陳 維綜述，劉 純審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科，重慶400010）

甲狀腺相關(guān)性眼病，又稱為Graves眼病，是與甲狀腺疾病相關(guān)的自身免疫性疾病。其主要的臨床癥狀包括眼外肌腫脹、眶周脂肪和結(jié)締組織擴(kuò)張及眼瞼和結(jié)膜紅腫、眼球突出、復(fù)視，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)角膜潰瘍和視力下降等。意大利一項(xiàng)單中心研究結(jié)果顯示，初診Graves眼病的患者中?輕度、中?重度、重度眼病的發(fā)生率分別為20.0%、5.8%、0.3%[1]。每20例Graves眼病患者中約有1例中?重度眼病。糖皮質(zhì)激素仍是臨床上治療Graves眼病的主要方法。然而，目前，有關(guān)眶周組織自身免疫反應(yīng)方面的研究取得了較大的進(jìn)展，且已經(jīng)提出了一些新的治療藥物，包括利妥昔單抗和針對(duì)眼眶成纖維細(xì)胞受體或炎性細(xì)胞因子的靶向藥物[2]。

1 Graves眼病的發(fā)病機(jī)制

目前，甲狀腺相關(guān)性眼病的確切發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。巨噬細(xì)胞及B細(xì)胞可以呈遞，致病自身抗原[主要是促甲狀腺激素（TSH）受體及胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF?1）受體）]，從而引起眶周組織自身免疫反應(yīng)?；罨慕?rùn)性T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和趨化因子[如γ干擾素，腫瘤壞死因子 α（TNF?α），白細(xì)胞介素?1β（IL?1β）、2、4、5、10等]。細(xì)胞因子的釋放誘導(dǎo)眼眶成纖維細(xì)胞合成并釋放大量糖胺聚糖如透明質(zhì)酸，由于其親水性，導(dǎo)致眶周組織特別是眼外肌內(nèi)組織的腫脹。一些炎性細(xì)胞因子也促使眼眶前體脂肪細(xì)胞分化為成熟脂肪細(xì)胞。在活動(dòng)性Graves眼病中，TSH受體及IGF?1受體表達(dá)水平均增加，二者為Graves眼病免疫發(fā)病機(jī)制中的主要抗原[2]，TSH受體和IGF?1受體信號(hào)傳導(dǎo)通路有部分重疊，其可以促使體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞增加透明質(zhì)酸的產(chǎn)生、脂肪細(xì)胞分化及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。

2 Graves眼病的臨床治療

自20世紀(jì)50年代以來(lái)，糖皮質(zhì)激素已成為Graves眼病治療的主流，但越來(lái)越多的關(guān)于Graves眼病發(fā)病機(jī)制的研究為探索其他類藥物治療提供了依據(jù)。本文將對(duì)糖皮質(zhì)激素的安全性和糖皮質(zhì)激素用量的研究，以及如利妥昔單抗、IGF?1受體抗體等在活動(dòng)性中?重度Graves眼病治療中的作用進(jìn)行綜述。

2.1 糖皮質(zhì)激素 自1955年《柳葉刀》上發(fā)表了糖皮質(zhì)激素治療中?重度Graves眼病的研究以來(lái)，糖皮質(zhì)激素就成為治療該病的主要選擇。糖皮質(zhì)激素能改善軟組織腫脹、眼瞼和結(jié)膜發(fā)紅，改善眼球的肌肉運(yùn)動(dòng)（如復(fù)視），但對(duì)眼球突出的治療效果較差。

2.1.1 有效性 STIEBEL?KALISH 等[3]、GAO等[4]發(fā)表的隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，靜脈注射甲潑尼龍沖擊治療（IVMP）應(yīng)答率和不良反應(yīng)發(fā)生率（74%、56%）較口服潑尼松（51%、81%）更有效、更低。BARTALENA 等[5]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照試驗(yàn)比較了3種不同累積劑量（7.47、4.98、2.25 g）甲潑尼龍（靜脈注射）治療Graves眼病的療效和安全性，在12周治療結(jié)束時(shí)，高累積劑量組（7.47 g）在患者生活質(zhì)量的改善、眼球活動(dòng)度和臨床活動(dòng)度評(píng)分改善方面均更有優(yōu)勢(shì)，但同時(shí)主要不良反應(yīng)發(fā)生率也隨之提高，故推薦該藥的中間累積劑量（4.98 g）作為大多數(shù)Graves眼病患者的治療劑量，而對(duì)嚴(yán)重的Graves眼病患者才推薦更高累積劑量。因此，對(duì)于活動(dòng)性的中?重度Graves眼病指南推薦治療方案為：治療前6周，每周1次，每次0.50 g；治療后6周給予甲潑尼龍，每周1次，每次0.25 g（累積有效劑量為4.5 g）。7.5 g的累積劑量在嚴(yán)重的復(fù)視情況下也可以選擇[6-7]。

2.1.2 不良反應(yīng) 靜脈行糖皮質(zhì)激素IVMP可能會(huì)導(dǎo)致急性重度肝損傷，甚至可能導(dǎo)致致命的肝功能衰竭。2011發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于1 045例患者應(yīng)用靜脈IVMP研究結(jié)果顯示，肝損害發(fā)生率為6.50%，死亡率為0.57%[7]。目前，確定激素靜脈沖擊治療發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素包括：糖皮質(zhì)激素的累積劑量超過(guò)8 g、年齡大于53歲、肝炎基礎(chǔ)等。

靜脈行激素IVMP禁忌證包括：新近發(fā)生的肝炎、肝功能異常（肝酶水平升高5倍及以上）、心腦血管病、嚴(yán)重的高血壓、控制不佳的糖尿病和青光眼[7]。所有接受靜脈糖皮質(zhì)激素IVMP的患者應(yīng)保證每月監(jiān)測(cè)肝臟化學(xué)指標(biāo)、血糖、血壓等[7]。

2.2 利妥昔單抗

2.2.1 治療機(jī)制及早期證據(jù) 利妥昔單抗是一種生物制劑，能特異性地與成熟B細(xì)胞表達(dá)的跨膜抗原CD20結(jié)合，啟動(dòng)介導(dǎo)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)。因?yàn)镃D20并不是由骨髓中的漿細(xì)胞產(chǎn)生，所以，利妥昔單抗并不影響機(jī)體抗體的生成[8]。利妥昔單抗在Graves眼病中的作用可能是阻斷了B細(xì)胞的抗原遞呈，并結(jié)合B淋巴細(xì)胞上的CD20抗原，導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞溶解，從而降低T細(xì)胞活性[8]。

早在2006年，就有研究報(bào)道了利妥昔單抗在對(duì)糖皮質(zhì)激素抵抗的Graves眼病患者中的治療作用，并取得了一定的研究進(jìn)展。SALVI等[8]研究結(jié)果顯示，43例經(jīng)過(guò)甲潑尼龍治療失敗的甲狀腺功能亢進(jìn)眼病患者，予以利妥昔單抗治療，每周靜脈給藥1 g，連續(xù)治療2周，16周后隨訪患者，眼病臨床活動(dòng)性評(píng)分從治療前的4分（4.7～7.0分）降至2.2分（0～7分）。上述研究利妥昔單抗均對(duì)改善Graves眼病的癥狀確有療效，在治療過(guò)程當(dāng)中偶爾會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹等不良反應(yīng)。上述研究結(jié)果均表明，利妥昔單抗有可能取代糖皮質(zhì)激素成為活動(dòng)性中?重度Graves眼病的一線治療藥物。

2.2.2 有效性 2015年，2項(xiàng)關(guān)于利妥昔單抗用于治療活動(dòng)性中?重度Graves眼病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCI）結(jié)果顯示，STAN等[9]發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗在改善眼病臨床活動(dòng)度及眼球突出度等方面的效果均較安慰劑組差。但SALVI等[10]研究認(rèn)為，利妥昔單抗降低眼病臨床活動(dòng)度效果略好于靜脈使用糖皮質(zhì)激素治療，但在緩解突眼度方面無(wú)明顯差異。然而，早在2008年，一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果明確顯示，在活動(dòng)性中?重度Graves眼病治療中，甲潑尼龍效果明顯優(yōu)于安慰劑[11]。

首先，吸煙可以降低Graves眼病患者對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素及球后放療的應(yīng)答率。Graves眼病患者吸煙是否會(huì)影響利妥昔單抗的有效性，目前尚無(wú)明確定論，但在吸煙的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，藥物的應(yīng)答率較不吸煙患者明顯降低。而SALVI等[10]納入的研究對(duì)象中吸煙人數(shù)較多，降低了對(duì)糖皮質(zhì)激素的應(yīng)答率，所以，利妥昔單抗組療效優(yōu)于糖皮質(zhì)激素組。

此外，STAN等[9]研究中納入的患者病程明顯長(zhǎng)于SALVI等[10]研究納入的患者。而Graves眼病病程越長(zhǎng)，疾病到達(dá)穩(wěn)定期及纖維化階段可能性越大，對(duì)免疫抑制劑的效果可能就越差[2]。

最后，2項(xiàng)試驗(yàn)中的均有部分患者先前接受過(guò)糖皮質(zhì)激素治療，但在STAN等[9]研究中，停藥到試驗(yàn)開始的間隔時(shí)間（至少4周）明顯短于SALVI等[10]的研究（至少12周）。2項(xiàng)研究給予的初始利妥昔單抗劑量一致（均為2次靜脈給藥各1 g），但在SALVI等[10]研究中有10例研究對(duì)象接受單次500 mg的利妥昔單抗后，即達(dá)到了給藥1 g的效果，所以，利妥昔單抗劑量的差異并不能影響其有效性。綜上所述，在已有研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，最有可能用來(lái)解釋2項(xiàng)研究結(jié)果看似矛盾的原因?yàn)镾TAN等[9]研究所納入的患者眼病病程明顯長(zhǎng)于SALVI等[10]納入的患者，導(dǎo)致了利妥昔單抗相比對(duì)安慰劑照組效果不顯著。

2.2.3 不良反應(yīng) 在STAN等[9]的試驗(yàn)中，在使用利妥昔單抗組的10例中有8例（80%）發(fā)生了不良反應(yīng)，在使用安慰劑的11例中有3例（27%）發(fā)生了不良反應(yīng)，但SALVI等[10]發(fā)現(xiàn)在使用利妥昔單抗組的15例中有13例（87%）發(fā)生不良反應(yīng)，在使用糖皮質(zhì)激素的16例中有10例（62%）發(fā)生了不良反應(yīng)。目前，對(duì)利妥昔單抗的研究只在小樣本中進(jìn)行試驗(yàn)，至于能否長(zhǎng)期安全運(yùn)用還需要大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

2.2.4 利妥昔單抗在治療眼病中的地位 利妥昔單抗在治療活動(dòng)性中?重度甲狀腺眼病中有效性略高于靜脈使用糖皮質(zhì)激素，但上述試驗(yàn)僅在小樣本患者中顯示使用有效，故其是否具有確切有效性及安全性等還需大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。僅從現(xiàn)有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上來(lái)看，利妥昔單抗還不能替代糖皮質(zhì)激素成為活動(dòng)性中?重度甲狀腺眼病的主要治療方案，但可嘗試用于重度眼病且對(duì)糖皮質(zhì)激素抵抗的患者中。

2.3 其他新療法的可行性

2.3.1 眼眶成纖維細(xì)胞的靶向藥物 TSH受體刺激性抗體刺激體外培養(yǎng)的人眼眶成纖維細(xì)胞產(chǎn)生透明質(zhì)酸及脂肪細(xì)胞的作用可被TSH受體阻斷抗體及TSH受體的小分子拮抗劑阻斷。阻斷TSH受體介導(dǎo)的信號(hào)通路能直接干擾甲狀腺刺激性免疫球蛋白的作用，因此有望成為未來(lái)治療的方向。

TSH受體的受體后信號(hào)通路和IGF?1受體介導(dǎo)的信號(hào)通路重疊，IGF?1受體與IGF?1結(jié)合也導(dǎo)致透明質(zhì)酸的產(chǎn)生和脂肪形成。SMITH等[12]關(guān)于IGF?1受體阻斷抗體在活動(dòng)性中?重度Graves眼病中的治療作用進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，該試驗(yàn)納入了88例患者，并隨機(jī)分配接受安慰劑或IGF?1受體阻斷抗體靜脈注射，每3周1次，共8次，最終觀察Graves眼病的臨床活動(dòng)度評(píng)分、眼球突出度等指標(biāo)，并隨訪患者生活質(zhì)量評(píng)分及不良事件。在治療結(jié)束（24周）后，試驗(yàn)組42例中有29例（69%）有效，對(duì)照組45例中有 9例（20%）有效（P＜0.01）。該研究結(jié)果顯示，IGF?1受體阻斷抗體在活動(dòng)性中?重度Graves眼病患者中，能夠有效降低其臨床活動(dòng)度評(píng)分及眼球突出度，并提高患者的生活質(zhì)量，并且與該藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生較少，但通過(guò)調(diào)整降糖方案即可解決，所以，IGF?1受體阻斷抗體可能會(huì)成為活動(dòng)性中?重度Graves眼病的主要治療方向。

眼眶成纖維細(xì)胞表達(dá)血小板衍生因子（PDGF）受體，而在活動(dòng)性及非活動(dòng)性甲狀腺功能亢進(jìn)相關(guān)性眼病患者的眶周組織PDGF的表達(dá)均有所增加，PDGF由浸潤(rùn)的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生，能誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子、透明質(zhì)酸的產(chǎn)生，并使體外培養(yǎng)的眼眶成纖維細(xì)胞表達(dá)TSH受體增加。酪氨酸激酶抑制劑——伊馬替尼和尼洛替尼均能抑制PDGF受體自身磷酸化后與配體結(jié)合，從而阻斷PDGF受體信號(hào)通路，但會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如眶周水腫、外周動(dòng)脈閉塞性疾病、心腦血管事件[13]。

在活動(dòng)性甲狀腺相關(guān)性眼病中，眼眶奧曲肽顯像攝取量較非活動(dòng)性增加，表明疾病中有生長(zhǎng)抑素受體的參與，故眼眶奧曲肽顯像被提議作為疾病活動(dòng)參數(shù)。相比于眼部創(chuàng)傷、腫瘤、斜視等，Graves眼病患者眼眶成纖維細(xì)胞上生長(zhǎng)抑素受體（SST1、SST5）表達(dá)均有所增加。但TANDA等[14]進(jìn)行的RCI生長(zhǎng)抑素類似物（如奧曲肽和蘭瑞肽）的顯示對(duì)Graves眼病無(wú)明顯改善。究其原因可能是生長(zhǎng)抑素類似物與SST1、SST5的親和力均較低。目前一種新型生長(zhǎng)抑素類似物——帕瑞肽與SST1、SST5的親和力明顯升高，可能會(huì)對(duì)眼病有效[15]。然而，其有效性尚需更多研究來(lái)確認(rèn)。

2.3.2 T細(xì)胞和B細(xì)胞的靶向藥物 鑒于T細(xì)胞在Graves眼病中的病理作用，針對(duì)這些細(xì)胞的抗體可以作為一種潛在的治療方法進(jìn)行研究。例如，CD3抗體能溶解T細(xì)胞，并在1型糖尿病患者的疾病早期有保護(hù)B細(xì)胞功能的作用。另一種用于治療糖皮質(zhì)激素抵抗的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的CTLA4類似物——阿貝西普也可以考慮作為一種治療方法。然而，這些針對(duì)T細(xì)胞的抗體介導(dǎo)的干預(yù)措施均尚未應(yīng)用于自身免疫性甲狀腺疾病治療中。綜上所述，CD20抗體（如利妥昔單抗）能溶解B細(xì)胞，但是否能夠有效、正確地應(yīng)用于Graves眼病中還需要大量研究支撐。

2.3.3 細(xì)胞因子的靶向藥物 活動(dòng)性眼病患者的眼眶脂肪和結(jié)締組織表達(dá)的細(xì)胞因子均遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于非活動(dòng)性患者（例如 IL?1β、2、6、8、10），但是其他細(xì)胞活素卻是相似的[TNF?α、γ?干擾素（IFN?γ）、IL?1RA][16-17]。甲狀腺相關(guān)性眼病的TNF?α阻滯療法還未在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究中進(jìn)行測(cè)試，小規(guī)模研究效果并不理想。依那西普作為TNF受體的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，更多的是改善臨床活動(dòng)（例如臨床活動(dòng)評(píng)分）而不是疾病的嚴(yán)重程度，終止依那西普的治療后，有部分患者復(fù)發(fā)[18]。據(jù)DURRANI等[19]的一項(xiàng)病例報(bào)道顯示，1例甲狀腺相關(guān)視神經(jīng)眼病的患者在使用英夫利昔單抗后，其臨床活動(dòng)度評(píng)分、顏色視覺(jué)、視覺(jué)準(zhǔn)確性均得到改善。AYABE等[20]進(jìn)行的另一系列病例研究中，10例患者中5例在使用了阿達(dá)木單抗后炎癥評(píng)分得到改善（特別是那些有著高炎癥評(píng)分的患者），眼球突出和活動(dòng)性并沒(méi)有改善。

有足夠的證據(jù)顯示，在培養(yǎng)的人眼眶成纖維細(xì)胞中黏多糖的產(chǎn)生被IL?1受體抗體或可溶性IL?1受體所阻滯[21]，但是相關(guān)的治療還沒(méi)有在患者身上進(jìn)行測(cè)試。

一項(xiàng)非隨機(jī)、開放性研究顯示了塔西單抗（IL?6受體單克隆抗體）在糖皮質(zhì)激素耐藥的活動(dòng)性Graves眼病中取得了顯著療效[22]。治療結(jié)束后所有患者在臨床活動(dòng)評(píng)分、眼球突出度等方面均有所改善，部分患者眼球活動(dòng)度、復(fù)視等情況也有所改善。YAMAMOTO等[23]研究結(jié)果還顯示，塔西單抗的安全性良好，不良反應(yīng)大多都很輕或?yàn)橐贿^(guò)性。但是，上述研究為非隨機(jī)、開放性，故其可靠性尚待驗(yàn)證，現(xiàn)有一個(gè)比較塔西單抗的RCT研究正在進(jìn)行中（NCT01297699），結(jié)果未公布。

3 小結(jié)與展望

中?重度Graves眼病在甲狀腺功能亢進(jìn)患者中的發(fā)病率為 1∕20，發(fā)病率低至每年有（10～16）∕100 萬(wàn)。在2012年提交給歐洲Gravs眼病中心的患者數(shù)據(jù)中，相比2000年的數(shù)據(jù)，更多的是不活躍（63%vs.40%，P＜0.01）或輕型眼?。?1%vs.41%，P＜0.01）。對(duì)發(fā)病率和眼病嚴(yán)重性下降趨勢(shì)可能的解釋是：吸煙率的降低和對(duì)甲狀腺功能亢進(jìn)的早期診斷。與此同時(shí)，Graves眼病的新型治療方法也逐漸增多。新型治療模式的療效及耐受性需要進(jìn)行RCT，這些RCT需要有足夠的樣本量，故需要多中心研究，歐洲Graves眼病協(xié)會(huì)的背景、經(jīng)濟(jì)實(shí)力為RCT成功施行提供了一個(gè)理想環(huán)境。

對(duì)于活動(dòng)性中?重度Graves眼病的臨床試驗(yàn)也應(yīng)考慮到標(biāo)準(zhǔn)化能夠讓不同臨床試驗(yàn)有更好的可比性。故這些RCT應(yīng)有2個(gè)主要方法：第一個(gè)是基于患者的主觀評(píng)價(jià)方法（例如Graves眼病患者的生活質(zhì)量問(wèn)卷調(diào)查），另一個(gè)是基于內(nèi)科醫(yī)生客觀評(píng)估方法。目前，應(yīng)用最廣泛的客觀評(píng)價(jià)方法是臨床活動(dòng)度評(píng)分。但是，這個(gè)評(píng)分是用來(lái)評(píng)估Graves眼病對(duì)于糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)，以避免不必要的用藥及不良反應(yīng)[6]。因此，需要考慮活動(dòng)性中?重度Graves眼病的免疫抑制治療的目標(biāo)。如果目標(biāo)是使該疾病處于靜止期后，能夠耐受康復(fù)手術(shù)，那么臨床活動(dòng)評(píng)分就足以作為首要終點(diǎn)。但是，如果是以減輕炎癥、癥狀為目標(biāo)的話，臨床活動(dòng)評(píng)分則不足以作為首要終點(diǎn)，眼球突出程度、眼肌活動(dòng)性和復(fù)視等均應(yīng)納入評(píng)估。基于此，歐洲眼病協(xié)會(huì)設(shè)計(jì)了一個(gè)完整的眼病評(píng)分作為客觀的首要終點(diǎn)評(píng)估方法[3]，該方法考慮到了當(dāng)治療后出現(xiàn)一項(xiàng)指標(biāo)改善，而另一項(xiàng)指標(biāo)惡化或另一只眼加重等情況帶來(lái)的評(píng)估困難[5]。

Graves眼病的可靠動(dòng)物模型能夠?yàn)樾滦椭委煼椒ǖ寞熜峁┯行У臏y(cè)試。有研究結(jié)果顯示，通過(guò)TSH cDNA的基因免疫方法，可以創(chuàng)造鼠模型的Graves眼病的特性[24]。但是，僅有動(dòng)物模型還不足以解決現(xiàn)有的問(wèn)題。

綜上所述，目前靜脈使用糖皮質(zhì)激素仍是目前治療Graves眼病的主要方法，利妥昔單抗的有效性及安全性需待更多大樣本RCT證實(shí)，而在不久的將來(lái)最有前景的藥物可能是IGF?1受體阻斷抗體及妥珠單抗。