馬丙祥，張 晰

(河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

近年來，新的觀點認為成熟的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)受到損傷后可以再生，這一理論已逐漸被人們接受，這為CNS損傷修復及功能重建帶來了希望。因此，學者們不斷尋求促進CNS再生的有效方法，但由于神經(jīng)發(fā)生過程中受生理、病理、藥理刺激等多種因素共同作用的影響[1]，即使可一定程度上促進神經(jīng)結(jié)構(gòu)的再生，但功能恢復卻是又一難題。祖國醫(yī)學治療神經(jīng)損傷相關疾病方面臨床療效顯著，具有獨特的優(yōu)勢。依據(jù)整體觀念，辨證論治的中醫(yī)學特點，大量實驗研究證實不同治法方藥均可促進CNS損傷后神經(jīng)的再生與修復。因此，探討總結(jié)中醫(yī)不同治法方藥促中樞神經(jīng)修復與再生的實驗研究現(xiàn)狀具有重要意義。本文整理近年來相關文獻報道做一綜述，以期能夠?qū)Ω顚哟蔚膶嶒炑芯颗c臨床治療提供啟發(fā)。

1 中醫(yī)藥促神經(jīng)修復與再生的研究方向

1992年，Reynolds和Richards的新發(fā)現(xiàn)[2]顛覆了傳統(tǒng)的認為中樞神經(jīng)發(fā)育成熟后不能再生的觀點，為CNS損傷相關疾病的治療提供了新方向。研究表明，CNS再生主要受兩方面因素的影響：①受損神經(jīng)元自身的再生能力有限；②受損神經(jīng)所處的微環(huán)境不適合神經(jīng)元生長，其中神經(jīng)生長抑制因子的作用最為強烈。研究表明，中醫(yī)藥不但可以提高神經(jīng)元自身抵抗損傷的能力，還可以促進神經(jīng)干細胞增殖并誘導其定向分化為功能性神經(jīng)元，改善其微環(huán)境，達到治療神經(jīng)功能缺損疾病的目的[3]。目前的實驗研究多集中在這兩個方向，故中醫(yī)藥促中樞神經(jīng)再生的研究方向應從以下兩方面入手：一是提高受損神經(jīng)再生能力；二是改善受損神經(jīng)所處微環(huán)境，以減少神經(jīng)生長抑制因子的表達、減輕炎癥反應等，以促進損傷神經(jīng)功能的恢復[4]。

2 中醫(yī)藥促神經(jīng)修復與再生的治則方法

中藥因其具有劑型豐富、方法多樣、多系統(tǒng)、多靶點等優(yōu)勢,可為神經(jīng)損傷的治療提供新的思路和方法。臨床應用時應體現(xiàn)中醫(yī)學整體觀念及辨證論治的特點，具體藥物及方法應因人而異。招遠祺等[4]認為應著重“醒神”的治則；胡懷強等[5]認為滋補肝腎是促進中樞神經(jīng)再生的重要方法；卜菲菲等[6]強調(diào)了益氣活血法、化痰通絡法、補益肝腎法的重要作用；馬丙祥等[7-8]發(fā)現(xiàn)化痰活瘀法對急性缺氧缺血性腦病有明確療效；王義周等[9]還提到了調(diào)肝解郁方藥的有效性。所以在治療前，應依據(jù)患者病證特點，四診合參，選用不同治則方法。

3 不同治法方藥促神經(jīng)再生的相關實驗研究

治則方法不同，選方、選藥不同，起到的臨床療效不同。但由于神經(jīng)損傷過程機制復雜，干預其中某一環(huán)節(jié)或途徑的單一治療收效甚微，治療時應涉及多系統(tǒng)、多途徑、多靶點，以期能夠起到修復受損神經(jīng)，促進神經(jīng)結(jié)構(gòu)重建與功能再生的療效。

3.1益氣活血法 目前活血化瘀類中藥在神經(jīng)再生修復領域具有廣闊的研究前景。研究表明，丹參主要成分為丹參酮類及酚酸類物質(zhì),其中丹參酮可促進腦缺血大鼠SVZ區(qū)神經(jīng)干細胞的增殖,并改善其學習能力[10]。丹參酮ⅡA通過PI3K/AKT信號途徑，可抑制細胞凋亡，保護神經(jīng)細胞[11]，丹參乙酸鎂可增加腦缺血損傷后缺血半暗帶NGF、BDNF的表達[12]。三七有效成分三七總皂苷可提高MCAO模型大鼠腦組織PSD-95、Syp的表達,促進軸突的再生重塑，降低缺血后腦組織Nogo-A、NgR及RhoA的蛋白及mRNA表達；同時可降低模型大鼠術(shù)后血清IL-1β和TNF-α的含量；調(diào)節(jié)Nogo-A/RhoA通路，對細胞損傷具有保護作用[13]。當歸的提取物ADR可顯著降低SCI模型大鼠BV2細胞中TNF-α、IL-1β、IL-6、iNOS和COX-2等的水平，降低BV2細胞活性氧水平，抑制小膠質(zhì)細胞 p38絲裂原活化蛋白激酶的活化和pronerve生長因子的表達，抑制神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞的細胞凋亡，促進損傷后的功能恢復[14]。川芎嗪具有抗腦缺血再灌注損傷的作用，是治療神經(jīng)細胞缺血—再灌注損傷的有效藥物[15]。銀杏葉提取物能彌補海馬星形膠質(zhì)細胞的數(shù)量減少[16]。夏天無可抑制腦梗死模型大鼠腦組織中炎癥因子hs-CRP的增加，促進神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF的生成，改善梗死灶，起到腦神經(jīng)細胞保護和再生作用[17]。

益氣類代表中藥黃芪的提取物黃芪總苷可上調(diào)MCAO模型大鼠腦組織BDNF及其受體Trk B mRNA的表達，下調(diào)NTFs受體p75NTR mRNA的表達，提高神經(jīng)抗損傷的能力[18]。黃芪多糖具有改善腦損傷大鼠的神經(jīng)功能作用，其機制可能與促進海馬NCAM和c-fos 表達，起到阻止或逆轉(zhuǎn)海馬神經(jīng)元凋亡的作用有關[19]。人參皂甙Rg1可顯著促進神經(jīng)細胞的增殖，上調(diào)表達和分泌GDNF、BDNF和NGF[20]，增加神經(jīng)干細胞中神經(jīng)球的數(shù)量，促進神經(jīng)細胞的生存和增殖[21]。

補陽還五湯有益氣活血通絡之功，方中補氣藥和活血藥具有協(xié)同作用[22]，可改善局部神經(jīng)生長微環(huán)境，促進NTFs類物質(zhì)的表達，降低神經(jīng)抑制因子的表達，減輕繼發(fā)性損傷，誘導NSC增殖、遷移及定向分化[23]。通竅活血湯可促進MCAO模型大鼠SDF-1 的高表達，誘導刺激相關內(nèi)源性神經(jīng)干細胞的增殖、分化，對于病灶部位的結(jié)構(gòu)重建和功能恢復具有積極的意義[24]。

3.2滋補肝腎法 補腎生髓中藥地黃的有效成分梓醇和地黃多糖對腦缺血、神經(jīng)衰老和腦損傷均有保護作用[25]。梓醇可增強模型大鼠梗死灶周圍大腦皮質(zhì)區(qū)錐體神經(jīng)元樹突可塑性，上調(diào)突觸素P38表達，促進神經(jīng)缺失功能恢復[26]。生地黃免煎顆粒能夠下調(diào)缺血腦組織髓鞘抑制因子Nogo-A蛋白表達，促進中樞受損神經(jīng)再生[27]。龜板治療神經(jīng)退行性疾病具有潛在的臨床應用價值，其提取物具有抑制PC12細胞凋亡的作用,可能與上調(diào)BCL-X/L的表達有關[28]。山茱萸主要有效成分莫諾苷可抑制細胞凋亡，影響細胞生存信號，起到神經(jīng)保護作用[29]。淫羊藿苷能夠明顯抑制胡須體覺皮質(zhì)局灶性腦缺血大鼠梗死周邊區(qū) PTEN 的表達，同時明顯上調(diào) GAP-43 的表達[30]。淫羊藿苷抗AD作用是多方面共同調(diào)節(jié)的結(jié)果,可改善Tg2576 模式小鼠空間學習及記憶能力，可能與降低 APP 蛋白的高表達、減少Aβ沉積形成的老年斑，并通過增加內(nèi)源性BDNF 而促進 Tg2576 模式小鼠海馬齒狀回神經(jīng)再生有關[31]。左歸丸和右歸丸是補腎陰和補腎陽的代表方劑。二方均能夠抑制EAE大鼠凋亡蛋白Fas、Bax的表達，并不同程度上調(diào)節(jié)NogoA/NgR信號通路對于軸突再生的抑制作用[32]；上調(diào)CREB mRNA 和蛋白表達[33]，調(diào)節(jié)APP和GAP-43蛋白與基因的表達,且左歸丸的作用明顯優(yōu)于右歸丸[34]。

3.3醒神開竅法 具有芳香開竅作用的麝香臨床應用廣泛。實驗表明，鼻腔給予麝香酮可降低創(chuàng)傷性腦損傷后腦含水量,減輕腦水腫,促進嗅鞘細胞分泌BDNF和NGF[35]。復方麝香注射液可升高全腦缺血再灌注損傷模型大鼠損傷不同階段NGF、BDNF水平，早期使用可使時限延長[36]。牛珀至寶丹可明顯促進老年記憶減退大鼠學習記憶能力,促進內(nèi)源性NPCs的增殖,增加腦尾殼核及皮質(zhì)區(qū)bFGF陽性神經(jīng)元的數(shù)量[37-38]。

3.4化痰法 具有化痰、益智、醒神功效的石菖蒲可以用于防治衰老及疾病相關的神經(jīng)退行及相關的再生性治療。β-細辛醚和丁香酚為石菖蒲的有效成分，二者可通過調(diào)控凋亡基因的表達，對多種神經(jīng)損傷均具有保護功效[39]。石菖蒲可通過介導JNK信號通路和Bcl-2蛋白家族的表達，減少細胞色素C和凋亡蛋白Caspase-3的激活，抑制Aβ對PC12細胞產(chǎn)生的神經(jīng)毒性[40]。且其不同藥效部位均能顯著改善Aβ1-42致AD模型小鼠的學習記憶能力,降低大腦和海馬內(nèi)NOS活性,減少NOS陽性神經(jīng)元數(shù)量,提示作用機制可能與降低大腦和海馬中的NOS活性有關[41]。遠志在臨床應用時常與石菖蒲配伍，研究證實，遠志能改善慢性應激抑郁大鼠的抑郁癥狀，提高海馬區(qū)BDNF和Trk B mRNA的基因轉(zhuǎn)錄，加強神經(jīng)元營養(yǎng)，促進損傷神經(jīng)元恢復[42]。蒲金口服液具有抗氧自由基，降低NOS含量的作用，驗證了化痰活瘀療法對急性缺氧缺血性腦損傷的治療有較好療效[8-9]。

3.5調(diào)肝解郁法 在高濃度CORT環(huán)境下，逍遙散能促進海馬神經(jīng)前體細胞增殖,抑制由其分化形成的神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元的凋亡,發(fā)揮抗海馬損傷的作用[43]。臨床常用于調(diào)肝的方藥加味四逆散對應激性海馬損傷具有明顯的保護效應，可提高海馬神經(jīng)元的存活率[44]。另外，抑肝散[45]、越鞠丸[46]等均可在一定程度上起到神經(jīng)保護作用。

3.6其他 此外，具有升陽發(fā)表功效的葛根[47]、清熱作用的黃芩素[48]，以及復方中的清熱化瘀方[49]等均被證實可在一定程度上促進神經(jīng)再生。

4 總結(jié)與展望

中醫(yī)藥在促中樞神經(jīng)修復與再生方面已經(jīng)凸顯出不可替代的作用,傳統(tǒng)方藥具有多途徑、多系統(tǒng)、多靶點的作用機制，可在一定程度上改善神經(jīng)損傷微環(huán)境，促進受損神經(jīng)再生。單藥或其提取物有效成分療效明確，中藥復方具有諸藥協(xié)同特點,藥效更為廣泛，且目前的研究已取得一定進展,應用前景廣闊,有深入探索的必要。

目前的相關實驗研究主要存在以下幾點問題：①實驗選藥治療過程中未能充分考慮整體辨證施治的原則，多為實驗前期選擇單種方藥應用于整個治療過程中，一定程度上忽略了造模過程中不同個體體質(zhì)與證型的差別。中醫(yī)辨證論治過程應體現(xiàn)在治療的整個過程中，臨床應用時更應充分考慮病因、臨床證候、個體體質(zhì)等差異，相信可對神經(jīng)修復發(fā)揮更為理想的促進作用。②從目前的實驗研究結(jié)果來看，不同治則方藥均可對中樞神經(jīng)再生發(fā)揮作用，但是治則、功效各異的藥物作用機制是否相同，單一治則藥物應用與多種藥物合用或分期應用藥效是否存在差別尚少有研究，這為以后的相關實驗研究提供了思路，需進一步努力以探明其具體作用機制及藥效差別以更好地指導臨床治療。③觀察指標較單一?？赡芟抻跁r間、經(jīng)濟、模型等的因素，實驗多集中于觀察某一信號通路或單一因子的表達。神經(jīng)損傷修復再生的過程機制相當復雜，且目前的機制研究尚未完全透徹，選擇觀察指標應更加廣泛，涉及不同的環(huán)節(jié)、通路等，實驗結(jié)果說服力會更加明顯。但可以肯定的是，挖掘中醫(yī)藥對CNS修復與再生方面的優(yōu)勢和作用具有不可替代的價值意義。相信隨著現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展，在促神經(jīng)修復與再生方面的實驗研究能取得突破性進展，中藥新藥可以得到更廣泛的開發(fā)與應用。

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