宋偉祥 劉玉金 李瀏博

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院介入科，上海200437）

肺癌是目前世界上發(fā)病率和病死率均居首位的癌癥，而非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總數(shù)的80%～85%。隨著全球人口老齡化趨勢，老年肺癌的發(fā)病率及死亡率亦呈升高趨勢。在非小細(xì)胞肺癌患者中，約50%的患者年齡超過65歲，30%～40%超過70歲[1]。老年肺癌患者以發(fā)病時多為晚期，臨床合并疾病多，難以耐受傳統(tǒng)手術(shù)及放化療等為特點[2]。因此，制定出適合于老年肺癌患者的個體化治療方案成為現(xiàn)今研究的熱點。支氣管動脈灌注化療是治療肺癌的有效方式之一，動脈灌注化療可經(jīng)導(dǎo)管將化療藥物直接送達(dá)腫瘤供血動脈，藥物總劑量僅為全身化療劑量的1/3，因此增強(qiáng)了老年患者對化療藥物的耐受性，且臨床療效確切[3]。但老年患者仍易出現(xiàn)骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等化療毒副反應(yīng)。中醫(yī)藥在改善晚期肺癌患者生活質(zhì)量、臨床癥狀，減輕化療毒副反應(yīng)等方面具有一定的優(yōu)勢。我們臨床采用中藥清肺消積方配合支氣管動脈介入灌注化療治療老年晚期肺癌患者，取得了較好的效果，現(xiàn)將相關(guān)臨床研究報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年5月至2017年5月我科收治的老年晚期NSCLC患者60例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組30例。治療組男17例，女13例；年齡60～73歲，平均年齡（66.6±6.2）歲；肺鱗癌10例，腺癌15例，鱗腺癌2例，大細(xì)胞癌2例，未分化癌1例；TNM分期，Ⅲa期8例，Ⅲb期9例，Ⅳ期13例。對照組男18例，女12例；年齡61～75歲，平均年齡（67.5±7.6）歲；肺鱗癌9例，腺癌17例，鱗腺癌2例，大細(xì)胞癌1例，未分化癌1例；TNM分期，Ⅲa期8例，Ⅲb期10例，Ⅳ期12例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 肺癌診斷依據(jù)《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[4]中關(guān)于原發(fā)性支氣管肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，分期診斷依據(jù)1997年國際抗癌聯(lián)盟（International Union against Cancer，UICC）制 定 的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[5]。中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《現(xiàn)代中醫(yī)腫瘤學(xué)》[6]和《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]擬定肺癌脾虛痰濕證型。主癥：咳嗽，咯痰，胸悶氣短，神疲乏力。次癥：面色萎黃，胸痛，食少，腹脹，納呆，便溏。舌脈：舌質(zhì)淡胖或有齒痕，舌苔薄，脈沉細(xì)或濡滑。以上主癥必備，另具備2項次癥并結(jié)合舌脈即可診斷肺癌脾虛痰濕證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)病理確診符合原發(fā)性支氣管非小細(xì)胞肺癌Ⅲ期、Ⅳ期患者；中醫(yī)辨證符合脾虛痰濕證型；年齡60～75歲；有支氣管動脈灌注治療適應(yīng)證而無禁忌證者；有化療適應(yīng)證而無禁忌證者；體力狀況尚好，KPS評分＞60分；自愿作為受試對象并已簽署知情同意書，能夠按醫(yī)囑堅持用藥，依從性較好者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 有嚴(yán)重的肝腎功能異常及凝血功能異常者；精神病或并發(fā)抑郁癥患者；對中藥湯劑治療嚴(yán)重抗拒者；預(yù)期生存期小于6個月的患者。

2 治療方法

2.1 對照組 單純支氣管動脈灌注化療。采用Seldinger技術(shù)，常規(guī)經(jīng)皮股動脈穿刺插管，在X線透視下逆行將5-F cobra導(dǎo)管推送到降主動脈，在左主支氣管和隆突水平附近，找到支氣管動脈，先用非離子型造影劑如歐乃派克以3～5mL/s速率注入血管造影成像（DSA），確定支氣管動脈后，固定導(dǎo)管，觀察腫瘤供血及染色情況，以確定導(dǎo)管位于腫瘤供血動脈及有無其他分支動脈供血。肺癌患者多見支氣管動脈增粗，有較多分支進(jìn)入肺部腫塊，血管扭曲成團(tuán)或蔓狀分布。經(jīng)證實導(dǎo)管處于腫瘤靶血管位置無誤后，即可緩慢灌注抗癌藥物：吉西他濱1000mg（GEM，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號H20030105，每支5mL，1.0g），順鉑60mg（DDP，齊魯制藥有限公司，批號H20023461，每支20mg）。將化療藥分別稀釋到200mL 0.9%氯化鈉注射液中緩慢推注，灌注時間不少于30min，同時靜脈滴注托烷司瓊5mg、地塞米松5mg。術(shù)畢拔管壓迫止血后包扎，24h后可松解。術(shù)后注意觀察穿刺部位是否有出血或其他并發(fā)癥并予對癥處理，進(jìn)行水化和利尿，降低腎毒性的發(fā)生。一般3～5周重復(fù)治療1次。每例患者至少完成2個周期支氣管動脈灌注化療后評價療效。

2.2 治療組 在支氣管動脈灌注化療的基礎(chǔ)上加服清肺消積方。藥物組成：黨參15g，黃芪30g，炒白術(shù)15g，茯苓12g，望江南30g，石上柏15g，夏枯草15g，甘草6g，金蕎麥15g，魚腥草30g，陳皮10g，半夏6g，浙貝母9g。中藥由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中藥房提供，統(tǒng)一用JS-819多功能中藥煎煮儀（北京東華原有限公司生產(chǎn)）煎煮，煎煮30min，每劑藥煎煮取汁400mL，分早晚2次服。從介入第2天開始服用，配合介入化療連續(xù)服用2個周期后評價療效。

3 療效觀察

3.1 化療毒副反應(yīng) 根據(jù)世界衛(wèi)生組織《抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)（WHO標(biāo)準(zhǔn)）》[8]進(jìn)行評價，分為0～Ⅳ度，以Ⅲ度或Ⅳ度視為嚴(yán)重反應(yīng)。

3.2 近期療效判定

3.2.1 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]所確定的癥狀體征分級量化標(biāo)準(zhǔn)制定。治療前后對患者咳嗽、咳血、胸痛、胸悶、氣短、乏力、納差癥狀按無、輕度、中度、重度分別計0、1、2、3分，計算各癥狀積分總和。治療后總積分值下降≥2/3為顯效；治療后總積分值下降＜1/3為無效；介于兩者之間為有效。以顯效和有效例數(shù)統(tǒng)計總有效率。

3.2.2 生活質(zhì)量療效評定 按WHO行為狀況評分標(biāo)準(zhǔn)（Karnofsky記分制）進(jìn)行評分[10]。治療后較治療前增加≥10分為提高；治療后較治療前減少≥10分為降低；介于兩者之間為穩(wěn)定。

3.2.3 近期客觀療效評定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)CT、磁共振等影像學(xué)檢查，評估治療前后腫瘤大小和數(shù)目變化，參照實體瘤客觀療效評價標(biāo)準(zhǔn)判定。完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解（PR）：目標(biāo)病灶的直徑總和縮小≥30%；疾病進(jìn)展（PD）：目標(biāo)病灶的直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（SD）：目標(biāo)病灶的直徑總和縮小未達(dá)PR或增加未達(dá)PD。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

3.3 觀察指標(biāo) 觀察比較2組患者治療前后血清C-反應(yīng)蛋白（CRP）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原CA125值的變化，測定由本院中心實驗室完成，分別于治療前、治療周期結(jié)束后，測定指標(biāo)變化情況。3.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件，計量資料采用 t 檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料采用Ridit分析，P＜0.05提示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.5 治療結(jié)果

3.5.1 化療毒副反應(yīng)比較 支氣管動脈灌注化療的主要毒副反應(yīng)為消化道反應(yīng)和白細(xì)胞減少，但均以Ⅰ～Ⅱ度為主，Ⅲ～Ⅳ度少見。治療期間2組患者化療毒副反應(yīng)發(fā)生情況見表1。治療組惡心嘔吐和白細(xì)胞減少的毒副反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05）。

3.5.2 中醫(yī)證候療效比較 治療組顯效12例，有效15例，無效3例，總有效率為90.00%；對照組顯效4例，有效8例，無效18例，總有效率為40.00%。2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3.5.3 生活質(zhì)量比較 2組患者治療前卡氏評分比較無顯著性差異（P＞0.05）。治療后治療組提高14例，穩(wěn)定12例，降低4例，總有效率86.67%；對照組提高4例，穩(wěn)定10例，降低16例，總有效率46.67%。2組患者生活質(zhì)量總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。3.5.4 瘤體客觀療效比較 見表2。2組客觀緩解率、疾病控制率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。說明對于老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者，支氣管動脈灌注化療仍起主要作用，加用中藥未表現(xiàn)出明顯的提高近期瘤體客觀療效的作用。

3.5.5 CEA、CA125以及CRP指標(biāo)比較 見表3。治療前2組患者CEA、CA125、CRP含量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后2組患者上述指標(biāo)均較治療前明顯下降（P＜0.05），治療組血清CRP水平明顯低于對照組（P＜0.05）。

4 討論

老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者由于身體各個系統(tǒng)生理功能的減退，合并基礎(chǔ)疾病等影響治療手段的選擇以及治療強(qiáng)度的提高。支氣管動脈灌注化療是將化療藥物直接注入肺癌營養(yǎng)血管的一種新型治療手段，腫瘤病灶的血藥濃度高，而體循環(huán)中的血藥濃度低。與全身靜脈化療相比，介入化療毒副反應(yīng)低，老年患者更易耐受。研究表明，中醫(yī)藥在晚期NSCLC介入化療治療中發(fā)揮著多重作用，可以調(diào)節(jié)和增強(qiáng)人體免疫功能，改善患者臨床癥狀，提高生存質(zhì)量，減輕化療方案的毒副反應(yīng)[11-12]。

肺癌可歸屬于中醫(yī)學(xué)“肺積”“咳嗽”“痰飲”“肺賁”“肺花瘡”等范疇，正如《素問·評熱論》所言：“邪之所湊，其氣必虛?！狈伟┑男纬芍饕钦龤馓摀p，陰陽失調(diào)，臟腑功能發(fā)生障礙，六淫之邪乘虛而入侵淫于肺，邪滯胸中，肺氣抑郁，宣降失司，痰凝氣滯，氣滯血瘀，瘀阻脈絡(luò)，于是痰氣瘀毒膠結(jié)，日久發(fā)為肺積。肺癌是一種全身屬虛，局部屬實的疾病。而在介入化療的晚期老年患者中，化療藥物的毒性作用進(jìn)一步加重了機(jī)體正氣損傷。因此，老年晚期肺癌患者多見脾虛痰濕證型，故治宜補(bǔ)益肺脾、清肺化痰消積。自擬清肺消積方以黨參、黃芪、茯苓、白術(shù)益氣健脾益肺為君；配伍望江南、石上柏、魚腥草、金蕎麥清熱解毒抗癌；陳皮、半夏化痰祛濕；浙貝母、夏枯草軟堅散結(jié)；甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏益肺健脾、清熱化痰、軟堅散結(jié)之功。

癌胚抗原（CEA）是1965年由Gold和Freedman首先從結(jié)腸癌和胚胎組織中提取的一種腫瘤相關(guān)抗原，是一種酸性糖蛋白。開始把CEA作為早期診斷結(jié)腸癌和直腸癌的特異性標(biāo)志物，后來發(fā)現(xiàn)肺癌也有較高表達(dá)，是最早用于檢測非小細(xì)胞肺癌的腫瘤標(biāo)志物之一[13]。糖類抗原CA125是1981年由Bast等從上皮性卵巢癌抗原檢測出的一種糖蛋白，它不僅是卵巢癌的特異性標(biāo)志物，晚期肺癌患者CA125的水平也會持續(xù)升高[14]。C-反應(yīng)蛋白（CRP）是一種急性時相反應(yīng)蛋白，正常人血清中含量甚微，而在各種炎癥、腫瘤、組織損傷等情況下，含量會急劇上升，當(dāng)病情緩解時又迅速恢復(fù)正常。諸多研究表明，肺癌患者血清CRP水平明顯升高，且與腫瘤分期、分化程度和腫瘤復(fù)發(fā)等有關(guān)，血清CRP水平可用于評估肺癌患者的手術(shù)和放化療療效以及預(yù)后[15]。

本研究結(jié)果表明，清肺消積方配合介入化療可以明顯提高脾虛痰濕型老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者的生活質(zhì)量，改善臨床癥狀，減輕介入化療不良反應(yīng)，穩(wěn)定瘤體，其機(jī)制與抗腫瘤、抗炎癥反應(yīng)有關(guān)，有其獨特優(yōu)勢，值得臨床推廣。但本研究存在樣本量較小、觀察時間短、未納入遠(yuǎn)期療效等局限性，研究結(jié)果可能存在偏倚，有待于進(jìn)一步深入研究。

表1 治療組與對照組化療毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 例

表2 治療組與對照組治療后瘤體客觀療效比較 例

表3 治療組與對照組治療后血清CEA、CA125、CRP比較（ ±s）

表3 治療組與對照組治療后血清CEA、CA125、CRP比較（ ±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05；#與對照組治療后比較，P＜0.05。

組別　　例數(shù)　　時間　CEA（ng/mL）　CA125（U/mL）　CRP（mg/L）治療組　30　　治療前　48.24±4.42　64.32±12.35　22.18±0.44治療后　16.31±3.14*　23.56±7.45*　4.13±0.22*#對照組　30　　治療前　47.27±5.07　68.44±6.86　24.42±0.51治療后　19.27±4.18*　25.16±5.46*　14.26±0.46*

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