楊 勇 馬 駿 張紅穎

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬淮安市中醫(yī)院腫瘤科，江蘇淮安223001）

2012年，全球新發(fā)胃癌病例約95.1萬例，死亡病例約72.3萬例，其發(fā)病率和死亡率在全球惡性腫瘤中分別列第5位和第3位，且我國處于全球胃癌發(fā)病率最高的區(qū)域[1]。臨床上胃癌早期無特殊癥狀，初診時(shí)約2/3已是晚期，早期胃癌手術(shù)后70%以上出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[2]。目前除了爭取手術(shù)治療、放化療和分子靶向治療外，中醫(yī)藥治療中晚期胃癌日益受到重視[3]。參萸養(yǎng)胃湯為本科室治療中晚期胃癌經(jīng)驗(yàn)方，臨床發(fā)現(xiàn)其聯(lián)合化療治療中晚期胃癌可提高近期療效及改善生活質(zhì)量，減輕化療毒副反應(yīng)，部分患者免疫功能明顯改善，為進(jìn)一步明確其臨床療效及其與免疫功能的影響，遂進(jìn)行本研究。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取我院2016年2月至2017年8月中晚期胃癌患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對照組，每組40例。治療組男21例，女19例；平均年齡（59.41±13.59）歲；KPS評分（81.43±10.22）分；病變位置分布胃竇15例，胃底5例，胃體18例，胃角2例；TNM分期Ⅲ期18例，Ⅳ期22例；肝轉(zhuǎn)移13例，肺轉(zhuǎn)移7例，其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移2例，兩處及以上同時(shí)轉(zhuǎn)移5例；手術(shù)治療史23例。對照組男23例，女17例；平均年齡（54.25±19.23）歲；KPS評分（85.12±15.31）分；病變位置分布胃竇13例，胃底6例，胃體20例，胃角1例；TNM分期Ⅲ期16例，Ⅳ期24例；肝轉(zhuǎn)移14例，肺轉(zhuǎn)移8例，其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移2例，兩處及以上同時(shí)轉(zhuǎn)移6例；手術(shù)治療史21例。2組患者性別、年齡、病變部位、轉(zhuǎn)移部位、病理分期、手術(shù)史、KPS評分等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究過程中無脫落病例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)病理及影像學(xué)檢查證實(shí)為中晚期胃癌者；預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；患者及其家屬知情同意，愿意接受本方案治療，能按醫(yī)囑堅(jiān)持服藥，依從性好；KPS評分≥70分；近3個(gè)月內(nèi)無手術(shù)史，且發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后未再接受手術(shù)治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 伴有高燒、嚴(yán)重感染者；伴有消化道出血者；精神、認(rèn)知功能異常者；嚴(yán)重臟器功能衰竭者；妊娠或哺乳期女性；不能流質(zhì)飲食者。

2 治療方法

2.1 對照組 奧沙利鉑（江蘇恒瑞，批號：15021816、16101467）130mg/m2第1天，靜脈滴2h；卡培他濱片（江蘇恒瑞，批號：15120833、16111216）1000mg/m2，每日2次口服，第1～14天；托烷司瓊5mg（揚(yáng)州制藥，批號：20151214、20160901、20170412）靜脈滴注，第1～2天。每3周為1個(gè)周期，共治療2周期。

2.2 治療組 化療同對照組，化療開始時(shí)即服用參萸養(yǎng)胃湯，藥用：生曬參30g、山茱萸10g、石斛15g、丹參20g，浸泡30min后水煎至250mL，分早晚熱服，連續(xù)服用6周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 近期療效 根據(jù)RECIST1.1實(shí)體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評估。完全緩解（CR）：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)（包括靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié)）短直徑必須減少至＜10mm；部分緩解（PR）：靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%；疾病進(jìn)展（PD）：以整個(gè)實(shí)驗(yàn)研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對增加至少20%，除此之外必須滿足直徑和的絕對值增加至少5mm（出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶也視為疾病進(jìn)展）；疾病穩(wěn)定（SD）：靶病灶減小的程度沒達(dá)到PR，增加的程度也沒達(dá)到PD水平，介于兩者之間。有效率=（CR+PR）/總病例數(shù)×100%。[4]

3.1.2 生活質(zhì)量 采用Karnofsky（卡氏，KPS，百分法）評分法，治療前后各記錄1次。KPS提高＞20分為顯效，提高10分為有效，變化不超過10分為穩(wěn)定，下降10分以上為無效。3.1.3 T淋巴細(xì)胞亞群 采用T淋巴細(xì)胞表達(dá)檢測，應(yīng)用美國雅培公司提供的CD3+、CD4+、CD8+單克隆細(xì)胞檢測自動化方案全線產(chǎn)品，結(jié)果判斷參照1996年全國免疫組織化學(xué)技術(shù)與診斷標(biāo)準(zhǔn)化專題研討會意見[5]。

3.1.4 免 疫 球 蛋 白IgG、IgA、IgM 采用BNPROSPEC全自動蛋白分析儀（德國）行免疫比濁法檢測[6]。

3.1.5 毒副反應(yīng) 參照美國國立癌癥研究所常見不良反應(yīng)事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0.3版（NCICTCAE 4.0.3）評價(jià)化療不良反應(yīng)，標(biāo)準(zhǔn)分0～Ⅳ度評價(jià)[7]。（1）惡心。0度：無惡心；Ⅰ度：可進(jìn)食，食量正常；Ⅱ度：食量明顯下降，但可進(jìn)食；Ⅲ度：不能進(jìn)食。（2）嘔吐。0度：無嘔吐；Ⅰ度：24h內(nèi)1次；Ⅱ 度：24h內(nèi)2～5次；Ⅲ度：24h內(nèi)6～10次；Ⅳ度：24h內(nèi)＞10次或需輸液。（3）口腔潰瘍。0度：口腔黏膜無異常；Ⅰ度：無痛性潰瘍，紅斑，輕度口瘡；Ⅱ度：紅斑疼痛，水腫，潰瘍，但可進(jìn)食；Ⅲ度：紅斑疼痛，水腫，潰瘍，不能進(jìn)食；Ⅳ度：需腸內(nèi)或腸外支持治療。（4）血液學(xué)毒性。白細(xì)胞（×109/L）：0度，≥4.0；Ⅰ度，3.0～3.9；Ⅱ度，2.0～2.9；Ⅲ度，1.0～1.9；Ⅳ度，＜1.0。血紅蛋白（g/L）：0度，正常；Ⅰ度，10.0～正常值；Ⅱ度，8.0～9.9；Ⅲ度，6.5～7.9；Ⅳ度，＜6.5。血小板（×1012/L）：0度，正常；Ⅰ度，75.0～正常值；Ⅱ度，50.0～74.9；Ⅲ度，25.0～49.9；Ⅳ度，＜25.0。（5）周圍神經(jīng)毒性。0度：正常；Ⅰ度：感覺異常和（或）腱反射減弱；Ⅱ度：嚴(yán)重感覺異常和（或）輕度無力；Ⅲ度：不能耐受的感覺異常和（或）顯著運(yùn)動障礙；Ⅳ度：癱瘓。（6）肝毒性。ALT/AST：0度，正常；Ⅰ度，＞ULN ～2.5×ULN；Ⅱ度，＞2.5～5.0×ULN；Ⅲ度，＞5.0～20.0×ULN；Ⅳ度，＞20.0×ULN。（7）腎毒性。肌酐：0度，正常；Ⅰ度，＞ULN～1.5×ULN；Ⅱ度，＞1.5～3.0×ULN；Ⅲ 度，＞3.0～6.0×ULN；Ⅳ 度，＞6.0×ULN。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用 t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 2組近期療效比較 結(jié)果見表1。

3.3.2 2組Karnorfsy評分比較 結(jié)果見表2。

3.3.3 2組T淋巴細(xì)胞亞群比較 結(jié)果見表3。

表1 治療組與對照組近期療效比較 例（%）

表2 治療組與對照組治療后Karnorfsy評分比較 例（%）

表3 治療組與對照組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)比較（±s） %

表3 治療組與對照組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)比較（±s） %

注：與本組治療前比較，#P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05，**P＜0.01。

組別　　例數(shù)　時(shí)間　CD3+　CD4+　CD8+　CD4+/CD8+治療組　40　治療前　60.1±5.5　31.3±6.9　27.5±4.9　0.92±0.43治療后　74.4±7.8#*　39.4±7.2#*　29.1±6.2　1.78±0.21#**對照組　40　治療前　61.3±6.8　29.3±8.8　28.7±6.8　1.01±0.39治療后　70.9±10.1#　32.7±3.6　28.2±9.3　1.16±0.50

3.3.4 2組免疫球蛋白指標(biāo)比較 結(jié)果見表4。

3.4 2組化療毒副反應(yīng)發(fā)生情況

比較 結(jié)果見表5。

4 討論

對中晚期胃癌的治療，臨床上缺乏有效的根治手段，目前仍以化療為主的綜合治療，部分患者因多種原因無法按療程化療或放棄化療導(dǎo)致無法取得理想治療效果。參萸養(yǎng)胃湯方中重用生曬參予扶正祛邪，為君藥，具有大補(bǔ)元?dú)?、補(bǔ)脾益肺、生津、安神益智的作用。現(xiàn)代藥理證實(shí)人參具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，減弱癌細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移能力及改善免疫功能等功效[8-9]。山茱萸具有補(bǔ)益肝腎的作用，補(bǔ)力平和，壯陽而不助火，滋陰而不膩膈，收斂而不留邪，為臣藥?，F(xiàn)代研究表明，山茱萸具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能等功效[10-11]。石斛益胃生津、滋陰清熱，丹參活血祛瘀、養(yǎng)血安神，有祛瘀生新而不傷

正的特點(diǎn)。胃癌患者大多氣陰兩虛伴有瘀血，本方具有氣陰雙補(bǔ)，補(bǔ)氣而不上火，滋陰而不膩胃，祛瘀生新，扶正祛邪之功效。本研究結(jié)果表明，在近期療效方面，治療組總有效率明顯高于對照組，Kamofsky評分總有效率也明顯高于對照組。

研究發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)腫瘤患者的免疫功能可直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖，并可改善患者生活質(zhì)量[12]。在細(xì)胞免疫反應(yīng)中，T淋巴細(xì)胞亞群起主導(dǎo)作用[13]。本研究結(jié)果表明，治療后治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比例較治療前明顯升高，也明顯高于對照組治療后。免疫球蛋白一定程度上可反映機(jī)體的免疫功能，治療后治療組免疫球蛋白指標(biāo)均較治療前明顯升高，其中IgG、IgM含量明顯高于對照組治療后。表明參萸養(yǎng)胃湯可通過改善T淋巴細(xì)胞功能，提高免疫球蛋白水平而增強(qiáng)患者免疫功能。

化療毒副反應(yīng)一直是胃癌化療不可避免的醫(yī)學(xué)問題，也是西醫(yī)治療的難點(diǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)治療組治療期間白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、惡心嘔吐、周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度白細(xì)胞減少、惡心嘔吐和周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)率明顯低于對照組。可見，參萸養(yǎng)胃湯可明顯降低胃癌患者化療的毒副反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度，從而提高化療依從性。

表4 治療組與對照組治療前后免疫球蛋白IgG、IgA、IgM比較（±s） g/L

表4 治療組與對照組治療前后免疫球蛋白IgG、IgA、IgM比較（±s） g/L

注：與本組治療前比較，#P＜0.05；與對照組治療后比較，**P＜0.01。

組別　例數(shù)　　時(shí)間　IgG　IgA　IgM治療組　40　　治療前　10.78±2.71　2.78±0.21　1.08±0.22治療后　11.20±2.10#**　3.10±0.50#　1.13±0.51#**對照組　40　　治療前　11.02±2.38　2.69±0.38　1.05±0.32治療后　5.43±1.98#　2.93±0.48　0.56±0.18#

表5 治療組與對照組化療毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 例（%）

下一步擬進(jìn)行大樣本隨機(jī)雙盲的臨床研究以進(jìn)一步證實(shí)參萸養(yǎng)胃湯的臨床療效，并跟蹤無進(jìn)展生存期及總生存期，以及進(jìn)行分子細(xì)胞實(shí)驗(yàn)對本方可能的作用靶點(diǎn)進(jìn)行初步篩選。

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