劉 蘇 劉敬順

（南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇南京210029）

糖尿病腎臟?。―iabetic kidney disease，DKD）在糖尿病患者中的發(fā)病率約為30%～50%[1]，是糖尿病最嚴重的慢性并發(fā)癥之一，是引起終末期腎?。╡ndstage renal disease，ESRD）的首要原因，并顯著增加患者早期死亡率、心血管疾病及其他嚴重疾病的發(fā)生風險。目前DKD的西醫(yī)治療主要包括兩方面：代謝控制（強化血糖血壓控制）和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻斷，均難以有效緩解腎臟病變的進展[2]。

DKD可歸屬于中醫(yī)“腎消”“水腫”范疇，現(xiàn)亦稱之為“消渴腎病”。主要病機為本虛標實，本虛以腎虛為主，氣陰兩虛，日久不治，進展為陰陽兩虛，并累及五臟；標實涵蓋濕熱瘀毒，貫穿疾病始終。

余江毅教授，主任醫(yī)師，博士研究生導師，從事中西醫(yī)結合腎臟病臨床及科研工作30余年，在糖尿病腎臟病的診療方面積累了豐富的經(jīng)驗。他認為濕熱致瘀是DKD腎臟纖維化的主要病機，并提出清利濕熱、祛瘀扶正的觀點。

1 濕熱是DKD的始動因素，與現(xiàn)代醫(yī)學炎癥、微炎癥相擬合

徐靈胎云：“有濕則有熱，雖未必盡然，但濕邪每易化熱。”濕邪為病，陽氣受遏，氣有余便是火，火與濕相合，即為濕熱。薛生白曰“熱得濕而熱愈熾，濕得熱而濕愈橫”，故濕、熱常同時存在。余教授認為，DKD濕熱的病因有四：消渴病日久，脾陽不足、腎元虧虛，三焦氣化不利，水濕內停，郁久化熱，發(fā)為濕熱。糖尿病常合并肥胖，“肥人多虛，肥人多痰”，或先天稟賦不足，素體脾虛，運化失職，痰濕內生，釀濕生熱，發(fā)為濕熱，濕熱為??；或后天飲食不節(jié)，過食肥甘或嗜煙酗酒，助陽生熱，聚濕釀痰，濕熱自生。情志失調，肝氣郁結，津液輸布失常或肝郁犯脾，脾失健運，氣郁化火，濕熱內蘊。

糖尿病本身被認為是一種慢性微炎癥狀態(tài)。DKD的病理學研究進一步提示，腎臟局部浸潤的巨噬細胞數(shù)與腎功能丟失程度及腎臟纖維化程度呈明顯正相關。腎臟損傷引發(fā)的持續(xù)炎癥、微炎癥，誘導致炎致纖維因子持續(xù)活化并過度分泌，觸發(fā)下游細胞信號傳導通路，加速糖尿病腎臟病不斷進展。余教授認為：濕熱與DKD炎癥、微炎癥狀態(tài)相擬合，貫穿于糖尿病腎臟病始終。（1）濕性重濁，濕熱下注，氣化不利，清濁不分，脂液隨小便而去，出現(xiàn)“小便白濁如凝脂”，白蛋白尿狀態(tài)是腎小球損傷的血流動力學和形態(tài)學異常的生物標志物，是慢性腎臟病的獨立危險因素?，F(xiàn)代醫(yī)家多有“濕熱不祛，蛋白難消”的觀點。（2）濕為陰邪，耗傷陽氣，使脾腎正氣日衰，脾虛則中氣下陷，腎虛則下元不固，易反復感染外邪。糖尿病及糖尿病腎臟病患者，免疫紊亂，易合并各種不典型感染。（3）濕熱為病，三焦受累，癥狀復雜，不拘一格。薛生白在《濕熱病篇》中言及：“濕熱之證，脈無定體，或洪或緩，或伏或細，各隨證見，不拘一格?！盌KD晚期，腎臟排泄和代謝功能下降，導致水、電解質和酸堿平衡失調，尿毒癥毒素的毒性作用及腎臟的內分泌功能障礙，導致臨床癥狀多變。（4）濕性黏滯，濕熱膠結，與糖尿病腎臟病持續(xù)微炎癥狀態(tài)相符合，表現(xiàn)為糖尿病腎臟病病程纏綿，遷延難愈。

2 瘀阻腎絡符合DKD腎纖維化的病理改變

瘀血，指體內有血液停滯，包括離經(jīng)之血積存體內，或血運不暢，阻滯于經(jīng)脈及臟腑內的血液，均稱為瘀血。瘀血既是病理產(chǎn)物也是致病因素，瘀血形成后，不但喪失了正常血液的濡養(yǎng)作用，而且阻礙了全身或局部血液的運行，導致臟腑癥積，功能失常甚至完全喪失。久病入絡、久病入腎。絡脈具有“內灌臟腑、外濡腠理”之功能，是氣血津液輸布貫通的樞紐，也是外邪入侵的重要通路和衛(wèi)氣營血傳變的主要途徑。葉天士言：“久發(fā)頻發(fā)之恙，必傷及絡。絡乃聚血之所，久病必瘀閉”，《臨證指南醫(yī)案》提出“初為氣結在經(jīng)，久則血傷入絡”，腎為先天之本，陰陽之根，絡脈聚集之處，消渴病遷延日久，終將影響陰陽之根本，出現(xiàn)瘀阻腎絡。

從形態(tài)而言，DKD主要病理改變?yōu)槟I臟纖維化，包括腎小球硬化、腎小管萎縮間質纖維化、毛細血管襻融合閉塞，與癥積日久成積、有形可征、堅硬不移的特點相擬合，現(xiàn)代醫(yī)家呂仁和[3]由此提出了“腎內微癥積”理論。從功能而言，DKD腎小球濾過功能喪失，水鈉潴留，出現(xiàn)皮下水腫和（或）體腔積液，胃腸道瘀血等癥狀。而瘀阻腎絡導致腎主水、腎關開闔等功能失常，故尿頻量多或飲一溲一；腎失固澀，精微脂液下流，尿液混濁如脂膏；瘀血內停，三焦閉塞，氣機逆亂，出現(xiàn)水腫頑固不愈、癃閉、關格等危癥，兩者癥狀相類似。因此，瘀阻腎絡符合DKD腎纖維化的病理改變。

3 濕熱致瘀是DKD腎纖維化的中心環(huán)節(jié)

朱丹溪在《丹溪心法》中提出：“血受濕熱，久必凝濁。”李梴在《醫(yī)學入門》同樣提出“濕熱致瘀”理論，“蓋陽氣無形，陰血有質，必濕熱澀血，而后發(fā)為癰疽”。濕邪阻遏氣機，氣滯不行，血運澀滯，發(fā)為瘀血；熱邪內郁，煎熬津血，血液濃縮，凝滯成瘀；熱盛灼絡，絡損血溢，則尿濁夾血；濕熱久羈，化燥傷陰，深入營血，血凝為瘀，濕熱日久，脾腎兩傷，脾不統(tǒng)血，腎陰虧虛，虛火傷絡，迫血妄行，上述因素均可導致瘀阻腎絡。

腎臟纖維化是各種原因造成腎臟損傷，觸發(fā)了腎臟局部持續(xù)的炎癥、微炎癥反應，腎臟實質細胞（足細胞、腎小管上皮細胞）的凋亡超過了其再生能力；通過間質細胞（系膜細胞、間質成纖維細胞）的活化、腎小管上皮細胞轉分化及細胞外基質沉積，對受損組織進行修復，結締組織逐步代替正常組織，出現(xiàn)腎功能進行性下降。余教授認為：在糖尿病背景下，持續(xù)的炎癥和微炎癥與濕熱相擬合，是腎臟纖維化關鍵的始動因素，并推動著纖維化不斷進展；纖維化的本質是一種異常的、過度的自我修復，與瘀血既是致病因素又是病理結果的本質相一致。

4 清熱利濕以祛瘀治療DKD

炎癥觸發(fā)腎纖維化是糖尿病腎臟病的主要病理改變，是濕熱致瘀的傳統(tǒng)理論在糖尿病腎臟病變的微觀體現(xiàn)。早期廣泛抑制炎癥、微炎癥反應，能夠更好地延緩DKD腎臟纖維化的進程，因此，余教授在糖尿病腎病辨證論治的基礎上，將清利濕熱藥物的使用貫穿于疾病治療的始終，并提出清熱利濕以祛瘀的觀點。在消渴腎病早期，腎臟病變較輕，以清利濕熱為主，隨著腎功能不斷下降，腎臟損傷逐漸加重，酌情加用活血化瘀藥物。

余教授將臨床常用清熱利濕藥物進行歸納總結：濕熱并重者加用黃柏、黃蜀葵花、藤梨根、土茯苓、積雪草、蜀羊泉；濕重于熱加用蒼術、藿香、佩蘭；熱重于濕加用蛇舌草、荔枝草、鳳尾草、半枝蓮；血熱尿血者加用薺菜花、石韋、白茅根；血瘀尿澀者加用六月雪、馬鞭草；水腫明顯者加用玉米須、車前草、淡竹葉、茯苓皮、澤瀉；病情較重，蛋白尿明顯者加用雷公藤。

余教授尤善用黃蜀葵花，并長期致力于對黃蜀葵花、黃蜀葵花復合制劑、黃蜀葵花總黃酮及其單體成分的研究。黃蜀葵花是黃蜀葵的干燥花冠（包括雄蕊與花柱），其性涼，味甘、辛，歸心、腎、膀胱經(jīng)。具有清利濕熱、消腫解毒之功效，現(xiàn)代藥理研究顯示黃蜀葵花含有豐富的總黃酮、總多糖及金絲桃苷，具有顯著的抗炎[4]、抗氧化及血管保護作用。余教授課題組研究結果顯示，黃蜀葵花總黃酮可抑制腎纖維化相關致炎致纖維因子的合成和釋放，緩解大鼠體內及腎臟局部的炎癥狀態(tài)。在臨證辨治過程中，余教授常配合黃蜀葵花15～30g，明顯改善患者尿蛋白及水腫癥狀，延緩腎損害進展，提高患者生活質量。

5 驗案舉隅

陸某某，男，45歲。2016年10月21日初診。

主訴：發(fā)現(xiàn)血糖升高15年，雙下肢浮腫加重1月。2014年體檢示糖尿病視網(wǎng)膜病變四期，血肌酐167μmol/L，UTP 2.74g，診斷為DKD，目前胰島素降糖，血糖控制尚可。2016年1月起血肌酐逐步升高，雙下肢浮腫，曾用“火把花根片”保腎?？淘\：面色白，乏力，小便不利，舌淡、苔黃微膩，脈弦。查體：T 36.5℃，BP 154/96mmHg，雙下肢中度水腫。實驗室檢查：血白蛋白24.3g/L，血肌酐321.3μmol/L，24h尿蛋白定量4.037g。入院后予強化控制血糖、血壓，四診合參，中醫(yī)辨病為消渴腎病。辨證為脾腎虧虛，濕熱內蘊。治以補脾益腎，清利濕熱。處方：

生黃芪30g，太子參15g，山萸肉15g，淮山藥15g，槲寄生10g，杜仲10g，懷牛膝15g，制大黃10g，水蛭3g，黃蜀葵花30g，蜀羊泉30g，白花蛇舌草10g，半枝蓮15g，六月雪30g，石韋30g，大腹皮15g，茯苓皮45g，玉米須30g，澤瀉15g。14劑。

2周后患者稍感倦怠乏力，雙下肢浮腫癥狀消失，舌淡、苔微膩，脈弦。復查血白蛋白30.7g/L，血肌酐288.7μmol/L，24h尿蛋白定量3.585g，予出院，并繼予處方：生黃芪30g，太子參15g，山萸肉15g，淮山藥15g，槲寄生10g，杜仲10g，懷牛膝15g，制大黃10g，水蛭10g，黃蜀葵花30g，蜀羊泉30g，白花蛇舌草10g，半枝蓮15g，六月雪30g，石韋30g，茯苓皮30g，澤瀉15g。

2周后來診：患者無特殊不適主訴，雙下肢無浮腫，舌淡、苔薄，脈弦。處方：生黃芪30g，太子參15g，山萸肉15g，淮山藥15g，茯苓10g，槲寄生10g，杜仲10g，懷牛膝15g，制大黃5g，當歸15g，丹參10g，黃蜀葵花30g，蜀羊泉30g，六月雪30g，石韋30g，白花蛇舌草30g，澤瀉15g。門診治療半年，患者一般情況可，血肌酐波動在230μmol/L，24h尿蛋白定量3g左右。

按：本病案充分體現(xiàn)了余教授清利濕熱，祛邪以扶正治療糖尿病腎臟病的治療思路。方中生黃芪、太子參、淮山藥、茯苓健脾；大黃泄?jié)?；山萸肉、槲寄生、杜仲、懷牛膝補腎；當歸、丹參、水蛭活血化瘀；黃蜀葵花、蜀羊泉、六月雪、石韋、蛇舌草、半枝蓮清利濕熱；大腹皮、茯苓皮、澤瀉、玉米須淡滲利濕。該患者治療前腎小球濾過率已低于15mL/min·1.73m2，已處于終末期腎?。阅I臟病5期），余教授在辨證論治的基礎上重用清利濕熱藥，經(jīng)治療后腎功能穩(wěn)定在3b期，延緩腎損害進一步進展，結合患者病情，酌情調整用藥，但清利濕熱貫穿于治療始終。

[1] BRENNEMAN J， HILL J， PULLEN S. Emerging therapeutics for the treatment of diabetic nephropathy[J].Bioorg Med Chem Lett，2016， 26（18）：4394.

[2] TITAN S M， MVIEIRA J Jr， DOMINGUEZ W V， et al.ACEI and ARB combination therapy in patients with macroalbuminuric diabetic nephropathy and low socioeconomic level：a double-blind randomized clinical trial[J].Clin Nephrol，2011，76（4）：273.

[3] 呂仁和，趙進喜，王世東.糖尿病及其并發(fā)癥的臨床研究[J].新中醫(yī)，2001，33（3）：3.

[4] ZHOU L，AN X F， TENG S C，et al.Pretreatment with the total flavone Glycosides of Flos Abelmoschus manihotand Hyperoside Prevents Glomerular Podocyte Apoptosis in Streptozotocin-Induced Diabetic Nephropathy[J].Journal of Medicinal Food，2012，15（5）：461.