王志富 朱苗霞 綜述 王治平 審校

(1.長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院研究生院，山西長(zhǎng)治046000；2.長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院心內(nèi)科，山西長(zhǎng)治046000)

《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017)》指出，中國(guó)成人糖尿病患病率為10.3%，且50.1%的成人處于糖尿病前期[1]。高血糖是糖尿病患者慢性血管并發(fā)癥的主要原因。長(zhǎng)期以來(lái)，臨床醫(yī)生使用糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平作為衡量血糖控制是否達(dá)標(biāo)的指標(biāo)；但英國(guó)糖尿病前瞻性研究報(bào)道，盡管HbA1c與血管并發(fā)癥具有密切的關(guān)系，但并不能完全解釋糖代謝異常在血管并發(fā)癥中的作用[2]，近年來(lái)，隨著血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)性在糖尿病患者血管并發(fā)癥中扮演重要角色，甚至超過(guò)HbA1c，因此血糖波動(dòng)性逐漸被臨床醫(yī)生重視?，F(xiàn)對(duì)血糖波動(dòng)性與血管并發(fā)癥之間的關(guān)系及機(jī)制做一綜述。

1 血糖波動(dòng)性概念及評(píng)價(jià)參數(shù)

血糖波動(dòng)性(glycemic fluctuation)又稱血糖變異性[3]，是指血糖水平在其波峰和低谷之間變化的不穩(wěn)定狀態(tài)，不僅包括短期血糖波動(dòng)，即日間血糖波動(dòng)和日內(nèi)血糖波動(dòng)，還包括長(zhǎng)期血糖波動(dòng)，即HbA1c波動(dòng)。現(xiàn)臨床上血糖波動(dòng)的監(jiān)測(cè)方法有動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)(continuous glucose monitoring，CGM)和自我血糖監(jiān)測(cè)(self-monitoring of blood glucose，SMBG)，二者都可以有效地評(píng)價(jià)血糖波動(dòng)情況。CGM能夠準(zhǔn)確、全面地反映血糖波動(dòng)的特征，但監(jiān)測(cè)成本較高，操作相對(duì)復(fù)雜，不易在糖尿病人群中普及，其評(píng)價(jià)血糖波動(dòng)的參數(shù)主要有血糖標(biāo)準(zhǔn)差、平均血糖波動(dòng)幅度(MAGE)、最大血糖波動(dòng)幅度及日間血糖平均絕對(duì)值、空腹血糖波動(dòng)。SMBG靈活方便、易操作、相對(duì)經(jīng)濟(jì)、可行性高，通過(guò)每日7～8次檢測(cè)末梢血糖即可，SMBG值能夠較為準(zhǔn)確地估計(jì)2型糖尿病患者的日內(nèi)血糖波動(dòng)，且與CGM有較好的相關(guān)性，其評(píng)價(jià)血糖波動(dòng)性的主要參數(shù)有血糖標(biāo)準(zhǔn)差、餐后血糖波動(dòng)幅度、最大血糖波動(dòng)幅度。

2 血糖波動(dòng)與血管并發(fā)癥之間的關(guān)系

2.1 血糖波動(dòng)與大血管并發(fā)癥之間的關(guān)系

2.1.1 血糖波動(dòng)與冠狀動(dòng)脈病變之間的關(guān)系

血糖波動(dòng)與冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、腦血管等大中型彈力血管病變的嚴(yán)重程度之間具有相關(guān)性，即患者血糖波動(dòng)幅度(餐后血糖波動(dòng)幅度、平均血糖波動(dòng)幅度和HbA1c波動(dòng))與冠狀動(dòng)脈造影積分(Gensini或SYNTAX積分)呈正相關(guān)，并且MAGE與Gensini評(píng)分獨(dú)立相關(guān)(Y=0.443MAGE+0.397收縮壓+0.365 C反應(yīng)蛋白-5.316)[4-5]。并且在急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)患者中，血糖波動(dòng)與短期及長(zhǎng)期預(yù)后有相關(guān)性，Xia等[6]研究ACS患者血糖波動(dòng)與30 d主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)發(fā)生的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)平均血糖波動(dòng)幅度大的患者較平均血糖波動(dòng)幅度小的患者M(jìn)ACE(15.2% vs 9.7%，P=0.03)和心房顫動(dòng)(14.5% vs 8.9%,P=0.02)的發(fā)生率明顯升高。Dawson等[7]研究表明在老年2型糖尿病合并冠心病患者中，空腹血糖波動(dòng)性是其全因死亡的一項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，并且隨著空腹血糖波動(dòng)的增高其全因死亡風(fēng)險(xiǎn)也增高。

2.1.2 血糖波動(dòng)與頸動(dòng)脈病變之間的關(guān)系

血糖波動(dòng)不僅與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，還與頸動(dòng)脈病變之間具有十分一定的相關(guān)性。血糖波動(dòng)與頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度具有密切的相關(guān)性，與餐后2 h血糖波動(dòng)性的相關(guān)性最強(qiáng)，當(dāng)餐后2 h血糖升高時(shí)，HbA1c與頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度成正比，并且患者日內(nèi)血糖峰值是頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度的一個(gè)獨(dú)立決定因素[8]。國(guó)內(nèi)申虎威等[9]在一項(xiàng)共納入141名自愿者，并根據(jù)口服糖耐量試驗(yàn)結(jié)果將其分為非糖尿病組、糖耐量異常組及2型糖尿病組，發(fā)現(xiàn)糖耐量異常組和2型糖尿病組患者的頸動(dòng)脈指標(biāo)動(dòng)脈內(nèi)膜連續(xù)性、斑塊陽(yáng)性率以及粥樣硬化積分均高于非糖尿病組(P<0.05)，認(rèn)為平均血糖波動(dòng)幅度與頸動(dòng)脈平均厚度及動(dòng)脈粥樣硬化積分具有密切的相關(guān)性(P<0.05)。

2.1.3 血糖波動(dòng)與腦血管病變之間的關(guān)系

長(zhǎng)期高血糖波動(dòng)致腦血管栓塞風(fēng)險(xiǎn)較血糖穩(wěn)定的2型糖尿病患者明顯增加，并且靜脈溶栓效果差及預(yù)后不良[10-11]。呂肖鋒等[12]在研究2型糖尿病患者血糖波動(dòng)與腦血管并發(fā)癥時(shí)發(fā)現(xiàn)，血糖波動(dòng)大的腦栓塞患者短期內(nèi)神經(jīng)功能損傷更嚴(yán)重，并且腦梗死面積也更大。Gordon等[13]研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動(dòng)性大(平均血糖標(biāo)準(zhǔn)差大)的2型糖尿病患者發(fā)生缺血性卒中后，改良Rankin評(píng)分與平均血糖標(biāo)準(zhǔn)差具有相關(guān)性(OR1.07，95%CI1.02～1.11,P=0.03)。2型糖尿病患者腦梗死溶栓治療時(shí)，血糖波動(dòng)大的患者溶栓后再通率明顯低于血糖穩(wěn)定的患者，而出血風(fēng)險(xiǎn)卻升高(P均<0.01)，出院后30 d的Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能評(píng)定量表評(píng)分提升低于血糖穩(wěn)定的患者[14]。

2.2 血糖波動(dòng)與微血管并發(fā)癥之間的關(guān)系

血糖波動(dòng)與冠狀動(dòng)脈微血管病變、視網(wǎng)膜病變及糖尿病腎病等全身微血管病變也有密切的相關(guān)性。DCCT研究結(jié)果顯示，在相同的HbA1c水平情況下，強(qiáng)化治療組比常規(guī)治療組的微血管并發(fā)癥發(fā)生率更低，提示糖尿病患者血糖波動(dòng)性高與微血管并發(fā)癥相關(guān)[15-16]。Lachin等[17]發(fā)現(xiàn)無(wú)視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，空腹血糖波動(dòng)性(FPG-CV)是糖尿病患者視網(wǎng)膜病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與FPG-CV<16%者相比，F(xiàn)PG-CV>29%者發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變的相對(duì)危險(xiǎn)度增加2.68倍。Kim等[18]在對(duì)終末期糖尿病腎病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者從發(fā)現(xiàn)糖尿病到進(jìn)展為終末期糖尿病腎病的平均時(shí)間為(16±7)年，并且血糖波動(dòng)大的患者進(jìn)展為終末期糖尿病腎病的時(shí)間更短。同樣國(guó)內(nèi)曹永紅等[19]研究表明24 h平均血糖水平及平均血糖漂移幅度是早期糖尿病腎病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR0.563，P=0.005；OR1.220，P=0.001)。Gorst等[20]在一項(xiàng)共納入6項(xiàng)研究的meta分析的研究中發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病患者中，血糖波動(dòng)性與冠狀動(dòng)脈微循環(huán)、視網(wǎng)膜病變及腎臟病變均具有相關(guān)性。盡管目前很多臨床研究及體外實(shí)驗(yàn)均表明血糖波動(dòng)性與微循環(huán)障礙間具有相關(guān)性，但Kilpatrick等[21]卻在對(duì)1 441例糖尿病患者連續(xù)監(jiān)測(cè)血糖超過(guò)4年的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，血糖波動(dòng)性并不是糖尿病患者微循環(huán)病變(糖尿病視網(wǎng)膜病變與糖尿病腎病)的危險(xiǎn)因素。因此血糖波動(dòng)性是否與微循環(huán)并發(fā)癥之間具有相關(guān)性，目前還有待進(jìn)一步研究。

3 血糖波動(dòng)性引起血管并發(fā)癥的機(jī)制

現(xiàn)血糖波動(dòng)性引起血管并發(fā)癥機(jī)制尚不明確，可能與體內(nèi)氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)的激活、胰島β細(xì)胞功能缺陷和胰島素抵抗等相關(guān)。

3.1 氧化應(yīng)激

活性氧是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，當(dāng)活性氧在體內(nèi)生成與消除失衡時(shí)，體內(nèi)多余的活性氧可引起血管內(nèi)皮的損傷。體內(nèi)活性氧的主要來(lái)源是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶產(chǎn)生，血糖波動(dòng)性大時(shí)可以激活NADPH酶，使活性氧在體內(nèi)聚集[22-23]。也有研究認(rèn)為與3-硝基酪氨酸和人8異前列素F2α有關(guān)，Ceriello等[24]利用胰島素高血糖鉗夾技術(shù)，比較2型糖尿病患者中持續(xù)性高血糖及波動(dòng)性高血糖狀態(tài)下3-硝基酪氨酸和人8異前列素F2α排泄率，發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)性大的相關(guān)炎性指標(biāo)較持續(xù)性高血糖組高。

3.2 血管內(nèi)皮的損傷

血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)階段，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)顆粒，形成泡沫細(xì)胞，沉積于血管內(nèi)皮形成脂質(zhì)池?！把遣▌?dòng)對(duì)培養(yǎng)的牛動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的功能的影響”的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：糖基化產(chǎn)物、內(nèi)皮型一氧化氮合酶和內(nèi)皮素-1的表達(dá)導(dǎo)致牛動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，加重或損壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，因?yàn)檠遣▌?dòng)通過(guò)激活多元醇代謝途徑[25]。同樣在大鼠模型的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)導(dǎo)致大鼠血管內(nèi)皮功能障礙，血糖波動(dòng)的影響機(jī)制可能與血管壓力的改變及縮血管物質(zhì)內(nèi)皮素-1的生產(chǎn)相關(guān)，血管的過(guò)度收縮，導(dǎo)致血管內(nèi)皮的損傷[26]。

3.3 炎癥反應(yīng)的激活

陳少敏等[27]在研究血糖波動(dòng)性與冠狀動(dòng)脈Gensini積分的相關(guān)性的研究中發(fā)現(xiàn)，血糖波動(dòng)異常組較血糖波動(dòng)正常組的炎癥指標(biāo)C反應(yīng)蛋白明顯升高(t=2.736，P=0.007)。將單核細(xì)胞浸泡于5 mmol/L和15 mmol/L及波動(dòng)于5～15 mmol/L葡萄糖水中，通過(guò)測(cè)量白介素-6、腫瘤壞死因子-α濃度以及 CD11b 的表觀增加，發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)組中表達(dá)量明顯增加[28]。

3.4 胰島β細(xì)胞功能缺陷和胰島素抵抗

2型糖尿病患者往往有胰島素抵抗伴胰島素分泌進(jìn)行性減少，胰島素抵抗主要導(dǎo)致機(jī)體高血糖，而胰島素分泌功能缺陷導(dǎo)致血糖波動(dòng)幅度增加，相反血糖波動(dòng)促進(jìn)胰島素凋亡，形成惡性循環(huán)[29]。李芳萍等[30]研究表明血糖波動(dòng)可促進(jìn)單核/巨噬細(xì)胞分泌胰島素抵抗素，血糖波動(dòng)性越大，血清胰島素抵抗素濃度越高，在口服葡萄糖1 h后，對(duì)照組、持續(xù)性高糖組和間歇性高糖組的胰島素抵抗素分泌水平分別為(73.62±5.07)ng/L、(97.78±5.07)ng/L和(212.49±28.81)ng/L，間歇性高糖組顯著高于其余兩組(P<0.05)。

3.5 其他可能的機(jī)制

血糖波動(dòng)性大導(dǎo)致血管病變與“高血糖記憶效應(yīng)”及凝血機(jī)制的激活相關(guān)。正常人處于高血糖狀態(tài)時(shí)，體內(nèi)可以通過(guò)緩慢的代謝反應(yīng)來(lái)適應(yīng)高血糖狀態(tài)，以抵抗高血糖的毒害作用，即“高血糖記憶效應(yīng)”。當(dāng)血糖急劇波動(dòng)時(shí)，該調(diào)節(jié)不能及時(shí)發(fā)揮作用，進(jìn)而加速血管的損害[31]。血糖波動(dòng)大還會(huì)引起凝血系統(tǒng)的改變，如血凝素片段、纖維蛋白A水平增加，血小板聚集及纖維蛋白原半衰期縮短等，最終導(dǎo)致血栓的形成。血小板原性的基因表達(dá)和分泌增加，會(huì)導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增生，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[32]。

4 降低血糖波動(dòng)的策略

血糖波動(dòng)大不僅給機(jī)體造成損害，也給糖尿病患者帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。那么，該如何降低糖尿病血糖波動(dòng)，減少或延緩并發(fā)癥呢？近年來(lái)，提出“精細(xì)降糖，平穩(wěn)達(dá)標(biāo)”的理念，精細(xì)全面地調(diào)節(jié)血糖代謝，同時(shí)兼顧HbA1c、空腹血糖、餐后血糖和血糖波動(dòng)四位一體的概念，保持血糖平穩(wěn)。控制血糖波動(dòng)，首先需加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)，為個(gè)體化治療方案的制定和調(diào)整提供科學(xué)依據(jù)。其次改善生活方式，加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)，增加膳食纖維的攝入和控制總熱量的攝入。當(dāng)然藥物的選擇、劑量和給藥時(shí)間調(diào)整對(duì)血糖波動(dòng)性的控制也十分重要，有研究表明，使用長(zhǎng)效胰島素(如甘精胰島素)控制血糖，可明顯降低空腹血糖波動(dòng)，長(zhǎng)效胰島素代謝作用時(shí)間長(zhǎng)，可維持24 h以上，吸收后無(wú)峰值，符合人體胰島素分泌模型，并且還有生物利用度高和低血糖發(fā)生率低等優(yōu)勢(shì)[33]。另外，在口服藥物方面，α-糖苷酶抑制劑在降低餐后血糖波動(dòng)性方面具有獨(dú)特的效果，明顯優(yōu)于磺胺類和格列吡嗪[34]。《糖尿病患者血糖波動(dòng)管理專家共識(shí)2017》[3]指出，對(duì)于餐后血糖高、胰島功能差、使用胰島素/胰島素類似物或胰島素促泌劑、低血糖風(fēng)險(xiǎn)高、長(zhǎng)病程、高齡的糖尿病患者一般血糖波動(dòng)大，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。尤其是使用胰島素/胰島素類似物或磺脲類藥物的患者，因?yàn)檫@兩類藥物的低血糖風(fēng)險(xiǎn)較高，更易造成血糖波動(dòng)。研究提示，在磺脲類促泌劑基礎(chǔ)上聯(lián)合α-糖苷酶抑制劑，可減少低血糖，改善血糖波動(dòng)；使用胰島素/胰島素類似物治療的患者聯(lián)合α-糖苷酶抑制劑后平均血糖波動(dòng)幅度顯著改善。