辛明蔚，何軍琴

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院,北京 100026)

近年來輔助生殖技術(shù)發(fā)展迅速, 體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer, IVF-ET)成為不孕不育患者最后的希望，但是盡管有個(gè)體化優(yōu)質(zhì)的促排卵方案、先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)室胚胎培養(yǎng)技術(shù)保駕護(hù)航，IVF-ET中每次胚胎的著床率一直徘徊在20%～30%[1]，胚胎著床是妊娠成功的開始也是最重要的環(huán)節(jié)。但是20%～30%的胚胎著床率，對(duì)于IVF-ET的患者來說，意味著需要經(jīng)歷許多次胚胎移植才能成功受孕, 增加了其身體、心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此, 提高子宮內(nèi)膜容受性，解決反復(fù)著床失敗(recurrent implantationfailure, RIF)成為目前臨床亟待解決的問題。

子宮內(nèi)膜接受胚胎的能力即為子宮內(nèi)膜容受性。張景岳說:“女子之胞，子宮是也，亦以出納精氣而成胎孕者為奇?！薄端貑枴て娌≌摗吩弧鞍j(luò)者系于腎”。胞宮即子宮，在腎和天癸的作用下，通過經(jīng)絡(luò)與臟腑發(fā)生直接或間接的聯(lián)系，匯聚諸經(jīng)之血而實(shí)現(xiàn)其“藏精氣而不瀉、傳化物而不藏”的生理功能。子宮周圍的血流灌注應(yīng)為中醫(yī)的胞脈、胞絡(luò)范疇，本文探討了中醫(yī)胞絡(luò)與子宮內(nèi)膜容受性之間的關(guān)系，提出溫腎養(yǎng)血充絡(luò)論治子宮內(nèi)膜容受性的思路。為臨床應(yīng)用提供理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1　溫腎養(yǎng)血充絡(luò)提高子宮內(nèi)膜容受性

《素問·五臟別論》稱胞宮為“奇恒之府”，胞宮即為子宮，是主月經(jīng)及孕育胎兒的場(chǎng)所。胞絡(luò)為胞宮上的絡(luò)脈,是腎精輸注胞宮的通道?！鞍j(luò)”出于《素問·奇病論》:“人有重身,九月而膺……胞之絡(luò)脈絕也……胞絡(luò)者系于腎”。胞宮的絡(luò)脈—胞絡(luò)系于腎,腎氣、腎精通過胞絡(luò)輸注于胞宮。腎氣的盛衰直接關(guān)系到能否攝精成孕及胎兒孕育的全過程，故腎虛脈絡(luò)空虛是子宮內(nèi)膜容受性差發(fā)生的根本。《圣濟(jì)總錄》謂:婦人所以無子,由沖任不足,腎氣虛寒故也。女子“以血為本， 以血為用”，沖為血海，任主胞胎，臟腑之血皆歸沖脈。沖任之本在腎，腎氣虧虛，沖任不充，天癸竭，無血可下，可導(dǎo)致腎虛血虧，子宮內(nèi)膜不能得到充足的滋潤(rùn)、濡養(yǎng)；腎精匱乏，不能化生為血，血脈空虛不盈，必然導(dǎo)致子宮內(nèi)膜發(fā)育不良；腎虛則沖任不充，血虛則沖任不暢，氣血無以順利下行，故腎虛可以致血虛，因虛又可致瘀，而瘀阻脈絡(luò)，又有礙腎氣的生化、腎陽的鼓動(dòng)、腎陰的滋養(yǎng)，而加重腎虛。因虛致瘀，因瘀加重虛，互為因果而形成惡性循環(huán)。因此，子宮內(nèi)膜容受性差的病機(jī)腎虛為本，血虛血瘀為標(biāo)。

血貴充盈，喜暢通。血的滿盈，能保證其發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)作用。如果血脈空虛，就無法保證其發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)作用?！秼D人大全良方·調(diào)經(jīng)門》曰：“血性得溫則宣流，得寒則澀閉。”因此，筆者在臨床上常采用標(biāo)本兼治之法，即溫腎以治其本，養(yǎng)血以治其標(biāo)。精血之源在于腎, 腎為人身之化機(jī), 溫腎以化精生血，溫腎方藥可使腎氣得充，氣旺血生，增強(qiáng)活血通絡(luò)之功；寓活血于養(yǎng)血中，可使氣機(jī)調(diào)暢，瘀血祛除，與有利于溫腎方藥功效的發(fā)揮。因此溫腎養(yǎng)血充絡(luò)法可提高子宮內(nèi)膜容受性能而發(fā)揮奇效。

2　胞絡(luò)與微血管的關(guān)系

2.1功能相似胞絡(luò)的功能與西醫(yī)微血管類似。胞絡(luò)為胞宮上的絡(luò)脈，絡(luò)脈是經(jīng)脈分出的旁支，絡(luò)脈的主體是十五絡(luò)脈,由十二正經(jīng)在四肢部別出,發(fā)出分支,逐級(jí)變細(xì),向內(nèi)散布于組織深部,向外散布于皮表,縱橫交錯(cuò) ,加強(qiáng)表里氣血聯(lián)絡(luò),像樹根一樣，遍布于臟腑組織間，負(fù)責(zé)聯(lián)系臟腑內(nèi)外和整體協(xié)調(diào)。絡(luò)脈通過營(yíng)衛(wèi)氣化而實(shí)現(xiàn)脈外津液與脈內(nèi)之血的交換過程。絡(luò)脈系統(tǒng)密切聯(lián)系人體的五臟六腑、經(jīng)脈、腠理、肢節(jié)等結(jié)構(gòu)，經(jīng)脈中的氣血津液等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可通過絡(luò)脈散布于臟腑肌腠中，臟腑肌腠中的氣血津液等又可通過滲入絡(luò)脈而灌注于經(jīng)脈。微血管是血液與組織間物質(zhì)交換的主要部位，是為周圍細(xì)胞提供能量和足量氧的場(chǎng)所,這與絡(luò)脈的功能相似。絡(luò)脈保障人體正常的生理功能和防御外邪侵入的作用與微血管類似。

2.2病因相似絡(luò)病的病因主要有外感、內(nèi)傷、七情、痰飲、瘀阻等引起，在氣滯、瘀血和痰飲的互相影響下，導(dǎo)致絡(luò)脈阻塞，形成絡(luò)病，造成絡(luò)脈不通,形成虛實(shí)兩種病機(jī)，如果因?yàn)闅鉁纫鹧鹤铚蛘咛碉嫿Y(jié)聚,則會(huì)導(dǎo)致絡(luò)道阻滯成為實(shí)證；如果因?yàn)闅庋撊?絡(luò)中的氣血不能正常運(yùn)行或者津液不能正常輸布,人體四肢及各臟腑、器官營(yíng)養(yǎng)缺乏,導(dǎo)致絡(luò)脈失養(yǎng)成為虛癥。同理與血管生成有關(guān)的疾病，主要是由腫瘤引起的血管生成功能亢進(jìn)，風(fēng)濕性疾病和血管阻塞的缺血性疾病和血栓性疾病。

2.3治療相似絡(luò)脈以流通為要，絡(luò)脈瘀阻為絡(luò)病的共同病理機(jī)制，因此其主要治療原則是通暢絡(luò)脈。治法主要有隨其所得, 分部處之、宿邪緩攻, 通補(bǔ)兼施、辛香宣透, 引經(jīng)通絡(luò)、蟲類走竄, 剔邪搜絡(luò)、取類比象, 藤類入絡(luò)、血肉有情, 填補(bǔ)絡(luò)道等[2]。血管病變的治療主要通過調(diào)控內(nèi)皮功能，參與穩(wěn)定血管壁健康，抑制血小板聚集和血栓形成，維持血管的通暢等，這與絡(luò)病相似。

因此，胞絡(luò)作為胞宮上的絡(luò)脈，可以充分反映子宮內(nèi)膜的血流情況，子宮內(nèi)膜血流與子宮內(nèi)膜容受性有密切關(guān)系。

3　子宮內(nèi)膜血流與子宮內(nèi)膜容受性

在體外受精-胚胎移植的治療過程中，通常通過監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜厚度來評(píng)估子宮內(nèi)膜容受性，但是隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，將子宮內(nèi)膜厚度和子宮內(nèi)膜血流結(jié)合起來分析來評(píng)估子宮內(nèi)膜容受性成為越來越明顯的趨勢(shì)。研究表明子宮內(nèi)膜和內(nèi)膜下血流對(duì)預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜容受性和新鮮胚胎移植周期和冷凍胚胎移植周期結(jié)局有很好的評(píng)估意義，所以子宮內(nèi)膜和內(nèi)膜下的血流能真實(shí)地反映子宮內(nèi)膜的血流狀態(tài)，有望成為新的子宮內(nèi)膜容受性的評(píng)估指標(biāo)[3-4]。良好的血液供應(yīng)使子宮內(nèi)膜更適宜胚胎著床[5]。王麗娜等[6]研究發(fā)現(xiàn)，不孕癥患者的胚胎是否能在子宮內(nèi)著床和繼續(xù)發(fā)育與子宮內(nèi)膜內(nèi)的血流情況密切相關(guān)，胚胎更容易著床在有血流的子宮內(nèi)膜組織中，因此體外受精-胚胎移植的妊娠率和胚胎著床率與子宮內(nèi)膜血流分布情況及內(nèi)膜血流的評(píng)價(jià)指標(biāo)密切相關(guān)。體外受精-胚胎移植的妊娠率和胚胎種植率可以通過改善子宮內(nèi)膜血流狀態(tài)得到提高[3]。目前的研究認(rèn)為子宮內(nèi)膜下血流越豐富，子宮內(nèi)膜容受性越好[7]。評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜血流情況的指標(biāo)目前主要有微血管密度(MVD)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、PI3K/AKT信號(hào)通路、血管生成素(Ang)等。

MVD通常用來評(píng)估血管生成的情況， MVD 值與新生毛細(xì)血管的豐富程度成正相關(guān)。不明原因不孕婦女的微血管密度值遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于健康育齡婦女增殖晚期及排卵期的內(nèi)膜及內(nèi)膜下的微血管密度值，因此不孕的病因可能與子宮內(nèi)膜及子宮內(nèi)膜內(nèi)血流狀態(tài)有關(guān)[8]。子宮內(nèi)膜良好的血供是著床成功的重要因素之一。因此，子宮內(nèi)膜容受性與種植窗期的子宮內(nèi)膜MVD成正相關(guān)。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是一種內(nèi)皮特異性、促細(xì)胞有絲分裂和血管通透性的因子，又稱為血管通透因子(vascular permeability factor，VPF)。血管的形成和血管通透性的增加是子宮內(nèi)膜蛻膜化、胚泡成功著床和胎盤形成的關(guān)鍵[9]。在子宮內(nèi)膜分泌中期的子宮內(nèi)膜微血管密度值與VEGF表達(dá)峰值的時(shí)間同步，表明子宮內(nèi)膜的血管新生與VEGF的作用密切相關(guān)[10]。有研究表明受孕第5天胚胎著床部位有豐富的新生血管，VEGF含量也明顯升高[11]，提示 VEGF通過促進(jìn)子宮內(nèi)膜產(chǎn)生新生血管可以提高子宮內(nèi)膜容受性，從而提高胚胎的植入率[12]。缺氧環(huán)境可以誘導(dǎo)血管新生，因此胚胎的植入在一個(gè)相對(duì)缺氧的環(huán)境中完成[13]。 子宮內(nèi)膜新生血管與缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-lα)密切相關(guān)，懷孕婦女的子宮內(nèi)膜血管隨妊娠周數(shù)越來越豐富，子宮內(nèi)膜腺上皮的中HIF-lα的表達(dá)水平也與受孕天數(shù)成正相關(guān)[14]。

血管新生與PI3K/AKT信號(hào)通路有密切關(guān)系，研究表明HIF-lα的蛋白合成與PI3K-AKT信號(hào)通路[15]及HIF-lα影響的VEGFmRNA轉(zhuǎn)錄水平相關(guān)[16]。PI3K-AKT-HIF-lα等信號(hào)通路的作用靶點(diǎn)對(duì)整個(gè)血管新生的過程有決定性作用。

Ang是促進(jìn)血管生成的細(xì)胞因子。Lee等[17]研究表明 Ang-Ⅰ和Ang-Ⅱ的表達(dá)水平在胚胎種植窗口期達(dá)到峰值，提高毛細(xì)血管的新生作用和血流分布情況。此時(shí)的毛細(xì)血管含量最豐富，有利于胚胎植入，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜容受性 ，并且子宮內(nèi)膜腺上皮Ang-Ⅰ和Ang-Ⅱ的表達(dá)量與妊娠的天數(shù)成正相關(guān)[8]。

4　溫腎養(yǎng)血法提高子宮內(nèi)膜容受性

已故名老中醫(yī)趙松泉先生根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)用溫腎養(yǎng)血法治療不孕不育取得較好的療效。在溫腎藥中配伍大劑量活血藥物，其中仙靈脾、肉蓯蓉、鹿角霜溫補(bǔ)腎陽；女貞子、覆盆子、枸杞子、菟絲子滋補(bǔ)肝腎之陰，同時(shí)有陰中求陽之意；柴胡、木香、香附疏肝解郁理氣；赤芍、生蒲黃、雞血藤、益母草補(bǔ)血活血，疏通經(jīng)絡(luò)，化瘀生新；劉寄奴、蘇木祛瘀通絡(luò)；牛膝引藥下行，走而能補(bǔ)，使氣血得以暢行；現(xiàn)代藥理學(xué)證明，活血化瘀藥物具有擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，增加血流量，減少膠原纖維合成等作用[10]。臨床研究表明溫腎養(yǎng)血方可以提高妊娠率，前期研究結(jié)果提示其能促進(jìn)子宮內(nèi)膜VEGF和KDR的表達(dá)，并且其效果與劑量成正相關(guān)，提示溫腎養(yǎng)血方提高妊娠率的作用機(jī)制可能與通過調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜血流改善子宮內(nèi)膜容受性有關(guān)。

5　總　　結(jié)

中醫(yī)胞絡(luò)理論是祖國(guó)醫(yī)學(xué)的瑰寶，子宮內(nèi)膜容受性與子宮內(nèi)膜血流、血管新生密切相關(guān)，通過對(duì)胞絡(luò)理論及子宮內(nèi)膜容受性的研究，有助于闡明血管新生與子宮內(nèi)膜容受性的機(jī)制，從而開拓相關(guān)疾病的治療思路和治療方法。如何合理利用中醫(yī)學(xué)說來提高子宮內(nèi)膜容受性和卵巢功能治療不孕不育是值得研究的課題。在中醫(yī)“胞絡(luò)者系于腎”理論的指導(dǎo)下，有效地選擇治法用藥改善血管生長(zhǎng)和活化方式， 溫腎養(yǎng)血充絡(luò)增加子宮內(nèi)膜血流以提高子宮內(nèi)膜容受性有望成為新的策略。但是，子宮內(nèi)膜容受性和毛細(xì)血管的新生和活化的作用過程均非常復(fù)雜，都是在多個(gè)影響因素的共同作用下完成的，因此如何更有效發(fā)揮及闡明中醫(yī)中藥的作用機(jī)制及作用靶點(diǎn)應(yīng)該是我們下一步研究的重點(diǎn)及難點(diǎn)。