黃 偉 ，沈金峰 ，謝 娟 ，羅富里 ，晏子友

(1、江西中醫(yī)藥大學(xué)，南昌 330004；2、江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，南昌 330006)

腎間質(zhì)纖維化 （renal interstitial fibrosis，RIF）的形成和發(fā)展是一個(gè)動(dòng)態(tài)的病理過(guò)程，涉及多種細(xì)胞因子和信號(hào)通路的異常表達(dá)調(diào)控，如Wnt/βcatenin通路、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor β，TGF-β）、IGF 及 JAK/STAT 通路、PI3K 通路等[1]。其中以Wnt/β-catenin信號(hào)通路的研究較為深入。目前研究證實(shí)在腎組織發(fā)育中，Wnt/βcatenin信號(hào)通路是必需的分子信息傳遞系統(tǒng)，其表達(dá)異常與RIF存在相關(guān)聯(lián)系，且目前尚無(wú)特效的治療方法[2]。因此，深入研究Wnt/β－catenin信號(hào)通路在RIF形成中的關(guān)鍵作用，可為抗RIF的治療提供新的可能途徑及干預(yù)靶點(diǎn)。

1 Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路概述

1.1 Wnt基因及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 Wnt基因是在發(fā)現(xiàn)的wingless基因與int-1基因的基礎(chǔ)上所命名。Wnt信號(hào)通路作為生物機(jī)體的一個(gè)重要信號(hào)通路，生理狀態(tài)下，它按程序規(guī)律地激活和靜止，是誘導(dǎo)生物正常組織分化的信號(hào)，參與胚胎進(jìn)化及組織發(fā)育過(guò)程中的細(xì)胞增殖、極化與凋亡。根據(jù)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的不同方式，可分為兩條途徑：經(jīng)典Wnt/βcatenin 途徑 (canonicalWnt/β-catenn signal pathway)和非經(jīng)典的Wnt信號(hào)途徑(noncanonical Wnt signal path-way)。

1.2 β-catenin的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性 Wnt/βcatenin信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)取決于細(xì)胞內(nèi)β-catenin的水平。β-catenin蛋白在細(xì)胞中發(fā)揮著雙重作用，在胞膜上與E－鈣粘蛋白(E－cadherin)形成細(xì)胞黏附連接復(fù)合體(E－cadherin/β－catenin 復(fù)合體)，介導(dǎo)同型細(xì)胞間的黏附，防止細(xì)胞的遷移而發(fā)揮作用[3]。 同時(shí) β－catenin 又是 Wnt/β－catenin 信號(hào)途徑下游的關(guān)鍵效應(yīng)因子，廣泛存在于各種細(xì)胞中，如內(nèi)皮細(xì)胞、成骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞，并參與了這些細(xì)胞的增殖、分化和凋亡等。在正常功能狀態(tài)下，βcatenin被磷酸化降解，可使胞質(zhì)內(nèi)游離β-catenin濃度保持相對(duì)較低水平。此過(guò)程中起主要作用的是β-catenin降解復(fù)合物，它由Axin、結(jié)腸息肉病蛋白(adenomat-osis polyposis coli，APC)、 蛋 白激酶 2A(protein phosphatase 2A，PP2A)、GSK3、CKI組成，供GSK3黏附，促進(jìn)β-catenin的磷酸化和降解。當(dāng)機(jī)體受到體內(nèi)外刺激時(shí)Wnt信號(hào)活化，可激活其下游因子，導(dǎo)致β-catenin降解減少，在胞質(zhì)及胞核中聚集，調(diào)控Wnt信號(hào)通路的下游靶基因轉(zhuǎn)錄，影響細(xì)胞增殖、分化、遷移、凋亡等功能[4]。

1.3 Wnt/β-catenin信號(hào)通路核心效應(yīng)因子 （βcatenin/TCF轉(zhuǎn)錄復(fù)合體）β-catenin入核后與核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子T細(xì)胞因子TCF結(jié)合形成β-catenin/TCF轉(zhuǎn)錄復(fù)合體，實(shí)現(xiàn)對(duì)Wnt信號(hào)通路中下游基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，進(jìn)而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。在靜息狀態(tài)下，核內(nèi)的TCF/LEF可在WRE序列上結(jié)合，并與轉(zhuǎn)錄抑制因子Groucho和CtBP結(jié)合，招募HDAC等一系列因子，抑制下游基因的轉(zhuǎn)錄，βcatenin入核后可取代Groucho等抑制因子，同時(shí)招募一系列轉(zhuǎn)錄輔助因子，開(kāi)啟下游基因的轉(zhuǎn)錄[5]。β-catenin與 Groucho/TLE競(jìng)爭(zhēng)TCF分子的CRD區(qū)域，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄抑制因子解離，TCF的轉(zhuǎn)錄抑制解除可為下一階段轉(zhuǎn)錄激活做準(zhǔn)備[6]。

2 Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腎間質(zhì)纖維化

Wnt信號(hào)通路在生物進(jìn)化中具有高度保守性，當(dāng)Wnt信號(hào)通路異常激活，將發(fā)生機(jī)體纖維化、腫瘤等病理改變。目前研究證實(shí)，Wnt/β-catenin通路在RIF的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[7]。上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-mesenchymal transition，ETM)是形成RIF的重要途徑，當(dāng)發(fā)生ETM時(shí)，使細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix，ECM)合成與降解平衡受到破壞，導(dǎo)致ECM在腎間質(zhì)增多，進(jìn)而發(fā)展至終末期慢性腎臟病。在正常細(xì)胞中Wnt信號(hào)通路是靜默的[8]，Wnt信號(hào)通路在腎小管上皮細(xì)胞中處于抑制狀態(tài)，且不能調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)。此時(shí)絕大部分的β-catenin處于復(fù)合體中，與E-cadherin等結(jié)合，致腎小管間充質(zhì)細(xì)胞－上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化(mesenchymal－epithelial transition，MET）的發(fā)生[9]。王國(guó)勤等[10]采用單側(cè)輸尿管梗阻（Unilateral Ureteral Obstruction，UUO）小鼠動(dòng)物模型觀察Wnt7a蛋白拮抗RIF的作用機(jī)制時(shí)，發(fā)現(xiàn)術(shù)后7d與模型組相比，治療組腎間質(zhì)纖維化相對(duì)面積顯著減少，α－平滑肌肌動(dòng)蛋白 （α-smooth muscle actin，α-SMA）及波形蛋白的表達(dá)顯著減少，E－鈣粘素表達(dá)顯著增多，而β－catenin表達(dá)較模型組顯著減少 （P均＜0.05）。表明在 UUO動(dòng)物模型中Wnt7a蛋白可抑制Wnt/β－catenin通路，抑制腎臟ETM的發(fā)生，從而減輕腎臟的纖維化。閔亞麗等[11]觀察Wnt/β-catenin信號(hào)通路在腎缺血再灌注(Ischemia reperfusion injury，IRI） 致慢性RIF大鼠模型中的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，IRI組大鼠腎組織β-catenin、Fibronectin、α-SMA蛋白表達(dá)水平較假手術(shù)組明顯增高，腎功能減退，病理顯示腎小管間質(zhì)出現(xiàn)纖維化改變。他們還發(fā)現(xiàn)IRI術(shù)后7d腎臟纖維化尚不明顯時(shí)腎組織β-catenin即有增高，在術(shù)后14d βcatenin增高更加顯著。提示腎缺血再灌注致腎纖維化過(guò)程中Wnt/β-catenin信號(hào)通路激活，且早于RIF的出現(xiàn)。表明Wnt/β-catenin信號(hào)通路有可能在IRI所致RIF病程中發(fā)揮重要作用。葉偉標(biāo)等[12]通過(guò)熒光定量PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者腎活檢組織中miR-155表達(dá)水平顯著高于對(duì)照組 （P＜0.01），而且miR-155表達(dá)量與RIF呈正相關(guān)；且通過(guò)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，上調(diào)miR-155表達(dá)可激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，增強(qiáng)間質(zhì)表型標(biāo)志物fibronectin表達(dá)，增加ETM，從而促進(jìn)RIF的發(fā)生。在Wnt/β-catenin信號(hào)通路中已有部分靶基因被證實(shí)與RIF相關(guān)，如纖維連接蛋白(FN)、成纖維特異性蛋白1(Fsp1)、Snaill、基質(zhì)金屬蛋白酶7(MMP-7)、纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)等都是通過(guò)Wnt/β-catenin信號(hào)通路介導(dǎo)的靶基因來(lái)對(duì)RIF產(chǎn)生影響[13]。林輝等[14]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)wnt信號(hào)通路激活后，活化的β-catenin迅速增多，并由胞質(zhì)轉(zhuǎn)向細(xì)胞核內(nèi)，從而激活其下游基因如基質(zhì)金屬蛋自酶7(MMP7)的表達(dá)，而MMP7具有降解ECM的能力，從而抑制RIF的發(fā)生發(fā)展。

3 Wnt/β-catenin與其他信號(hào)通路交叉對(duì)話對(duì)RIF的影響

3.1 Wnt/β-catenin信號(hào)通路表達(dá)與 TGF-β/Smad的交叉對(duì)話 近年研究發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin信號(hào)通路不僅可以通過(guò)對(duì)靶基因的直接調(diào)控RIF，還可以通過(guò)與其他信號(hào)通路的交叉對(duì)話間接影響RIF。Wnt/β-catenin信號(hào)通路與TGF-β/Smad通路的聯(lián)系在纖維化中發(fā)揮重要作用，現(xiàn)研究表明TGF-β的上調(diào)可促進(jìn)RIF的進(jìn)展，在TGF-β/smads通路中，TGF-β1與受體結(jié)合，活化的TGF-β1受體能夠特異地識(shí)別和磷酸化Smad蛋白家庭成員Smad2和Smad3，R-Smads又與其伴侶分子Smad4結(jié)合，形成有功能的轉(zhuǎn)錄復(fù)合體，Smad3、Smad4可以與β-atenin和TCF/LEF結(jié)合，促進(jìn)兩信號(hào)間相互作用，引起靶基因的轉(zhuǎn)錄[15]。Wnt/β-catenin信號(hào)通過(guò)抑制GSK3-β使Smad3處于穩(wěn)定狀態(tài)，磷酸化Smad3的穩(wěn)定又與高水平的Wnt/β-catenin信號(hào)直接相關(guān)。TGF-β/Smad信號(hào)通路與經(jīng)典和非經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路可通過(guò)自分泌和旁分泌共同誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程，并通過(guò)自分泌形式來(lái)維持其間質(zhì)狀態(tài)。故TGF-β和Wnt信號(hào)通路在成骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、多能干細(xì)胞的分化及間充質(zhì)干細(xì)胞的狀態(tài)維持過(guò)程中都發(fā)揮極重要作用[16]。

3.2 Wnt/β-catenin信號(hào)通路表達(dá)與其他信號(hào)通路的交叉對(duì)話 諸如PI3K/Akt和JNK、周細(xì)胞等信號(hào)通路與Wnt/β-catenin信號(hào)通路之間都存在交聯(lián)關(guān)系。TGF-β1促進(jìn)Wnt蛋白的分泌，激活PI3K/Akt，直接磷酸化GSK－3β并抑制其活性，進(jìn)而激活β-catenin/TCF轉(zhuǎn)錄復(fù)合體以及轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)EMT。Zhang等[17]發(fā)現(xiàn) Wnt11能被 TGF-β 及 Smad3激活，Wnt11的功能由Wnt/JNK通路介導(dǎo)，其通過(guò)增強(qiáng)骨髓間充質(zhì)標(biāo)記基因活性介導(dǎo)RIF，當(dāng)受體基因被敲除或受Wnt信號(hào)抑制劑干預(yù)，能逆轉(zhuǎn)TGF-β對(duì)骨髓間充質(zhì)標(biāo)記基的表達(dá)。Kawakami等[18]在RIF動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，腎周細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化時(shí)，Wnt信號(hào)通路高度激活，細(xì)胞表型發(fā)生間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。周細(xì)胞可能向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，肌成纖維細(xì)胞的活化增殖，導(dǎo)致ECM大量合成，促進(jìn)RIF的形成，肌成纖維細(xì)胞是腎間質(zhì)中產(chǎn)生ECM最主要的細(xì)胞，周細(xì)胞是肌成纖維細(xì)胞的重要來(lái)源[19]。PI3K/Akt和JNK、周細(xì)胞信號(hào)通路可能是通過(guò)與Wnt/β-catenin信號(hào)通路的交叉對(duì)話實(shí)現(xiàn)其生物學(xué)效應(yīng)，Wnt/β-catenin信號(hào)通路中存在這些信號(hào)通路的激活點(diǎn)，當(dāng)Wnt/β-catenin信號(hào)激活時(shí)可同時(shí)激活上述信號(hào)通路，共同發(fā)揮這些通路的生物效應(yīng)，但這些信號(hào)通路究竟與Wnt/β-catenin信號(hào)通路哪一節(jié)點(diǎn)發(fā)揮作用目前尚未完全闡明。

4 干預(yù)Wnt/β-catenin信號(hào)通路與抗腎間質(zhì)纖維化

4.1 Wnt/β-catenin信號(hào)通路分子靶向抑制劑 近年來(lái)針對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路中相關(guān)細(xì)胞因子為靶點(diǎn)的抑制劑已逐漸成為抗腎臟纖維化治療的新靶點(diǎn)。陳定國(guó)等[20]等研究發(fā)現(xiàn)DKK-1(Dickkopf-1)蛋白作為Wnt信號(hào)通路的抑制因子之一，可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合LRP5/6，也可通過(guò)與跨膜蛋自kremen、LRP5/6形成三元復(fù)合物而導(dǎo)致快速內(nèi)吞，減少質(zhì)膜LRP5/6而抑制Wnt信號(hào)通路，抑制肌成纖維細(xì)胞的活化及成纖維細(xì)胞特異蛋白、纖維連接蛋白的表達(dá)，在一定程度上能夠減輕腎臟纖維化程度。陳華等[21]采用UUO小鼠動(dòng)物模型探討miR-200a對(duì)腎Wnt/β-catenin信號(hào)通路的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后第7d UUO組小鼠腎小管損傷、間質(zhì)膠原沉積明顯，Wnt4、β-catenin、Fibronectin、α-SMAmRNA 及蛋白表達(dá)較假手術(shù)組明顯升高（P＜0.05）；而UUO+miR-200a組小鼠腎小管損傷、間質(zhì)膠原沉積較UUO組明顯減輕，Wnt4、β-catenin、Fibronectin、α-SMA 基因及蛋白表達(dá)也較UUO明顯降低（P＜0.05）。表明在UUO模型中Wnt/β-catenin信號(hào)通路的激活，可致腎小管損傷，腎間質(zhì)膠原沉積增多，促進(jìn)RIF；miR-200a則能夠抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路，緩解RIF，保護(hù)殘存腎功能。彭華等[22]采用腹腔注射鏈脲佐菌素建立糖尿病腎病(DN)大鼠模型發(fā)現(xiàn)12周后辛伐他汀治療組大鼠24h尿蛋白定量，血肌酐（Serum creatinine，SCr)、 尿素氮 （Blood urea nitrogen，BUN)顯著降低（P＜0.05）；腎小管間質(zhì)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor，CTGF）、βcatenin的表達(dá)明顯下調(diào)（P＜0.05），腎組織病理改變明顯減輕。說(shuō)明辛伐他汀可能通過(guò)下調(diào)DN大鼠腎小管間質(zhì)CTGF及β－catenin的表達(dá)來(lái)保護(hù)腎臟功能及延緩RIF。王曼等[23]采用UUO小鼠動(dòng)物模型，予以丹酚酸 B（salvianolic acid B，SalB）治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后第21d，SalB高、低劑量組小鼠腎臟中膠原Ⅰ型蛋白、α-SMA、TGF-β1的表達(dá)水平較模型組均有不同程度的下降（P＜0.01-0.05）；而 SalB高劑量組 E-cadherin 的表達(dá)水平則明顯升高（P＜0.01），βcatenin和βp糖原合成激酶3β （glycogen synhase kinase-3，βp-GSK-3β）蛋白表達(dá)水平均顯著下降（P均＜0.01），且高劑量組各項(xiàng)指標(biāo)較低劑量組下降更為明顯。表明SalB可通過(guò)下調(diào)Wnt/β-catenin通路中的 β-catenin、p-GSK-3β 水平來(lái)調(diào)控 Wnt/βcatenin信號(hào)通路，從而抑制UUO小鼠所致的RIF。

4.2 中醫(yī)藥制劑對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路的干預(yù)向玉瓊[24]觀察去甲斑蝥素（NCTD）對(duì)UUO大鼠及人近端腎小管HK-2纖維化模型Wnt/β-catenin表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)假手術(shù)組大鼠腎臟β-catenin表達(dá)少，隨著UUO大鼠梗阻時(shí)間延長(zhǎng)，β-catenin蛋白表達(dá)逐漸升高，以術(shù)后14d表達(dá)最強(qiáng)；NCTD治療組大鼠較對(duì)照組Wnt4、β-catenin蛋白及mRNA表達(dá)明顯下降（P 均＜0.05）；與 TGF-β1 刺激組相比，NCTD 不同濃度干預(yù)組Wnt4、β-catenin蛋白表達(dá)下調(diào)，且呈濃度依賴(lài)（P＜0.05）。提示NCTD干預(yù)可以下調(diào)UUO大鼠腎組織及TGF-β1刺激的HK-2細(xì)胞中Wnt4和β-catenin的表達(dá)，從而抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路發(fā)揮抗RIF作用。付旭等[25]觀察黃芪丹參顆粒藥對(duì)UUO大鼠Wnt/β-catenin信號(hào)通路的作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)，術(shù)后14d模型組大鼠24h尿蛋白和、α1-微球蛋白 （α1-Microglobulin，α1-MG）、 腎組織 Wnt4和β-catenin蛋白表達(dá)較正常組均明顯升高（P均＜0.05）；而黃芪丹參顆粒各治療組大鼠24h尿蛋白和、α1-微球蛋白（α1-Microglobulin，α1-MG）、腎組織Wnt4和β-catenin蛋白表達(dá)均較模型組明顯降低（P均＜0.05），尤以中、高劑量組更顯著。

綜上所述，Wnt/β-catenin信號(hào)通路參與RIF的發(fā)生已經(jīng)得到大量研究證實(shí)，但該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的具體調(diào)控方式、與其他信號(hào)通路間的相互作用、參與該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的各分子的生理作用以及各靶基因激活的后果和意義均有待進(jìn)一步研究。隨著對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路及其在RIF發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制的深入研究，可以以該信號(hào)通路為切入點(diǎn)，通過(guò)調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號(hào)通路來(lái)干預(yù)RIF的過(guò)程，為延緩腎功能惡化提供新的思路及治療方向。

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