王 菊綜述，楊朝霞審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400010）

胃黏膜腸上皮化生（IM）是指胃黏膜上皮細(xì)胞被腸型上皮細(xì)胞所代替，其細(xì)胞來(lái)自胃固有腺體頸部未分化細(xì)胞，是胃黏膜常見(jiàn)病變，也是腸型或彌漫型胃癌的癌前病變，在全球范圍內(nèi)發(fā)生率為25%。此外有研究顯示，對(duì)于年齡大于40歲的中國(guó)人，幽門(mén)螺桿菌（Hp）相關(guān)性IM同時(shí)也是結(jié)直腸腺瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。1975年CORREA等[2]提出，胃癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多因素、多步驟的過(guò)程，依次為急性胃炎?慢性非萎縮性胃炎?萎縮性胃炎?腸化?上皮內(nèi)瘤變?癌變。有研究顯示，腸化生者發(fā)生胃癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)約為健康人的10～20倍，本文就IM的研究現(xiàn)狀做一綜述[3]。

1 IM的致病因素

IM的發(fā)生和進(jìn)展是多因素共同作用的結(jié)果。常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素包括Hp感染、年齡、性別、胃癌家族史、膽汁反流、維生素C缺乏、葉酸缺乏、遺傳因素、吸煙史和飲食習(xí)慣等[4?5]。IM在胃癌患者的一級(jí)親屬中更常見(jiàn)，IM的患病率隨年齡的增長(zhǎng)顯著增加，從40歲以下的3.4%增加到60歲以上的17.4%，其中男性發(fā)病率高于女性。不同類型的IM癌變的概率不同，COMPARE等[6]研究發(fā)現(xiàn)，不完全型比完全型更易轉(zhuǎn)變?yōu)槲赴?。膽汁反流的作用機(jī)制可能是長(zhǎng)期的膽汁反流改變了胃黏膜的局部微環(huán)境，形成類似于腸道的微環(huán)境，從而誘導(dǎo)IM的發(fā)生。有研究報(bào)道，胃發(fā)生癌變可能與葉酸影響胃黏膜基因調(diào)控有關(guān)，葉酸充足時(shí)，有利于胃內(nèi)維生素B12的吸收，減少固有腺體萎縮，明顯改善萎縮、腸化和異型增生，從而阻斷胃癌癌前病變的進(jìn)展[7]。Hp感染被認(rèn)為是最重要的危險(xiǎn)因素，王銳等[8]研究發(fā)現(xiàn)，IM在胃內(nèi)分布情況為胃竇（30.8%）、胃體小彎側(cè)（27.6%）、賁門(mén)及胃底部（13.3%）、胃體前壁（10.5%）、胃體后壁（9.1%）、胃體大彎側(cè)（8.7%），該分布特點(diǎn)符合Hp在胃內(nèi)的分布，該研究結(jié)果還顯示IM者Hp陽(yáng)性率（82.7%）高于非IM患者（59.3%）。SAKAKI等[9]發(fā)現(xiàn)，Hp感染者隨訪10年IM發(fā)生率為49%，而無(wú)Hp感染者未發(fā)現(xiàn)IM。最新研究顯示，大腸息肉會(huì)增加IM的發(fā)生率，并且其發(fā)生率與息肉不典型增生的程度呈正相關(guān)[10]。

2 IM的內(nèi)鏡診斷

IM的診斷主要依靠?jī)?nèi)鏡及內(nèi)鏡下活檢。周麗雅等[11]早在2000年就應(yīng)用放大或普通內(nèi)鏡，觀察IM的內(nèi)鏡表現(xiàn)特點(diǎn)并至少于胃竇小彎、大彎及胃體各取活檢一塊，收集同期病理診斷IM的病例并將內(nèi)鏡表現(xiàn)與病理進(jìn)行對(duì)照分析。結(jié)果顯示，同期病理組織學(xué)診斷IM患者329例。根據(jù)內(nèi)鏡下的特異性，IM的表現(xiàn)分為淡黃色結(jié)節(jié)型、瓷白色小結(jié)節(jié)型、魚(yú)鱗型和彌漫型，內(nèi)鏡診斷IM 134例，經(jīng)活檢病理證實(shí)128例，內(nèi)鏡診斷符合率95.5%。胃黏膜活檢診斷而內(nèi)鏡未予以診斷者201例，內(nèi)鏡檢查診斷的總符合率為38.9%。而輕、中、重度IM內(nèi)鏡診斷率不同，分別為23.8%、48.5%、51.7%。而放大內(nèi)鏡對(duì)輕、中、重度IM診斷準(zhǔn)確率分別為47.5%、78.5%、75.4%，明顯高于普通型內(nèi)鏡組的14.9%、28.6%、34.9%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。一項(xiàng)多中心的研究結(jié)果表明，除了典型的白斑外，白光內(nèi)鏡檢查對(duì)IM診斷的靈敏度非常低，并且單獨(dú)的白光內(nèi)鏡也不能用于確定IM的程度和范圍[3]。第一代圖像增強(qiáng)內(nèi)鏡（IEE）包括窄帶成像內(nèi)鏡（NBI）、智能電子分光技術(shù)（FICE）、高清智能電子染色內(nèi)鏡（I?SCAN）等[12]，觀察病變時(shí)不需要噴灑染色劑，僅通過(guò)計(jì)算機(jī)成像技術(shù)就可以對(duì)病變進(jìn)行電子染色。NBI是一種獨(dú)特的順序電子內(nèi)鏡檢查系統(tǒng)，其使用藍(lán)色[（400±430）nm]和綠色[（535±565）nm]窄帶光在表面黏膜中產(chǎn)生表面結(jié)構(gòu)和血管結(jié)構(gòu)的良好對(duì)比度，不僅能夠精確觀察黏膜上皮形態(tài)，還可以提供黏膜和血管結(jié)構(gòu)的顯微圖像，顯示IM的特征性變化，幫助內(nèi)鏡醫(yī)生區(qū)分胃腸道上皮，從而提高內(nèi)鏡診斷的準(zhǔn)確率。嵇貝納等[13]應(yīng)用普通胃鏡對(duì)172例患者行常規(guī)內(nèi)鏡檢查，采用NBI聯(lián)合放大內(nèi)鏡對(duì)黏膜有可疑病變的區(qū)域進(jìn)行靛胭脂染色并放大觀察，分別在病變活動(dòng)區(qū)域取活檢標(biāo)本行病理組織學(xué)檢查，并對(duì)其結(jié)果進(jìn)行比較分析。結(jié)果表明，在觀察病變輪廓方面，NBI最清晰，尤其是對(duì)于局灶性、淺表性病變的觀察；對(duì)于胃小凹的形態(tài)觀察，NBI或染色內(nèi)鏡均優(yōu)于普通內(nèi)鏡；在對(duì)胃黏膜微血管的觀察中，NBI具有絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，NBI診斷IM的靈敏度為66.7%，特異性為68.2%，相比白光內(nèi)鏡靈敏度33.3%，特異性28.8%有很大提高[14]。共聚焦激光內(nèi)鏡（CLE）是將微型共聚焦激光顯微鏡鏡頭整合到常規(guī)白光內(nèi)鏡的頭端而成，在CLE檢查過(guò)程中白光圖像和共聚焦圖像同時(shí)生成，有研究顯示其診斷IM的靈敏度和特異性分別為97%和94%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為15.20和0.04[15]。藍(lán)激光成像（BLI）是近年來(lái)在內(nèi)鏡檢查中運(yùn)用的一項(xiàng)新技術(shù)，是由日本富士公司研發(fā)的一種新型內(nèi)鏡系統(tǒng)，作為第二代IEE，較第一代IEE具有更亮、更高的分辨率，于2011年開(kāi)始在日本使用。其采用2種波長(zhǎng)（410 nm和450 nm）的激光作為光源，同時(shí)具有白光模式、高對(duì)比度模式（BLI?contrast）和高亮模式（BLI?bright），結(jié)合放大內(nèi)鏡可以清楚地顯示病灶黏膜微血管和微腺管的結(jié)構(gòu)形態(tài)，有利于判斷病變性質(zhì)及病理特點(diǎn)。白光模式用波長(zhǎng)450 nm的激光可以顯示黏膜深層的血管和結(jié)構(gòu)形態(tài)，通過(guò)激發(fā)熒光物質(zhì)產(chǎn)生更亮的圖像，用于觀察病變的外部結(jié)構(gòu)；BLI?contrast模式用波長(zhǎng)410 nm的激光可以對(duì)消化道黏膜表面的微血管和微結(jié)構(gòu)形成清晰圖像，用于觀察近端病變或放大病變的詳細(xì)血管形態(tài)；BLI?bright模式可以提供更亮的視野，適用于較遠(yuǎn)病變的觀察及更精細(xì)的放大觀察。目前，關(guān)于藍(lán)激光胃鏡診斷IM的報(bào)道極少。楊珍明等[16]研究顯示，白光單獨(dú)放大、BLI?contrast放大、BLI?bright放大鏡下診斷與病理診斷總體一致率分別為76.7%、85.1%、86.7%，在診斷高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變或早期胃癌時(shí)，BLI?contrast放大和 BLI?bright放大鏡下診斷與病理診斷的一致性較白光單獨(dú)放大顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。BLI提高了黏膜表層微細(xì)血管的對(duì)比度，結(jié)合光學(xué)放大鏡，可以診斷病變的良惡性，并且?guī)椭渑袛嘟?rùn)深度。雖然NBI放大內(nèi)鏡和藍(lán)激光內(nèi)鏡可以有效地觀察黏膜病變形態(tài)，但不適用于評(píng)價(jià)IM的范圍。胃黏膜醋酸染色正是可以評(píng)估IM范圍和程度的一種經(jīng)濟(jì)實(shí)用化學(xué)染色方法。醋酸是醋的主要成分，經(jīng)濟(jì)易獲取，噴灑醋酸后，通過(guò)輕微改變酸堿度或通過(guò)可逆地改變上皮細(xì)胞的蛋白架構(gòu)來(lái)改變上皮細(xì)胞的光學(xué)性質(zhì)，突出了柱狀上皮細(xì)胞，使白光從黏膜表面反射。以活檢結(jié)果作為參考，醋酸染色胃鏡診斷IM的靈敏度為77.6%，特異性為94.4%[3]。胃黏膜醋酸染色能特異性診斷胃內(nèi)大面積型IM及識(shí)別高危人群，因此，對(duì)于我國(guó)這樣的胃癌高發(fā)國(guó)家，醋酸染色胃鏡可以用于IM患者診斷及隨訪檢查。當(dāng)然，活檢仍是診斷IM的金標(biāo)準(zhǔn)。更新的悉尼標(biāo)準(zhǔn)[17]根據(jù)Hp和胃炎分布規(guī)律、胃癌及癌前病變的易發(fā)部位建議取5個(gè)活檢點(diǎn)。A1：距幽門(mén)2～3 cm的胃竇小彎側(cè)；A2：距幽門(mén)2～3 cm的胃竇大彎側(cè)；ⅠA：角切跡；B1：距角切跡約為4 cm的胃體小彎側(cè)；B2：胃體中部大彎側(cè)，約距賁門(mén)8 cm。活檢標(biāo)本組織學(xué)可以確定是否存在IM，以及IM的程度和類型，活檢結(jié)合醋酸染色胃鏡使大面積型IM的診斷準(zhǔn)確度從1%增加到了18%。

3 IM的治療與隨訪

日本利用胃癌風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)評(píng)估胃癌前病變與胃癌的發(fā)展關(guān)系時(shí)得出結(jié)論，IM是腸型胃癌發(fā)生的唯一條件，且胃癌發(fā)生率隨IM病程的延長(zhǎng)而增加。中國(guó)作為胃癌高發(fā)地區(qū)之一，預(yù)防胃癌發(fā)生是降低胃癌病死率的關(guān)鍵，尤其是針對(duì)癌前病變更需采取經(jīng)濟(jì)有效的干預(yù)措施，阻斷甚至逆轉(zhuǎn)IM，是促使胃癌前病變患者發(fā)生良性轉(zhuǎn)歸的重要因素。盡管Hp感染是導(dǎo)致胃癌變的重要病因，但有研究表明，在胃癌的級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，病理診斷大于或等于IM（包括腸化生、上皮內(nèi)瘤變）者相比小于IM者（包括正常胃黏膜、非萎縮性胃炎、萎縮性胃炎）更容易癌變，因此，不管Hp根除與否，IM似乎是不能逆轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，而目前臨床對(duì)于根除Hp能否逆轉(zhuǎn)IM存在很大的爭(zhēng)議[18]。有研究結(jié)果提示，根除 Hp可以改善 IM[19?20]，甚至可以逆轉(zhuǎn)IM[21?22]，但是也有報(bào)道稱根除Hp不能阻止IM的進(jìn)展[23?24]。CHEN等[25]納入8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究完成的薈萃分析結(jié)果顯示，IM及上皮內(nèi)瘤變患者根除Hp后不能降低胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。KONG等[26]對(duì)15篇單中心觀察性研究和1篇隨機(jī)對(duì)照研究做的meta分析，結(jié)論表明根除Hp對(duì)胃竇部IM有顯著改善。亞洲（中國(guó)、日本和韓國(guó)）和歐洲（MaastrichtⅤ共識(shí)報(bào)告）最新修訂的指南都提出，根除Hp可以減少胃癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

由于IM是多因素共同作用的結(jié)果，積極根除Hp聯(lián)合其他藥物治療可能進(jìn)一步改善IM。劉庭玉等[27]研究發(fā)現(xiàn)，根除Hp聯(lián)合葉酸口服治療可以減輕胃黏膜炎性水平，從而改善萎縮和IM，可能與葉酸參與DNA甲基化有關(guān)。葉酸用藥方便無(wú)毒性反應(yīng)，因此可作為IM患者的長(zhǎng)期治療藥物。另一種目前用于治療IM的藥物是羔羊胃提取物維B12膠囊，其是從羊胃內(nèi)提取出的與人胃內(nèi)類似的生物活性群練成的復(fù)方制劑。有研究報(bào)道，使用羔羊胃提取物維B12膠囊治療IM后較治療前有改善明顯，逆轉(zhuǎn)率為55.71%[22]。

目前，全球?qū)M的隨訪監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。2012年歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)建議，對(duì)于同時(shí)發(fā)生胃竇和胃體IM的患者，應(yīng)每隔3年進(jìn)行復(fù)查隨訪；對(duì)于只有胃竇IM的患者，不建議定期復(fù)查[28]。由于亞洲的胃癌發(fā)病率高于歐洲，該建議是否適用于亞洲仍有待考證。事實(shí)上，胃癌的篩查在日本和韓國(guó)早已廣泛開(kāi)展，調(diào)查顯示95%的韓國(guó)專家對(duì)IM患者進(jìn)行每年復(fù)查1次胃鏡[29]。在近年的Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，對(duì)IM的監(jiān)測(cè)沒(méi)有研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)，因此，尚需要可靠的臨床試驗(yàn)來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。

4 小 結(jié)

IM作為重要的癌前病變，其發(fā)生發(fā)展是多因素共同作用的結(jié)果，其中最重要的是Hp感染。盡管目前對(duì)于根除Hp是否可以逆轉(zhuǎn)IM存在爭(zhēng)議，但是根據(jù)最新的共識(shí)意見(jiàn)，根除Hp依然是治療癌前病變及減少胃癌發(fā)生率的一級(jí)預(yù)防措施，根除Hp或許可以阻止胃癌級(jí)聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)展，從而降低胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。根除Hp后可繼續(xù)予以葉酸、羔羊胃提取物等口服藥物治療，可幫助改善IM程度，同時(shí)要注意定期隨訪內(nèi)鏡及Hp感染情況，但是具體的隨訪指南有待進(jìn)一步研究確立，對(duì)該類患者做好患者教育及管理，也是減少胃癌發(fā)生的重要措施。