郭培燕，孫光成，謝麗娟，黎冉，周碧蓉

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┗颊咧?0%合并心房顫動(dòng)（房顫）[1]，冠心病合并房顫患者在行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈（冠脈）介入術(shù)（PCI）后不僅要口服抗血小板藥物治療，還需加用抗凝藥物治療，因?yàn)榉款澰黾恿舜祟惢颊咧Ъ軆?nèi)血栓形成及腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[2]。相關(guān)指南提出，當(dāng)危險(xiǎn)因素≥1時(shí)需要使用抗凝藥物預(yù)防卒中發(fā)生[3]；因此冠心病合并房顫PCI患者，聯(lián)合使用抗凝、抗血小板藥物治療是毋庸置疑的[4]。華法林是臨床工作中常用的一線抗凝藥物，普遍應(yīng)用于房顫患者，但近年來(lái)臨床研究發(fā)現(xiàn)[5,6]，華法林的使用會(huì)增加顱內(nèi)出血及胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)其易受飲食及其他藥物等因素的影響，且華法林使用過(guò)程中需頻繁監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化值（INR）。因此，新型口服抗凝藥物（NOAC）逐漸面市。

目前臨床上使用的NOAC包括兩大類：以阿哌沙班、利伐沙班、依杜沙班為代表的直接X(jué)a因子抑制劑，以達(dá)比加群為代表的直接凝血酶抑制劑。近年來(lái)，NOAC逐步應(yīng)用于臨床[7-9]，但其臨床有效性及安全性卻缺乏足夠的證據(jù)。本文針對(duì)已發(fā)表的NOAC用于冠心病合并房顫PCI患者的臨床對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，更進(jìn)一步的了解NOAC的有效性與安全性，以期能夠更好的應(yīng)用于臨床。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索電子檢索 PubMed、EMbase、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索截止時(shí)間為2018年7月1日，檢索語(yǔ)種限制為英語(yǔ)。檢索詞為AF、atrial fibrillation、Coronary heart disease、CHD、PCI、percutaneous coronary intervention、Dabigatran、apixaban、rivaroxaban、edoxaban。檢索策略：(AF OR (atrial fibrillation)) AND ((Coronary heart disease) OR CHD)AND (PCI OR (Percutaneous coronary intervention))AND (Dabigatran OR apixaban OR rivaroxaban OR edoxaban)。

1.2 納入/排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者為明確診斷冠心病合并房顫行PCI后的患者；②干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組治療主要為NOAC聯(lián)合抗血小板藥物，對(duì)照組為華法林聯(lián)合抗血小板藥物；③結(jié)局指標(biāo)：有效性的臨床指標(biāo)有支架內(nèi)血栓形成、再發(fā)心肌梗死、卒中、死亡，安全性的臨床指標(biāo)為主要出血風(fēng)險(xiǎn)；④試驗(yàn)設(shè)計(jì)為臨床對(duì)照試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)法獲取原始數(shù)據(jù)；②重復(fù)發(fā)表或重復(fù)研究的文獻(xiàn)；③患者具有生物性或機(jī)械性瓣膜。

兩位作者獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選，對(duì)有分歧的文獻(xiàn)則由兩位作者討論或第三位作者協(xié)助完成。

1.3 數(shù)據(jù)提取采用Excel數(shù)據(jù)提取表提取文獻(xiàn)里的相關(guān)數(shù)據(jù)，內(nèi)容包括第一作者、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、文獻(xiàn)研究病例數(shù)、年齡、卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、治療組和對(duì)照組的具體干預(yù)措施（包括用藥名稱、用藥量）、隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)等內(nèi)容。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Cochrane Handbook Version 5.2.0中描述的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法對(duì)納入的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[10]，標(biāo)準(zhǔn)主要包括：①隨機(jī)方法是否正確；②是否做到分配隱藏；③對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、結(jié)果測(cè)量者是否采用盲法；④有無(wú)失訪或退出；⑤是否存在選擇性偏倚；⑥有無(wú)其他偏倚來(lái)源。采用NOS量表對(duì)納入的觀察性研究文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[11]，標(biāo)準(zhǔn)包括：①研究人群選擇：非暴露組的選擇方法、暴露組的代表性如何、暴露因素的確定方法、確定研究起始時(shí)有無(wú)觀察的結(jié)局指標(biāo)；②組間可比性：設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析時(shí)考慮暴露組和未暴露組的可比性；③結(jié)果評(píng)價(jià)：研究對(duì)于結(jié)果的評(píng)價(jià)是否充分、結(jié)果發(fā)生后隨訪是否足夠長(zhǎng)、暴露組和非暴露組的隨訪是否充分。文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩位作者獨(dú)立完成，對(duì)有分歧的結(jié)果由第三位作者參與共同解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)的分析主要由Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan Manager 5.2軟件完成。對(duì)于計(jì)數(shù)資料，則計(jì)算其比值比（OR值）及95%可信區(qū)間（95%CI）。采用I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)[12]，I2值越大表示異質(zhì)性越大，0～25%為輕度異質(zhì)性較低，25%～50%為中度異質(zhì)性，50%～75%為高度異質(zhì)性[13]；若異質(zhì)性低（I2＜50%）采用固定效應(yīng)模型，異質(zhì)性高（I2＞50%）采用隨機(jī)效應(yīng)模型[14]。當(dāng)異質(zhì)性大時(shí)，進(jìn)行亞組分析探討其異質(zhì)性來(lái)源。漏斗圖是最常見(jiàn)的用于識(shí)別發(fā)表性偏倚的方法，樣本量小的研究分布在漏斗圖的底部，呈左右對(duì)稱分布；樣本量大的研究分布在漏斗圖的頂部，向中間集中；若存在發(fā)表性偏倚，則漏斗圖呈不對(duì)稱的偏態(tài)分布[15]。Cochrane軟件操作手冊(cè)上指出納入研究的數(shù)量超過(guò)9個(gè)需要繪制漏斗圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)993篇，排除研究目的不符合、重復(fù)研究的文獻(xiàn)、原始數(shù)據(jù)無(wú)法提取等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入研究的文獻(xiàn)有6篇[16-21]，其中4篇為RCT[16-18,21]，其余2篇為觀察性研究[19,20]。文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的一般情況納入研究的6篇文獻(xiàn)共包括病例5723例，其中實(shí)驗(yàn)組3553例，對(duì)照組2170例，在患者年齡、卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分等方面，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組之間均無(wú)明顯差異，具有可比性；其干預(yù)措施治療組主要為NOAC+抗血小板藥物，對(duì)照組主要為華法林+抗血小板藥物；具體干預(yù)措施、隨訪時(shí)間及結(jié)局指標(biāo)詳見(jiàn)表1。

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)納入4篇RCT文獻(xiàn)研究[16-18,21]只有1篇[16]提及確切的隨機(jī)方法，其余3篇[17,18,21]均僅提及隨機(jī)；4篇研究均未提及分配隱藏；2篇研究[18,21]為雙盲，1篇研究[16]為單盲，1篇研究[17]未采用盲法；有1篇研究[17]報(bào)道有失訪，其余3篇研究[16,18,21]的數(shù)據(jù)結(jié)果均完整；4篇研究均無(wú)法判斷有無(wú)選擇性偏倚或其他偏倚來(lái)源；納入的4篇RCT文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖見(jiàn)圖2。

納入2篇觀察性研究[19,20]中，對(duì)于研究的人群均具有代表性，但在研究起始時(shí)均有明確的需要觀察的結(jié)局指標(biāo)；2篇研究都提及暴露組與非暴露組之間具有可比性；2篇研究的隨訪時(shí)間均足夠長(zhǎng)，結(jié)果的評(píng)價(jià)均有相應(yīng)的檔案記錄，但僅有1篇研究[20]提及明確的失訪人數(shù)及具體失訪情況。納入的2篇觀察性研究的NOS量表評(píng)分見(jiàn)表2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 有效性指標(biāo)

2.4.1.1 支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)根據(jù)納入研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)的不同進(jìn)行亞組分析，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組之間支架血栓形成風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.39，95%CI：0.80～2.41，P=0.24，I2=0%），該結(jié)果提示NOAC在降低支架血栓形成風(fēng)險(xiǎn)方面并不劣于華法林，結(jié)果見(jiàn)圖3。

2.4.1.2 再發(fā)心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)根據(jù)納入研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)的不同進(jìn)行亞組分析，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組之間再發(fā)心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.07，95%CI：0.78～1.46，P=0.69，I2=28.1%），該結(jié)果提示NOAC在降低再發(fā)心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)方面并不比華法林差，結(jié)果見(jiàn)圖4。

2.4.1.3 卒中風(fēng)險(xiǎn)根據(jù)納入研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)的不同進(jìn)行亞組分析，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組之間卒中風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.11，95%CI：0.70～1.76，P=0.66，I2=0%），該結(jié)果提示在降低卒中風(fēng)險(xiǎn)方面，NOAC相比于華法林而言，作用相當(dāng)，結(jié)果見(jiàn)圖5。±s）表示，“/”表示原始研究中無(wú)法提取相關(guān)數(shù)據(jù)。實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組的干預(yù)措施藥物用法均為口服，用量均為每日給藥劑量；其中納入研究[19]中NOAC包括達(dá)比加群（220/300 mg）、利伐沙班（10/15 mg）、阿哌沙班（5/10 mg）、依杜沙班（30/60 mg）；納入研究[20]中NOAC包括達(dá)比加群（220 mg）、利伐沙班（15 mg）；華法林的給藥劑量根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化值（INR）調(diào)整，保證INR值為2-3；P2Y12受體抑制劑包括氯吡格雷（75 mg）、替格瑞洛（200 mg）、普拉格雷（3.75 mg）；阿司匹林（75/100 mg）。結(jié)局指標(biāo)：①支架內(nèi)血栓形成 ②再發(fā)心肌梗死 ③卒中 ④死亡 ⑤主要出血

表1 6篇納入文獻(xiàn)的基本信息

2.4.1.4 死亡風(fēng)險(xiǎn)根據(jù)納入研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)的不同進(jìn)行亞組分析，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組之間死亡風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.02，95%CI：0.76～1.36，P=0.91，I2=0），該結(jié)果提示在降低死亡風(fēng)險(xiǎn)方面，NOAC與華法林效果差不多，結(jié)果見(jiàn)圖6。

圖2 4篇RCT文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.4.2 安全性指標(biāo)根據(jù)納入研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)的不同進(jìn)行亞組分析，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組之間的主要出血風(fēng)險(xiǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.57，95%CI：0.45～0.71，P＜0.00001，I2=0），該結(jié)果提示在聯(lián)合抗凝、抗血小板治療中，NOAC相比于華法林而言，可明顯降低主要出血風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果見(jiàn)圖7。

3 討論

表2 2篇觀察性研究文獻(xiàn)的NOS量表評(píng)分

圖3 支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)Meta分析森林圖

圖4 再發(fā)心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)Meta分析森林圖

房顫是臨床工作中最常見(jiàn)的心律失常之一，易并發(fā)卒中、栓塞、充血性心力衰竭等。研究表明，房顫患者相比于非房顫者，腦卒中發(fā)生率增加5倍，病死率增加2倍[22]。胡大一[23]曾做過(guò)一項(xiàng)中國(guó)房顫的大規(guī)模流行病學(xué)研究，該研究提示我國(guó)房顫的發(fā)病率為0.77%，且發(fā)病率隨年齡增加而增加。房顫的治療主要為抗凝，華法林是目前最常用于房顫抗凝治療的藥物，但華法林的使用會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)在使用過(guò)程中需頻繁監(jiān)測(cè)INR，故大多數(shù)有服用華法林抗凝治療指征的房顫患者并未正規(guī)接受華法林治療，有研究顯示在中國(guó)房顫患者中，華法林抗凝治療率僅為2%[23]。新型口服抗凝藥物相比于華法林而言，其共同優(yōu)勢(shì)是劑量固定、無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)INR、與藥物或食物相互作用少、患者服藥依從性好、顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)小[24]。在冠心病PCI的患者中約10%的患者合并房顫，房顫增加了其支架內(nèi)血栓形成及卒中風(fēng)險(xiǎn)，故對(duì)于這一部分特殊人群，不僅需要長(zhǎng)期口服抗血小板藥物治療，更要聯(lián)合抗凝藥物治療。近年來(lái)，隨著NOAC的臨床應(yīng)用，關(guān)于其有效性與安全性的報(bào)道也越來(lái)越多[25-28]。另外關(guān)于比較NOAC與華法林之間的療效性及安全性差異方面的研究也逐漸增多[29,30]。

圖5 卒中風(fēng)險(xiǎn)Meta分析森林圖

圖6 死亡風(fēng)險(xiǎn)Meta分析森林圖

圖7 主要出血風(fēng)險(xiǎn)Meta分析森林圖

本研究以NOAC為研究對(duì)象，采用Meta分析方法對(duì)NOAC用于冠心病合并房顫PCI患者的有效性及安全性進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果提示冠心病合并房顫PCI術(shù)患者在聯(lián)合抗凝、抗血小板藥物治療中，NOAC相比于華法林而言，可明顯降低主要出血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)不增加支架內(nèi)血栓形成、再發(fā)心肌梗死、卒中、死亡的風(fēng)險(xiǎn)。由此可以得出，NOAC用于冠心病合并房顫PCI患者，在臨床療效方面不亞于華法林，且比華法林更安全。

在本研究的一篇納入文獻(xiàn)PIONEER AF-PCI試驗(yàn)[17]中提及利伐沙班聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療過(guò)程中，隨訪1、6與12個(gè)月，其臨床出血風(fēng)險(xiǎn)未見(jiàn)明顯差異；在ISAR-TPIPLE試驗(yàn)[31]中，研究結(jié)果提示PCI后患者6周與6個(gè)月的聯(lián)合抗凝、抗血小板藥物治療，在主要出血風(fēng)險(xiǎn)方面并沒(méi)有明顯的差異；或許我們可以推論，在聯(lián)合使用抗凝、抗血小板藥物治療中，其主要出血風(fēng)險(xiǎn)與隨訪時(shí)間的長(zhǎng)短相關(guān)性較小。

一篇關(guān)于利伐沙班的ROCKET-AF試驗(yàn)[32]提到，在房顫患者中，對(duì)于預(yù)防卒中及全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)方面，利伐沙班不劣于華法林，且利伐沙班組的出血風(fēng)險(xiǎn)較華法林組低，尤其是顱內(nèi)出血及致死性出血風(fēng)險(xiǎn)。另外一篇關(guān)于達(dá)比加群的研究RE-LY試驗(yàn)[33]中也提及在房顫患者中，低劑量達(dá)比加群+抗血小板藥物相比于華法林+抗血小板藥物而言，可以降低出血風(fēng)險(xiǎn)。由此可見(jiàn)，在房顫患者中，NOAC相比于華法林而言，是可以降低出血風(fēng)險(xiǎn)的。

同時(shí)，在關(guān)于利伐沙班用于急性冠脈綜合癥患者的研究中，ATLASACS-TIMI 46試驗(yàn)[34]中提出利伐沙班（5、10、15、20 mg）聯(lián)合抗血小板治療相比于單獨(dú)抗血小板治療，可以降低死亡、卒中、再發(fā)心肌梗死等風(fēng)險(xiǎn)，但會(huì)明顯增加出血風(fēng)險(xiǎn)，且出血風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著利伐沙班劑量的增加而增加；ATLASACS-TIMI 51試驗(yàn)[35]提出，在聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板的治療中，每日口服5 mg利伐沙班相比于10 mg而言，可降低卒中、再發(fā)心肌梗死、死亡的風(fēng)險(xiǎn)以及致命性出血風(fēng)險(xiǎn)。由此可見(jiàn)，在聯(lián)合使用抗凝、抗血小板治療過(guò)程中，優(yōu)先推薦使用小劑量的NOAC。

基于本研究納入研究的數(shù)目與樣本量較少，而且部分研究文獻(xiàn)為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其存在設(shè)計(jì)上的缺陷會(huì)導(dǎo)致不可避免的偏倚。因此，還需要更多的、質(zhì)量高的、樣本量大的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步分析，為臨床工作提供更有力的依據(jù)。