熊騁峰，呂云霞

(南昌大學第二附屬醫(yī)院甲狀腺頸部外科，南昌 330006)

星形膠質細胞上調基因-1(Astrocyte elevated gene-1，AEG-1)是腫瘤發(fā)展過程中的致癌基因[1]，其編碼的蛋白質又稱異黏蛋白（metadherin，MTHD）和LYRIC，在目前研究的多種腫瘤中過表達。AEG-1基因在腫瘤細胞轉化，侵襲，轉移，血管生成和化療耐藥方面起著關鍵作用。近年來研究也證實，惡性腫瘤組織中AEG-1高度表達與不良預后密切相關，但在頭頸腫瘤中AEG-1研究較少。本文對AEG-1結構、致癌信號通路等作一概述，總結了近年來國內外頭頸部腫瘤中AEG-1研究進展，為頭頸部腫瘤的診斷、監(jiān)測以及治療提供新的借鑒。

1 概述

1.1 AEG-1基因與AEG-1蛋白結構 AEG-1基因于2002年通過快速消減雜交技術（rapid subtraction hybridization，RASH）鑒定發(fā)現，在人類免疫缺陷病毒 （human immunodeficiency virus，HIV）感染和腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factorα，TNF-α）處理后的原始人類胚胎星形膠質細胞（primary human fetal astrocytes，PHFA）中首次被發(fā)現[2]。現已確定AEG-1為所有癌癥中過度表達的致癌基因[3]。并且研究老鼠和人上皮組織得到的數據表明MTDH/AEG-1與極性上皮細胞中的緊密連接蛋白ZO-1共定位[4]，其作為跨膜蛋白，存在于細胞質、內質網、核包膜和核仁中[5]。全長AEG-1的cDNA包括3611bp，但不包括多聚腺苷酸poly-A尾端，AEG-1基因由12個外顯子和11個內含子組成，位于8號染色體長臂區(qū)22（8q22）上，分子量64kda，等電點9.33，經人膠質瘤的細胞遺傳學分析顯示其是與腫瘤復發(fā)性擴增有關的基因片段。通過AEG-1抗體檢測到具有80kDa，70kDa，50kDa和37kDa不同分子量的多種亞型蛋白質，可能是翻譯后加工或修飾產生的[5]。AEG-1蛋白含有三個假定的富含賴氨酸核定位信號（NLS），可以調節(jié)其在細胞中的分布和功能[5-8]。 Emdad等[6，7]揭示了79-91，432-451和561-580位氨基酸之間存在假定的NLS。隨后，Thirkettle等[8]觀察到NLS-3（546-582位氨基酸）是AEG-1核定位的主要決定因素，而擴展的NLS-1（78-130位氨基酸）調節(jié)其核仁定位。此外，在NLS-2延伸區(qū)（415-486位氨基酸），AEG-1可以被細胞質中的泛素蛋白修飾，并且其泛素化被假設具有指導其細胞質分布作用。AEG-1啟動子活性的檢測表明，負轉錄控制元件位于-2710/-459區(qū)域，而結合-459/-301區(qū)域的轉錄因子可以增強AEG-1啟動子的活性。通過進一步分析，發(fā)現區(qū)域356/-302是轉錄因子結合位點，包括兩個E盒元件，其對于AEG-1啟動子基本活性以及激活Ha-ras介導的AEG-1啟動子至關重要[9]。

1.2 AEG-1致癌信號通路及其作用 AEG-1也激活多個致癌信號轉導通路，這些信號通路在介導AEG-1的多效性功能方面發(fā)揮重要作用。AEG-1可激活磷脂酰肌醇-3-激酶/AKT（the phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K/AKT）、 核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)、Wnt/β-聯蛋白和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）等信號通路，這些涉及癌細胞增殖，侵襲，血管生成，轉移，激活上皮-間質轉化（EMT）和藥物抗性[10]。

PI3K/AKT通路是由AEG-1調節(jié)的主要信號通路。AEG-1是致癌性Ha-ras的下游靶基因，并且主要在Ha-ras的轉錄水平誘導，其激活PI3K/AKT信號通路，導致c-Myc與AEG-1啟動子中的兩個E-box元件結合，從而調節(jié)AEG-1轉錄[9]。AEG-1過表達還增加AKT的磷酸化和AKT的下游底物 （包括 GSK3 β/c-Myc，p21/mda-6，MDM2/p53和Bad），導致 PI3K/AKT通路的激活[11]。

NF-κB是在腫瘤形成過程中起著重要作用的轉錄因子，近年來發(fā)現其亦與前列腺癌、急性髓系白血病的發(fā)生發(fā)展有關[12，13]。NF-κB 通路是 AEG-1激活的第二重要信號通路，通過激活NF-κB通路，AEG-1誘導腫瘤細胞錨定獨立生長和侵襲及黏附分子表達，AEG-1與NF-κB亞基p65相互作用，在細胞核水平調節(jié)其功能[14]。

在人肝癌細胞中AEG-1激活MAPK通路，尤其ERK和p38 MAPK，增加細胞的侵襲性和錨定獨立生長能力，而對細胞增殖影響不大。細胞外調節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）活化后激活Wnt信號通路。Wnt/β-catenin通路是多種腫瘤重要的致瘤途徑，AEG-1以多種方式激活Wnt通路[15]。

2 AEG-1與頭頸部腫瘤

近幾年的研究發(fā)現AEG-1具有癌基因的功能，它調節(jié)細胞轉化、增殖、侵襲、轉移、促進血管新生和化療耐藥?，F通過總結AEG-1在頭頸部腫瘤中的研究來闡明其與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展的關系。

2.1 AEG-1與甲狀腺乳頭狀癌 甲狀腺癌是內分泌系統最常見惡性腫瘤，發(fā)病率在頭頸部惡性腫瘤中居首位，仍然是增長率最快的癌癥（男性和女性每年＞5%）[16]。甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）占所有甲狀腺惡性腫瘤的90%[17]。Wen-Fang Li等[18]通過免疫組化方法檢測PTC組織中的MTDH表達，我們發(fā)現PTC中MTDH表達陽性率為37.7%。在未分化甲狀腺癌組織中，MTDH表達陽性率為50%，在結節(jié)性甲狀腺腫和甲狀腺腺瘤患者中，MTDH表達陽性率均為10%。并且通過進一步病理分析顯示，PTC中MTDH高表達與腫瘤直徑、淋巴結和遠處轉移相關。他們也發(fā)現，MTDH表達與患者年齡，性別，腫瘤多中心，腫瘤和分級沒有明顯的相關性。他們還對PTC中MTDH表達進行存活率分析，發(fā)現MTDH高表達在無復發(fā)生存期和疾病特異性生存期中存有短短5年和10年。還發(fā)現了MTDH高表達與PTC患者的不良預后相關。 盡管該研究PTC病例數量相對較少，但結果仍然有力地表明MTDH可能參與PTC惡性生物學過程。

2.2 AEG-1與頭頸部鱗狀細胞癌 頭頸部鱗狀細胞 癌 （Head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）是世界范圍內第六大常見惡性腫瘤，以遺傳和生物異質性為特征，來源于上呼吸消化道的粘膜上皮細胞，最常出現在口腔、口咽喉部或咽部。研究表明沉默AEG-1可以減少體外HNSCC細胞系的惡性表型，并可以減弱體內腫瘤的生長和肺轉移，AEG-1過表達與HNSCC淋巴結轉移和不良預相關，并且對HNSCC進行分子研究發(fā)現AEG-1主要通過NF-κB途徑起作用，通過增強RelA的絲氨酸536上的磷酸化，導致MMP1的表達增加[19]。這些研究結果都有助于HNSCC的靶向治療。Nijiro Nohata等[20]研究發(fā)現miR-375的減少和AEG-1過表達在HNSCC癌細胞中很常見，miR-375可以作為腫瘤抑制基因，并且可以直接調節(jié)AEG-1。miR-375介導AEG-1調節(jié)頭頸腫瘤的發(fā)生發(fā)展，可以為HNSCC分子機制的研究提供新的見解，可能有助于該疾病新的治療策略發(fā)展[21]。另外，在舌鱗狀細胞癌[22]、食管鱗狀細胞癌[23]中也發(fā)現AEG-1過表達，同樣與它們不良預后有相關。

2.3 AEG-1與鼻咽癌 鼻咽癌（Nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我國高發(fā)惡性腫瘤之一，發(fā)病率是耳鼻咽喉惡性腫瘤之首。然而目前，有關AEG-1蛋白與鼻咽癌的臨床特征相關性的報道極少。研究人員通過Western blotting檢測鼻咽癌組織、鼻咽癌細胞株中AEG-1，發(fā)現AEG-1高表達。AEG-1基因具有原癌基因的特性，可能參與介導NPC的發(fā)生、進展、侵襲和轉移等多種惡性生物學行為，并影響患者的預后。

3 結論

AEG-1作為一種新的致癌基因，通過調節(jié)一系列信號通路，在頭頸部腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉移過程中發(fā)揮了重要作用。因此，AEG-1可作為一個潛在的診斷、預后標記物，并且抑制AEG-1表達可能是一個非常有效的治療頭頸部腫瘤方法。盡管目前研究已經證明AEG-1在頭頸部腫瘤中的致癌作用，但是仍然需要對AEG-1參與頭頸部腫瘤發(fā)生和進展的分子機制進一步研究，并且需要在更廣泛的模型系統中驗證。未來更廣泛的研究會使AEG-1檢測成為一種關鍵工具，常規(guī)用于診斷多種癌癥，監(jiān)測癌癥進展和評估癌癥治療療效。

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