黃桂乾綜述，王 貞審校（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江溫州325000）

動脈粥樣硬化（AS）疾病如冠心病、腦血管病及血栓栓塞性疾病等是目前危害人類健康最常見的殺手之一。炎性反應(yīng)貫穿整個AS形成的病理過程中，各種細(xì)胞在多種炎癥因子作用下發(fā)生慢性免疫性炎性反應(yīng)。

細(xì)胞信號通路是指能將細(xì)胞外的刺激經(jīng)細(xì)胞膜傳入細(xì)胞內(nèi)，并引發(fā)某些特異效應(yīng)的一系列酶促反應(yīng)通路。各種信號分子如生長因子、細(xì)胞因子、激素及神經(jīng)遞質(zhì)等與細(xì)胞膜受體結(jié)合后，通過信號級聯(lián)放大，最終將信息傳遞至轉(zhuǎn)錄因子，轉(zhuǎn)錄因子與相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點結(jié)合后，調(diào)控基因的表達(dá)。AS發(fā)生及發(fā)展涉及多條信號通路，本文針對參與AS發(fā)生并研究較為透徹的常見信號通路分別進(jìn)行綜述。

1 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路

MAPK是一組能被不同的細(xì)胞外刺激，如細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細(xì)胞應(yīng)激及細(xì)胞黏附等激活的絲氨酸?蘇氨酸蛋白激酶。MAPK信號是從細(xì)胞表面?zhèn)鲗?dǎo)到細(xì)胞核內(nèi)部的重要傳遞者。

MAPK通路級聯(lián)的3個主要臂是細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）、c?Jun氨基末端激酶（JNK）和 p38。據(jù)研究分析，MAPK可能介導(dǎo)炎癥過程、內(nèi)皮細(xì)胞活化、平滑肌細(xì)胞增殖、T淋巴細(xì)胞分化、巨噬細(xì)胞的趨化、自噬、凋亡和激活，這些均參與了AS的發(fā)病機(jī)制[1]。MAPK的磷酸化在AS的發(fā)展中起到重要作用。一項研究表明，高滲氯化鈉能引起p38 MAPK磷酸化和促炎性細(xì)胞因子的合成[2]。MAPK 磷酸酶 1（MKP?1）作為 MAPK 在單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞信號主要的反調(diào)節(jié)器，其在不同類型的細(xì)胞中發(fā)揮不同的作用，在單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，MKP?1的損失會引起炎性反應(yīng)，導(dǎo)致單核細(xì)胞黏附和遷移的失調(diào)，從而加速AS的發(fā)生；而在血管細(xì)胞中，MKP?1的損失會對抗動脈粥樣斑塊的形成起到保護(hù)性作用[2]。較早期的研究發(fā)現(xiàn)，在（apoE?/?）小鼠中 MKP?1的缺乏會有抗AS的作用[3]。

在心血管疾病中，p38a MAPKs的下游片段底物包括腫瘤壞死因子 α（TNF?α），白細(xì)胞介素?1（IL?1）和熱休克蛋白（HSPs），在AS各階段發(fā)揮著中重要的作用。目前，廣泛認(rèn)知的p38a MAPKs上游片段激活物，包括氧化低密度脂蛋白，在AS的泡沫細(xì)胞形成中發(fā)揮重要作用。有學(xué)者指出，MAPK的激活因素可以是細(xì)胞因子、內(nèi)毒素和血液的剪切力，MAPK的負(fù)調(diào)控物為MKPs和Nrf2[4]。在另一項研究中，發(fā)現(xiàn)色素上皮源性因子（PEDF）明顯降低磷酸化 ERK?MAPK、p38 MAPK 和JNK?MAPK的表達(dá)，進(jìn)而改善巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，增加斑塊的穩(wěn)定性，起到保護(hù)作用[5]。編碼Cl（?）/H（+）通道的反向轉(zhuǎn)運體（ClC?3）的缺乏會抑制JNK/p38 MAPK依賴的清道夫受體的表達(dá)和泡沫細(xì)胞的形成，從而抑制AS。

2 細(xì)胞核因子?κB（NF?κB）通路

NF?κB是一種由2個Rel蛋白單體組成的二聚物轉(zhuǎn)錄因子。哺乳動物NF?κB家族由5個成員組成：p65（RelA）、RelB、c?Rel、p50（NF?κB1）和 p52（NF?κB2），其作為結(jié)構(gòu)相關(guān)蛋白家族的同二聚體（如p50）或異二聚體（如p50/p65）形式，廣泛存在于大多數(shù)細(xì)胞類型的細(xì)胞質(zhì)中，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞活性，如炎癥和免疫應(yīng)答、細(xì)胞生長、分化和增殖。目前，發(fā)現(xiàn)有2個途徑導(dǎo)致NF?κB的激活：經(jīng)典（規(guī)范）途徑和替代（非規(guī)范）途徑[6]。在經(jīng)典途徑中，NF?κB二聚體連接到細(xì)胞胞質(zhì)中的IκB蛋白，通過炎性刺激[如 IL、TNF?α 或脂多糖（LPS）]，激活包含IκBα激酶（IKK）α、β和γ的IKK復(fù)合物的活化亞基。激活后的IKK復(fù)合物在絲氨酸2個N末端處快速磷酸化IκBα，這一過程主要由IKKβ亞基負(fù)責(zé)，而IKKγ起更多調(diào)節(jié)作用。磷酸化后的IKK復(fù)合物通過26S蛋白酶體發(fā)生泛素誘導(dǎo)的降解，使易位于細(xì)胞核的NF?κB異源二聚體釋放，其進(jìn)入細(xì)胞核并啟動靶基因的轉(zhuǎn)錄，包括細(xì)胞黏附分子、促炎性細(xì)胞因子。相比之下，非規(guī)范NF?κB途徑使用依賴于p100的可誘導(dǎo)處理而不是IκBα降解的機(jī)制，激活RelB/p52 NF?kB復(fù)合物。

在AS病變的纖維增生內(nèi)膜/介質(zhì)和粥樣硬化區(qū)的人類平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中已經(jīng)檢測到NF?κB的活化，但在缺乏AS的血管中沒有檢測到NF?κB的活化，許多研究也證明了內(nèi)皮NF?κB信號通路的抑制或其靶基因表達(dá)能改善AS，因此，NF?κB被認(rèn)為是致AS因子。NF?κB能調(diào)節(jié)泡沫細(xì)胞形成。泡沫細(xì)胞的形成是早期AS的關(guān)鍵事件，已有越來越多的證據(jù)表明NF?κB與泡沫細(xì)胞形成過程密不可分。在泡沫細(xì)胞形成的初始階段，THP?1 細(xì)胞中 TNF?α 激活的 NF?κB 作為miR?155的轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子，與miR?155的啟動子結(jié)合并刺激miR?155的轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致miR?155水平的急劇增加。而miR?155通過直接靶向鈣調(diào)節(jié)熱穩(wěn)定蛋白1（CARHSP1）的 3′?UTR 抑制 TNF?α 的產(chǎn)生，減弱脂質(zhì)吸收并抑制炎性反應(yīng)。因此，增加的miR?155通過負(fù)反饋回路緩解慢性炎癥，并通過信號miR?155?CARHSP1?TNF?α途徑在AS相關(guān)泡沫細(xì)胞形成過程中發(fā)揮保護(hù)作用[7]。一項研究發(fā)現(xiàn)，miR?155能直接抑制BCL6的表達(dá)，BCL6是減輕炎性NF?κB信號傳導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子。在攜帶Mir155?/?巨噬細(xì)胞的小鼠中，BCL6沉默會增強(qiáng)斑塊形成和CCL2表達(dá)。表明miR?155在巨噬細(xì)胞的AS程序中起關(guān)鍵作用，主要是維持和增強(qiáng)血管炎性反應(yīng)[8]。

NF?κB能增強(qiáng)血管炎癥，重要的炎癥因子如TNF?α、IL?1β、IL?6 和 γ?干擾素（γ?INF）會加重 AS。TNF?α 和IL?1β 是由 NF?κB 誘導(dǎo)產(chǎn)生，而其也是 NF?κB 信號通路的激活物。有研究認(rèn)為，NF?κB激活黏附分子的過度表達(dá)，即細(xì)胞間黏附分子?1（ICAM?1）、E?選擇素蛋白、P?選擇素蛋白、血管細(xì)胞黏附分子?1（VCAM?1）、IL?1、IL?6、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、單核細(xì)胞趨化蛋白?1（MCP?1）[9]，其均提供了發(fā)生炎癥期間單核細(xì)胞附著和從血管腔遷移到血管壁的必要接觸，并有助于細(xì)胞外基質(zhì)的重塑[10]。

NF?κB還能促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。在最近DHAR等[11]的體外研究中，記錄了冠狀動脈平滑肌細(xì)胞中TNF?α對NF?κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要激活，進(jìn)而激活的NF?κB遷移入細(xì)胞核以產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄活性。有研究顯示，激活的NF?κB介導(dǎo)平滑肌細(xì)胞表型從分化轉(zhuǎn)向增殖和隨后的小鼠頸動脈損傷后的新內(nèi)膜形成。NF?κB還能在加重動脈血管鈣化、促進(jìn)血小板形成和破裂、激活內(nèi)皮細(xì)胞方面發(fā)揮重要的作用[12]。

3 轉(zhuǎn)化生長因子 β（TGF?β）通路

TGF?β是涉及AS的炎癥和發(fā)病機(jī)制的多功能細(xì)胞因子，主要涉及炎癥、趨化性、纖維化、增殖和細(xì)胞凋亡這幾個關(guān)鍵方面[13]。一些臨床資料發(fā)現(xiàn)，血漿TGF?β1水平與AS程度呈負(fù)相關(guān)，后期有研究提出，AS患者血管壁中的低TGF?β活性和血漿中低水平的TGF?β證明，TGF?β活性或信號傳導(dǎo)的減弱是AS的特征之一[13]。

3.1 抗AS 許多研究已經(jīng)證明，TGF?β在抑制炎癥和增加AS斑塊的穩(wěn)定性中起到了關(guān)鍵作用，并表現(xiàn)為抗AS的效應(yīng)[14]。在病損的早期階段，TGF?β從血小板釋放，在基質(zhì)中活化并刺激修復(fù)細(xì)胞的趨化性[13]，抑制T細(xì)胞反應(yīng)，起到免疫調(diào)節(jié)作用[14?15]。此外，釋放的 TGF?β還可以抑制巨噬細(xì)胞的活化[14]，這與REIFENBERG等[16]的研究結(jié)果一致：TGF?β1在巨噬細(xì)胞中的過度表達(dá)降低并穩(wěn)定了ApoE2/2小鼠的AS斑塊。此外，有研究證實了巨胞飲作用能促進(jìn)人類巨噬細(xì)胞攝取修飾的低密度脂蛋白（LDL），并提出了TGF?β介導(dǎo)的抑制巨胞飲作用是 Smad?2/?3 獨立過程[17]。在 AS 進(jìn)展中，淀粉樣蛋白?β可以通過誘導(dǎo)金屬和半胱氨酸蛋白酶水平和減少TGF?β1分泌來調(diào)節(jié)人巨噬細(xì)胞的促炎狀態(tài)。升高的TGF?β還能抑制平滑肌細(xì)胞活化和遷移，并誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)形成[18]，并有促進(jìn)血管生成的作用[19]。同時，TGF?β的活性抑制有導(dǎo)致疾病發(fā)展的趨勢，有研究發(fā)現(xiàn)，ApoE 缺陷型小鼠使用中和抗 TGF?β1、β2和 β3抗體對TGF?β信號傳導(dǎo)的抑制加速了AS病變的發(fā)展，炎癥成分增加，膠原含量降低[20]。例如小鼠AS實驗?zāi)Ｐ偷难芯勘砻鱐GF?β的阻斷加速斑塊形成及其向不穩(wěn)定表型的發(fā)展[21]。

有研究表明，TGF?β的激活是AS病變形成的早期事件。而與無AS的患者相比，活動性TGF?β1的水平在晚期 AS 中嚴(yán)重降低，如 TGF?β1、TGF?β3、TGF?βRⅠ和TGF?βRⅡ的表達(dá)水平[22]。因此，TGF?β 可能對 AS 具有雙重功能，TGF?β在AS的早期階段發(fā)揮保護(hù)作用，但由于受體表達(dá)的改變，這種作用在損傷的晚期階段就會喪失[18]。

3.2 促AS 多項研究表明，致AS刺激因素如剪切應(yīng)激、氧化型膽固醇或血小板衍生因子導(dǎo)致TGF?β1表達(dá)增加，從而促進(jìn) AS 的發(fā)生[23?24]。有研究表明，TGF?β 在傷口愈合或組織重塑中有促纖維化的作用[25]，如大鼠球囊損傷的實驗?zāi)Ｐ退綶26]，TGF?β能夠促進(jìn)纖維化和新內(nèi)膜形成，從而促進(jìn)AS的發(fā)生。此外，TGF?β通過上調(diào)多種因子（包括結(jié)締組織生長因子和成纖維細(xì)胞生長因子）的產(chǎn)生，在細(xì)胞外基質(zhì)積累和血管重構(gòu)中起關(guān)鍵作用[27]。研究還發(fā)現(xiàn)，TGF?β1與血管狹窄和血栓形成相關(guān)[28]，能促進(jìn)纖維化和抑制內(nèi)皮再生[29]，升高的循環(huán)TGF?β1還可以通過NOX活化誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激引起內(nèi)皮功能障礙，加速（apoE?/?）小鼠的 AS 和高血壓的發(fā)生[30]。

4 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）通路

STAT3基因的下調(diào)在AS斑塊形成過程中發(fā)揮著作用，血管內(nèi)皮功能不全是心血管事件的基礎(chǔ)及AS的重要特征，例如 miR?351、miR?155 和 HNF1?alpha等多種因子能夠通過降低STAT3的表達(dá)及抑制蛋白水平的升高從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的存活[31?33]。

AS形成的早期是單核細(xì)胞遷入血管內(nèi)皮攝取脂質(zhì)轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，而單核細(xì)胞作為斑塊形成過程中主要炎癥細(xì)胞，可通過分泌多種細(xì)胞因子加重炎癥損傷，促進(jìn)AS的形成，STAT3的下調(diào)能增加AS急性期反應(yīng)及巨噬細(xì)胞浸潤[34]。

還有研究發(fā)現(xiàn)，STAT3基因的上調(diào)可以抑制AS的各種途徑，如楊梅苷等藥物可通過上調(diào)STAT3的表達(dá)抑制氧化LDL導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞氧化，抑制早期斑塊形成[35]。apoA?I能夠通過激活STAT3及下調(diào)TTP來抑制LPS導(dǎo)致的AS[36]，GLP?1通過激活STAT3使得巨噬細(xì)胞向M2表型分化從而抑制AS的發(fā)生[37]。

5 Toll樣受體（TLRs）通路

AS不僅是代謝性疾病，同時也是固有免疫及適應(yīng)性免疫參與的免疫炎癥性疾病，可造成心肌梗死和中風(fēng)等心血管疾病加重[38]。TLRs是固有免疫模式識別受體[39]，與炎癥、感染性疾病及AS均具有相關(guān)性[38]。在AS中，TLR表達(dá)上調(diào)，通過與內(nèi)源性和外源性配體結(jié)合而激活，從而導(dǎo)致能夠促進(jìn)病灶脂質(zhì)堆積泡沫細(xì)胞形成[40]，誘導(dǎo)白細(xì)胞募集，前炎癥細(xì)胞因子的增加，MMPs的產(chǎn)生及基質(zhì)降解，此外還能影響血管功能及血管重構(gòu)，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生和發(fā)展[41]。

由于斑塊的穩(wěn)定性由炎癥和凋亡所決定，因此TLR通路的激活，也會加速導(dǎo)致斑塊的破裂[42]。例如，在高脂血癥環(huán)境中，最低限度氧化低密度脂蛋白（mmLDL）誘導(dǎo)的TLR4及酪氨酸激酶依賴的胞飲作用導(dǎo)致巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞內(nèi)大量脂質(zhì)堆積，從而導(dǎo)致AS中泡沫細(xì)胞的形成[43]；氧化LDL能夠通過尿激酶受體與CD36及TLR4反應(yīng)導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生炎性反應(yīng)[44]；干擾素α能夠上調(diào)TLR4表達(dá)，影響動脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性[42]。反之，TLR的下調(diào)也會抑制疾病的發(fā)生發(fā)展，減少并發(fā)癥[45]。如高密度脂蛋白及apoA?Ⅰ能夠通過減弱TLR信號促進(jìn)膽固醇外流，從而抑制AS的發(fā)生[46]。褪黑素通過抑制TLR4/NF?κB系統(tǒng)減輕血管內(nèi)皮功能失調(diào)、炎癥及AS[47]。此外，抑制TLR的配體也能夠抑制炎性反應(yīng)，減輕AS[48]。

6 其他通路

目前，涉及AS研究的信號通路，除了以上常見的外，還有：c?Jun 氨基端激酶/活化 1 信號通路、Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活化子和轉(zhuǎn)導(dǎo)子信號通路、Sma和Mad同源物信號通路等，這些信號通路貫穿整個AS板塊形成過程中，不同信號通路間存在“交叉聯(lián)系”，共同在AS形成過程中發(fā)揮作用。

7 展望與小結(jié)

AS發(fā)生和發(fā)展是一個非常復(fù)雜的病理過程，其涉及不同細(xì)胞和分子之間發(fā)生反應(yīng)，形成錯綜復(fù)雜的生物信息網(wǎng)絡(luò)。各條信號通路在AS的病理過程中調(diào)控多種細(xì)胞發(fā)生病理反應(yīng)，調(diào)節(jié)AS斑塊內(nèi)細(xì)胞炎性反應(yīng)過程，即使同一刺激也可能引起各條通路不同分子不同程度的激活或抑制，并出現(xiàn)不同的細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)。常見的幾條信號通路研究為進(jìn)一步探索AS發(fā)病機(jī)制及尋找新的治療靶點提供研究手段，相信隨著研究的不斷深入，還可能出現(xiàn)作用機(jī)制更加明晰的信號通路，使人們更加認(rèn)識AS的病理過程，為疾病控制和治療提供科學(xué)依據(jù)。

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