仲美楠 綜述，李玉子 審校(延邊大學附屬醫(yī)院，吉林 延吉 133000)

棕櫚酸(palmitate acid，PA)，為飽和脂肪酸，在脂肪中以甘油酯的形式存在，是人體內(nèi)含量最多的游離脂肪酸。隨著肥胖、糖尿病患者數(shù)的增多，我國心血管疾病發(fā)病率逐年增高，例如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)、心力衰竭等，心血管疾病的發(fā)生與體內(nèi)游離脂肪酸含量的升高密不可分。

新時代新世紀下，人們的生活方式逐步改變?yōu)楦邿崃匡嬍?、缺乏充足運動的不良生活方式，肥胖癥、糖尿病患病率飛速增長，由此心血管事件誘發(fā)率也隨之大大提升[1]。

體內(nèi)游離脂肪酸(fatty acid，F(xiàn)FA)長時間的分配與儲存不合理，尤其是在確診為糖尿病的患者及體重指數(shù)超標的肥胖人群中顯得尤為突出。體內(nèi)游離脂肪酸分布不均衡直接導致了心臟及外周器官細胞脂質(zhì)沉積，并轉(zhuǎn)化為三酰甘油[2]，在人體內(nèi)通過多種途徑，最終導致細胞功能出現(xiàn)嚴重障礙。血漿脂質(zhì)代謝紊亂是導致血管動脈粥樣硬化的首要因素。游離脂肪酸參與了內(nèi)皮細胞功能失調(diào)、細胞炎性反應、氧化應激增加等一系列變化，使機體內(nèi)的細胞逐漸喪失功能，出現(xiàn)動脈粥樣硬化及心力衰竭的表現(xiàn)。多種啟動因子(如高脂血癥，內(nèi)皮細胞功能失調(diào)等)和發(fā)病機制是形成動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的必要條件，當體內(nèi)影響動脈粥樣硬化的危險因素過多時，AS的發(fā)生率也會隨之提高。一般而言動脈粥樣硬化會出現(xiàn)多種形式的病理性改變，其中就包括了內(nèi)皮細胞的損害及凋零，組織內(nèi)膜之間的通透性隨之增加，血漿脂質(zhì)及平滑肌細胞在內(nèi)皮下組織大量聚集，隨之組織周圍出現(xiàn)大量的單核細胞，并伴有蛋白聚糖增多，在內(nèi)皮下發(fā)展成粥樣斑塊。當體內(nèi)脂質(zhì)超負荷時，將會引起內(nèi)皮細胞凋亡以及功能障礙，從而促進了AS的發(fā)生與發(fā)展。血管內(nèi)皮細胞是存在于血液和血管內(nèi)膜下組織之間的細胞組織，它參與了多種細胞因子的合成、調(diào)節(jié)膽固醇和脂質(zhì)平衡以及免疫炎性反應等多項生理過程，血管內(nèi)皮細胞的損傷是AS的始動位點，AS主要的病理生理改變是血管內(nèi)皮結構的改變，這不僅僅是診斷AS的金標準，也是AS起始的一項重要指標。糖尿病、肥胖人群中的FFA較正常人明顯增高，F(xiàn)FA水平的上升與AS、急性冠狀動脈綜合征(ACS)等心血管疾病的發(fā)生密切相關。以動脈粥樣硬化為病理特征的心腦血管并發(fā)癥，是造成患者死亡的主要原因，其在我國的發(fā)病率也呈逐年上升的發(fā)展趨勢。

眾所周知，過量攝入膳食飽和脂肪酸會導致心力衰竭[3-4]。心力衰竭(heart failure，HF)包括左心力衰竭及右心力衰竭，常常伴有心臟結構和功能障礙的改變 ，心力衰竭的發(fā)病率在我國呈逐年上升的趨勢，2016年北京舉辦的“2016年中國國際心力衰竭大會”上獲悉，全球每1 000人中就有9例心力衰竭患者，其中老年人發(fā)病概率很高，成為老年人的主要負擔。盡管醫(yī)學進展很快，但是HF發(fā)病后的死亡率仍然存在。心力衰竭最主要的危險因素是CHD，因此，體內(nèi)游離脂肪酸的增高，大大地增加了心力衰竭的發(fā)病率。

棕櫚酸(palmitate acid，PA)是血漿脂質(zhì)中含量最豐富的游離脂肪酸，是飽和的高級脂肪酸，以甘油酯的形式廣泛存在于動植物油脂中。有證據(jù)表明，血液中主要飽和脂肪酸PA的積累可能通過誘導氧化應激和持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激導致心肌細胞脂毒性最終誘導炎性反應、細胞肥大[5-10]、細胞功能障礙甚至細胞死亡[11-13]。PA誘導的炎性反應和細胞死亡包括細胞凋亡和自噬，已被廣泛研究在不同的細胞類型中[14]。此外，研究表明，心臟中飽和脂肪酸的累積也參與心肌病的發(fā)展[15]。此外，棕櫚酸可以改變心肌細胞心磷脂的水平，心肌細胞心磷脂是線粒體內(nèi)膜的重要組成部分[16]。心血管疾病的發(fā)生多半有其參與，并以不同形式促進了心血管疾病的進展。

1Caspase-3

Caspase家族是一組天冬氨酸特異的半胱氨酸蛋白酶，通過剪切底物致使細胞發(fā)生凋亡。有研究表明可通過AnnexinⅤ-FITC/PI法檢測到棕櫚酸增加了Caspase-3的活性，促使內(nèi)皮細胞凋亡，引起血管活性減低，促使心臟功能減退，從而引起心血管疾病的發(fā)生。眾多研究表明caspase-3蛋白酶是致使細胞凋亡最主要的終末剪切酶，是細胞凋亡關鍵的執(zhí)行分子，起著不可替代的作用[17]。

2ROS

氧化應激是由于機體產(chǎn)生過量的活性氧(ROS)或者活性氧清除減少造成了體內(nèi)活性氧自由基蓄積，ROS是機體有氧代謝生成的副產(chǎn)物，在有外來微生物入侵機體時，生理量的ROS在體內(nèi)可以啟動固有免疫應答發(fā)揮有益作用，生理水平的ROS還可作為細胞外信號轉(zhuǎn)導中的第二信使，但是過多ROS積累作為高反應活性分子可損害DNA、蛋白質(zhì)、脂肪酸等細胞內(nèi)大分子，大量ROS的產(chǎn)生通過以下兩種途徑促使內(nèi)皮細胞發(fā)生凋亡，一種是與核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB誘導內(nèi)皮細胞凋亡；另一種是通過線粒體途徑誘導內(nèi)皮細胞凋亡。ROS對內(nèi)皮細胞的作用還包括促進LDL過氧化修飾生成氧化低密度脂蛋白(OX-LDL)，ROS和OX-LDL均可促進炎性因子及內(nèi)皮細胞黏附分子(VCAM)的產(chǎn)生，如VCAM-1和細胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)表達，促進單核細胞轉(zhuǎn)移黏附至內(nèi)膜下，而炎性因子和VCAM又可進一步促進ROS的生成，進一步加快AS進程。研究表明棕櫚酸能夠增加血管內(nèi)皮細胞ROS的生成[18]。正常機體狀態(tài)下，ROS的產(chǎn)生與清除可維持平衡關系。但在某些病理情況下，由于FFA在線粒體內(nèi)的氧化不充分導致ROS生成增加，體內(nèi)產(chǎn)生大量ROS，同時機體的抗氧化防御能力下降，抗氧化能力遠遠低于氧化能力而導致氧化應激致使ROS生成增加，ROS作為第二信使，通過啟動一系列信號傳導級聯(lián)反應，影響細胞凋亡、相關基因和蛋白活性產(chǎn)物表達，引起細胞內(nèi)蛋白及酶變性、DNA 損傷、生物膜脂質(zhì)過氧化，導致細胞凋亡及組織損傷[19-20]，最終導致心血管疾病的發(fā)生。FFA還可以導致線粒體功能失調(diào)，通過抑制電子轉(zhuǎn)移和減少超氧自由基的清除，引起內(nèi)皮細胞功能失調(diào)。因此，ROS的增多可誘導內(nèi)皮細胞凋亡[21]；誘導內(nèi)皮VCAM-1表達，促使單核細胞轉(zhuǎn)移黏附至內(nèi)膜下；并且促使內(nèi)皮下LDL氧化修飾成OX-LDL，OX-LDL可導致纖維肌動蛋白微絲破壞、分布紊亂，進而導致內(nèi)皮細胞通透性增加，大分子脂質(zhì)成分容易通過內(nèi)膜屏障進入內(nèi)皮下，加重了內(nèi)皮細胞的損傷，促進AS的發(fā)生發(fā)展。氧化損傷-炎性反應學說認為：血管內(nèi)皮細胞功能障礙是AS發(fā)生的始動位點，氧化應激可使血管內(nèi)皮細胞嚴重受損，最終促使了心血管事件的發(fā)生。

3 細胞凋亡

細胞凋亡主要依賴于半胱天冬酶-1(caspase-1)發(fā)揮作用，屬于一種程序性細胞壞死，可釋放了大量的促炎性反應因子，通過激活caspase-1可導致細胞膜的完整性消失，形成細小孔隙約1～2 nm，致使細胞內(nèi)容物(細胞器及細胞質(zhì))腫脹破裂并溢出至細胞外，引發(fā)局部炎性反應。試驗研究表明，內(nèi)皮細胞經(jīng)過棕櫚酸處理后，活力顯著降低，同時釋放出更多的乳酸脫氫酶(LDH)、提高了caspase-1的活性以及促使了caspase-1、IL-1β、ICAM-1 蛋白表達。當PA濃度≤10 μmol/L時，caspase- 1、IL- 1β及ICAM- 1蛋白表達變化不明顯，棕櫚酸對內(nèi)皮細胞活力的影響及對釋放LDH水平的影響不大，對內(nèi)皮細胞無明顯影響；當PA濃度≥100 μmol/L時，促使細胞凋亡的關鍵蛋白—caspase- 1增加，IL- 1β、ICAM- 1 的表達也呈上升趨勢，使得caspase-1、IL-1β及ICAM-1表達增加，呈劑量依賴關系，LDH釋放水平增強，使內(nèi)皮細胞活力下降，同時導致細胞發(fā)生膨脹、破裂，細胞活力受損，說明了棕櫚酸具有誘導內(nèi)皮細胞凋亡的作用；當PA濃度≥200 μmol/L時，caspase-1活性顯著增強，LDH的釋放明顯增加，細胞活力明顯下降[22]，使細胞發(fā)生凋亡。因此，試驗說明了當存在高濃度棕櫚酸時，內(nèi)皮細胞嚴重受損，促使動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生，同時進一步增加了心力衰竭發(fā)生的可能性。

4TLRs

TLRs家族蛋白( toll-like receptors，TLRs) 是炎性反應細胞膜識別的受體，它可以與心肌細胞在經(jīng)過炎性反應刺激后，激活HMGB1、HSP60等配體，并與之相互作用，并參與心肌細胞內(nèi)的炎性反應級聯(lián)反應。TLRs 家族蛋白在心臟慢性炎性反應性疾病的進程中發(fā)揮了非常重要的作用。飽和脂肪酸(SFA)被發(fā)現(xiàn)可以激活先天免疫系統(tǒng)，棕櫚酸是體內(nèi)含量最多的SFA，它可以引起心臟的慢性炎性反應，通過一個包含TLRs的信號通路的過程，在巨噬細胞中激活TLRs信號轉(zhuǎn)導參與慢性炎性反應，促進了內(nèi)皮細胞的損傷，誘發(fā)心肌進一步的損害，稱為脂毒性反應。血液中SFA水平升高是一個危險因素，糖尿病和肥胖癥人群中SFA均較高。有試驗表明，棕櫚酸作用于心肌細胞后，通過AMPK/SIRT1/PGC-1α的信號通路，致使TLR2和NLRC5的增多，引起心肌細胞脂毒性反應，最終促使心肌細胞的凋亡，試驗說明了棕櫚酸通過TLR2/NLRC5介導的通路相關信號參與了心肌細胞的脂毒性反應，誘導對心肌細胞的凋亡[23]，凋亡的細胞摧毀了內(nèi)皮的完整性及屏障保護功能，最終導致心血管事件的發(fā)生。

5EGFR

表皮生長因子受體(EGFR)，屬于酪氨酸激酶型受體，是細胞間信號傳導的受體，在多種組織中表達，介導細胞增殖、分化、遷移和存活。EGFR在高脂血癥中可引起心臟炎性反應損傷，脂質(zhì)超載常伴隨著促炎細胞因子的產(chǎn)生和釋放，炎性細胞因子激活一系列細胞內(nèi)信號通路，包括核因子NF-κB，而JNK(應激活化蛋白激酶)則上調(diào)了更多細胞因子的轉(zhuǎn)錄，并夸大了炎性反應。這些事件進一步觸發(fā)巨噬細胞活化、遷移和組織濾過，導致組織損傷。試驗表明，當棕櫚酸刺激心肌細胞時，在EGFR的信號轉(zhuǎn)導下，促進了炎性細胞因子的產(chǎn)生和釋放，使心肌細胞出現(xiàn)炎性反應，證實了棕櫚酸激活了EGFR對心肌細胞的炎性反應性損傷。由于食用高脂或高脂肪飲食，肥胖現(xiàn)在已變得越來越普遍，脂肪常與動脈粥樣硬化、血脂異常、缺血性心臟病等疾病的風險增加有關，通過特異性酪氨酸激酶抑制劑顯著抑制EGFR的生成，可減少血管緊張素Ⅱ介導的轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)的合成 — 纖維連接蛋白。在糖尿病患者和高脂血癥患者人群中，EGFR可對血管緊張素Ⅱ 1型產(chǎn)生刺激，進而介導血管緊張素Ⅱ 1型受體(AT1R)的形成，誘導TGF-β和纖連蛋白的表達，促使心臟重塑的發(fā)生。棕櫚酸在心肌細胞中觸發(fā)EGFR的磷酸化，磷酸化的EGFR參與了心肌纖維化和微血管內(nèi)皮功能障礙，從而導致心肌纖維化的發(fā)生。EGFR抑制劑的過量表達顯著降低了心肌細胞中的TGF-β和纖連蛋白的表達，提示EGFR信號傳導的促纖維化作用。因此，棕櫚酸可通過EGFR途徑引起心臟炎性反應、心肌纖維化、心臟重塑的發(fā)生[24]。

6TNF

腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)是一種廣泛存在的炎性因子，誘導了很多炎性反應疾病的發(fā)生。高脂飲食增加了TNF的表達。TNF-α是其中的一個最重要的炎性細胞因子，其可誘導氧化應激、血管重構、細胞凋亡、浸潤、血栓形成而造成血管損傷。TNF-α可促使內(nèi)皮細胞增加ROS的生成導致內(nèi)皮功能紊亂。試驗證明，TNF-α可誘導骨髓細胞ROS生成增多并伴有caspase-3活性增加[25]，造成細胞凋亡。在肥胖人群中，高脂血癥成為了普遍的現(xiàn)象。高脂血癥可引起大量的心臟炎性反應，介導了心臟損傷與重塑，進一步促進炎性細胞因子的表達水平，在AS內(nèi)皮損傷中也發(fā)揮重要作用，促進AS的發(fā)生。

7IL-6

白細胞介素-6(IL-6)為活化的T細胞和成纖維細胞產(chǎn)生的淋巴因子，和集落刺激因子協(xié)同，能增強自然殺傷細胞的裂解功能。體內(nèi)脂肪酸的增加促進了IL-6表達，從而促進了心肌細胞的炎性反應，促進心血管事件的發(fā)生。

8ET、NO

內(nèi)皮素(ET)是能調(diào)節(jié)心血管張力的因子，通過調(diào)節(jié)血管基本張力來維持心血管系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)。ET有4種異構體：ET-1、ET-2、ET-3及血管活性腸收縮肽(VIC)。其中，ET-1 mRNA是目前公認的最有效的血管收縮劑。它主要存在于血管內(nèi)皮細胞中，可引起血管收縮、代謝紊亂和心肌缺血，是血管疾病的重要危險因子。

一氧化氮(NO)是一種血管內(nèi)皮細胞分泌的重要舒張血管的因子，它的活性主要靠NOS的生物活性來維持。在內(nèi)皮細胞內(nèi)合成的NO的酶，主要分為：內(nèi)皮型(eNOS)和誘導型(iNOS)。正常的生理狀態(tài)下，eNOS合成的正常濃度NO通過舒張血管、抑制血小板聚集和抑制血管平滑肌細胞增殖，有效地保護心血管系統(tǒng)的平衡，在維持內(nèi)皮細胞的正常結構和功能方面起著重要作用[26]。

研究發(fā)現(xiàn)HCD(高熱量高膽固醇飲食)可引起肥胖癥、高脂血癥、胰島素抵抗等疾病，從而引起PA的增加，使ET-1水平顯著上調(diào)，eNOS脫偶聯(lián)，造成 NO合成明顯減少[27]，促使ROS生成過多，引起強烈的氧化應激反應，進而導致內(nèi)皮功能嚴重失衡，同時顯著升高TNF-α、IL-6等炎性指標水平，最終損傷血管內(nèi)皮細胞并致使其發(fā)生功能障礙，加大了心血管疾病的發(fā)生率。

9 神經(jīng)酰胺

神經(jīng)酰胺(Caramide)是生物膜雙層中鞘磷脂分解產(chǎn)物，是公認的第二信使，在細胞的生長、分化、凋亡和損傷過程中發(fā)揮著重要作用。試驗證明，PA作用于心肌細胞后，神經(jīng)酰胺合成酶5(CERS 5)和神經(jīng)酰胺去飽和酶-1(CERS 5)的表達分別提高了2.3倍和1.9倍，引起了神經(jīng)酰胺在細胞內(nèi)的蓄積，神經(jīng)酰胺作為第二信使激活了參與細胞凋亡的信號[27-29]，同時也激活了JNK信號，極大地促進了細胞凋亡，導致心臟功能的紊亂，最終引起心血管事件的發(fā)生。棕櫚酸酯誘導的損傷可以與釋放的細胞毒性自由基和細胞色素神經(jīng)酰胺的生產(chǎn)過剩有關，從而引起凋亡性細胞死亡[30-31]。

10 結語與展望

心血管疾病是一種慢性疾病，尤其當體內(nèi)PA的過度增加時，促進了心肌細胞的損傷，極大地增加了心血管事件的發(fā)生。心肌細胞損傷是導致心血管疾病如CHD、心功能不全和心力衰竭的主要原因。因此，防止心肌細胞損傷可顯著改善心肌功能。目前眾多研究表明PA促進了AS、HF的發(fā)生與發(fā)展，對于是否參與了心肌纖維化及其主要通路有待于進一步探索與研究，逐步明確其發(fā)生機制，從而實現(xiàn)成功治療和預防心血管事件的發(fā)生。

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