險的ACS患者，因此對于在該人群中使用L-DAPT的信息了解較少。

5 S-DAPT與L-DAPT治療SIHD

與上述試驗相比，另外兩個近期試驗則在不同的SIHD人群中將短期DAPT(S-DAPT)與L-DAPT療效進行了對比。Valgimigli等[17]試驗評估了不同支架類型和PCI適應證的患者，6個月DAPT是否優(yōu)于24個月DAPT。患者被隨機分為裸金屬、佐他莫司洗脫、紫杉醇洗脫或依維莫司洗脫支架，在進行了6個月的DAPT(阿司匹林+氯吡格雷)后，在每個支架組中隨機分配進行阿司匹林單藥治療或24個月的DAPT。主要終點為全因死亡、心肌梗死或腦血管意外綜合征。主要終點發(fā)生率為10.1%(24個月DAPT組)vs 10.0%(6個月DAPT組)，P=0.91。無論支架類型如何，研究組的全因死亡、心肌梗死、腦血管意外或支架內(nèi)血栓形成的個體風險并無差異。然而，L-DAPT組的出血事件發(fā)生率明顯高于對照組[7.4%(24個月DAPT組)vs 3.5%(6個月DAPT組)，P<0.01]。該研究設計嚴謹，同時包括了大部分ACS患者，這為PCI后S-DAPT提供了有力的論據(jù)。

Gilard等[18]研究在接受依維莫司洗脫支架用于ACS或選擇性適應證的阿司匹林非耐藥患者上對6個月的DAPT后繼續(xù)阿司匹林單藥治療與24個月的DAPT(阿司匹林+氯吡格雷)進行對比。主要終點是支架置入術后12個月的死亡、心肌梗死、靶病變血運重建、腦卒中或血流分級較低(0級或1級)。值得注意的是，該試驗中接受心肌梗死支架同時ST段抬高型心肌梗死被排除的患者少于8%，小部分患者(少于2%)接受阿司匹林+替格瑞洛或阿司匹林+普拉格雷治療。試驗顯示主要終點事件為1.5%(24個月DAPT組)vs 1.6%(6個月DAPT組)，P=0.85，或主要出血事件為0.3%(24個月DAPT組)vs 0.0%(6個月DAPT組)。作者得出結論，對于大多數(shù)穩(wěn)定或不穩(wěn)定型心絞痛患者，對接受依維莫司洗脫支架治療的患者進行6個月的DAPT，效果與24個月的DAPT效果接近。

6 DAPT預防血栓形成及心肌梗死

2014年Mauri等[19]進行了一項多中心隨機安慰劑對照試驗，專門設計用于研究L-DAPT對不同類型接受PCI或ACS適應證患者的支架內(nèi)血栓形成和心血管并發(fā)癥的影響。該試驗在支架植入術后ACS適應證患者上對12個月的DAPT(隨后進行阿司匹林單藥治療)與30個月的DAPT(阿司匹林+氯吡格雷或阿司匹林+普拉格雷)進行了比較。患者隨機分組為支架類型、支架部位、噻吩并吡啶類型以及是否存在至少一種預先指定的支架內(nèi)血栓形成的臨床相關危險因素。共同主要終點是DES植入后12～30個月期間的支架內(nèi)血栓形成或死亡、心肌梗死或腦卒中的復發(fā)。主要安全性終點是中度或嚴重出血。接受DES治療的22 866例患者中，43.6%(9961)接受了隨機分組。

該試驗顯示，L-DAPT組支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率較低[0.4%(30個月DAPT組)vs 1.4%(12個月DAPT組)，P<0.001]以及主要不良心血管和腦血管事件發(fā)生率較低[4.3%(30個月DAPT組)vs 5.9%(12個月DAPT組)，P<0.001]，同時L-DAPT組心肌梗死累積發(fā)生率顯著降低[2.1%(30個月DAPT組)vs 4.1%(12個月DAPT組)，P<0.001]。有趣的是，在非支架血管中心肌梗死略微減少，這提示DAPT在心肌梗死二級預防中的作用。然而，L-DAPT組的中度和重度出血發(fā)生率明顯升高[2.5%(30個月DAPT組)vs 1.6%(12個月DAPT組)，P=0.001]，同時L-DAPT組心血管病死亡率無改善[0.9%(30個月DAPT組)vs 1.0%(12個月DAPT組)，P=0.98]。此外，L-DAPT組的總體死亡率較高(2.0 vs 1.5%，P=0.05)，這一發(fā)現(xiàn)的確切機制或意義目前尚不清楚[19]。

在亞組分析中，心肌梗死組患者發(fā)生主要心腦血管事件(MACCE)的絕對風險L-DAPT組明顯低于PCI組[3.9%(30個月DAPT組)vs 6.8%(PCI組)，P<0.001；4.4%(30個月DAPT組)vs 5.3%(PCI組)，P=0.08][20]。研究還發(fā)現(xiàn)在心肌梗死組和非心肌梗死組中，L-DAPT降低了未來心肌梗死的發(fā)生率。雖然用L-DAPT治療心肌梗死組和非心肌梗死組出血發(fā)生率明顯增加，但用L-DAPT治療的心肌梗死死亡率無顯著增加。試驗還研究了L-DAPT對接受BMS的患者的治療作用[21]。1 677例患者在接受BMS后被隨機分配到L-DAPT組(30個月)或對照組(12個月的DAPT然后是阿司匹林單一療法)。該試驗未顯示兩組支架內(nèi)血栓形成、MACCE、中度或嚴重出血的發(fā)生率有明顯差異。

7 Meta分析評估DAPT治療SIHD的持續(xù)時間

最近發(fā)表了幾項meta分析，評估DAPT持續(xù)時間對各種SIHD患者治療效果的影響。

Giustino等[22]研究在接受PCI的DES患者上對S-DAPT和L-DAPT 進行比較。研究發(fā)現(xiàn)，L-DAPT可降低支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率[0.5%(L-DAPT組)vs 0.9%(S-DAPT組)，P=0.001]。 然而，與第一代DES相比，第二代DES使該發(fā)生率降低。該研究還發(fā)現(xiàn)L-DAPT組的出血率明顯較高[1.9%(L-DAPT組)vs 1.2%(S-DAPT組)，P<0.001]。與這些研究結果一致，Spencer等[23]的一項meta分析在接受DES治療的患者中比較L-DAPT和S-DAPT時出血事件增加和缺血事件減少。

Palmerini等[24]的meta分析就DAPT對死亡率的影響進行了研究。在DES治療的患者中，與S-DAPT治療相比，L-DAPT繼發(fā)于非心血管相關性死亡因素導致的所有死亡率增加(RR0.82，P=0.02)。另外，Navarese等[25]的meta分析在DES治療的患者中將S-DAPT和L-DAPT與12個月的DAPT進行比較。與12個月的DAPT相比，L-DAPT出血發(fā)生率低，缺血事件與S-DAPT無差異。當比較L-DAPT與12個月的DAPT時，其總死亡率也增加，當比較S-DAPT與12個月的DAPT時，所有死亡率無差異。然而，應指出的是，Palmerini和Navarese關于全因死亡率增加的發(fā)現(xiàn)主要是由DAPT試驗結果驅動的，與類似試驗相比，DAPT全因死亡率結果是異常值。

最后，Elmariah等[26]比較在不同人群(包括既往ACS、既往PCI、既往腦血管意外或心血管疾病高風險患者)中對DAPT超短時間(<6個月)和長時間(> 12個月)進行了對比。Meta分析評估了14項隨機對照試驗和69 644例患者。作者總結認為，與S-DAPT相比，L-DAPT與全因死亡率、心血管病死亡率(4.2% vs 4.1%，P=0.81)和非心血管病死亡率(1.7%vs 1.7%，P=0.66)的差異無相關性。

然而，與這些研究結果相反，Udell等[27]的meta分析僅對既往有心肌梗死的患者的L-DAPT進行評估，并發(fā)現(xiàn)主要不良心血管事件發(fā)生率顯著降低[6.37%(DAPT組)vs 7.46%(阿司匹林組)，P=0.001]，較低的心血管相關死亡率[2.3%(DAPT組)vs 2.6%(阿司匹林組)，P=0.03，NNT=380]，出血率更高[1.85%(DAPT組)vs 1.09%(阿司匹林組)0.004，NNT=132]，與Elmariah等的研究相似，全因死亡率(RR0.92，P=0.13)或非心血管相關死亡率(RR1.03，P=0.76)無顯著差異。

8 DAPT治療SIHD待解決的相關問題

有證據(jù)表明，SIHD患者發(fā)生后續(xù)缺血事件的風險最高，ACS的相對較近的歷史(例如在過去3年)從L-DAPT治療上可獲得最大的收益。這也表明，L-DAPT可能不是有益的，并且在某些情況下，可能對后續(xù)缺血事件風險較低的，如穩(wěn)定型心絞痛、PCI(特別是第二代 DES)、無ACS史等SIHD患者總體有害。

由于目前許多領域缺乏數(shù)據(jù)，許多問題尚未有明確答案。首先，目前還不清楚DAPT的風險在什么時間點會超過先前ACS患者或SIHD患者通過DAPT所獲得的益處。雖然L-DAPT在研究過程中顯示對SIHD患者有益，但出血風險可能最終會超過心血管保護的益處。前瞻性試驗評估ACS患者或SIHD患者中不同持續(xù)時間的L-DAPT可能有助于回答這個問題。其次，無論其持續(xù)時間如何，DAPT治療通常采用阿司匹林單一療法。對于使用延長的P2Y12抑制劑單一療法而非阿司匹林單一療法治療SIHD患者是否有效尚不清楚。第三，目前還不清楚一種P2Y12抑制劑的風險-效益特征是否優(yōu)于其他P2Y12抑制劑。盡管有報告稱在SIHD患者中，替格瑞洛組的主要不良心血管事件發(fā)生率明顯低于氯吡格雷組[28]，但目前對各種P2Y12抑制劑進行對比研究的報道還寥寥無幾。最后，仍然很難預測哪些SIHD患者將從L-DAPT獲得最大的凈效益。理想情況下，選擇高風險缺血事件和低出血并發(fā)癥風險的患者可以獲得L-DAPT較好的治療效果。與出血風險相關的許多相同因素(如年齡增加、糖尿病和慢性腎臟疾病)也與缺血性風險相關。這些問題都需進行進一步的研究。

9 總結

上述試驗評估了L-DAPT在不同SIHD患者亞組中的療效和安全性。以Lee 等為代表的試驗在大部分選擇性PCI患者中研究了L-DAPT的持續(xù)存在(分別為0、<8%和<25%的患者為ACS)，發(fā)現(xiàn)長期和短期DAPT缺血事件無差異。相反，以Mauri等為代表的試驗研究了既往有ACS經(jīng)歷的SIHD患者L-DAPT的發(fā)生和持續(xù)情況，發(fā)現(xiàn)L-DAPT顯著降低了缺血事件的風險，同時的代價是增加出血風險。對上述試驗的匯總數(shù)據(jù)進行的幾項meta分析顯示，L-DAPT組出血發(fā)生率明顯較高，特別是心肌梗死患者。

總之，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，治療SIHD患者使用L-DAPT的決定需考慮個體化。以上試驗表明，L-DAPT較適用于前3年有心肌梗死的SIHD患者和出血事件風險低的患者。此外，證據(jù)還表明，在出血風險高和缺血性風險低的SIHD患者中應避免使用L-DAPT；但風險收益計算是動態(tài)的，還需根據(jù)患者的臨床事件隨時間進行更新。例如，當患者接受阿司匹林單藥治療時發(fā)生第二次心肌梗死，可能會導致臨床醫(yī)生轉向L-DAPT，而在L-DAPT時出現(xiàn)嚴重出血事件可能會導致臨床醫(yī)師接受阿司匹林單藥治療。隨著未來的試驗和個體化基于風險算法的開發(fā)，希望有助于在治療SIHD中取得更好的結果。