孔炳輝，蘇強(qiáng)，葉自亮，李浪

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展和進(jìn)步，心臟介入治療也得到了空前發(fā)展，每年行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)（CAG）[1]或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)（PCI）[2,3]治療的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┗颊咭渤手鹉晟仙内厔?shì)。研究表明，造影劑腎?。–IN）是介入治療中常見的并發(fā)癥之一，已成為醫(yī)院獲得性腎功能損傷的重要原因之一[4-6]。一旦發(fā)生CIN，不僅會(huì)延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間、增加醫(yī)療經(jīng)濟(jì)費(fèi)用，也是導(dǎo)致患者短期和長(zhǎng)期預(yù)后不良的重要因素，顯著增加了患者死亡率[7,8]。此外，CIN對(duì)預(yù)后的影響也取決于造影劑對(duì)腎功能損害的程度及持續(xù)時(shí)間。因此，術(shù)前預(yù)防和及時(shí)終止造影劑對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的毒性作用是預(yù)防CIN發(fā)生的關(guān)鍵措施之一。曲美他嗪作為一種新型的抗心肌缺血藥物，可在不影響血流動(dòng)力學(xué)的基礎(chǔ)上提高心肌的血流灌注，改善心肌結(jié)構(gòu)和功能[9-12]；而丹參川芎嗪注射液作為一種中成藥，其主要成分為丹參，不僅能提高心肌的血流灌注，而且也具有較好的血小板抑制功能[13,14]。然而，目前有關(guān)曲美他嗪聯(lián)合丹參川芎嗪注射液對(duì)不穩(wěn)定心絞痛（UAP）患者CIN預(yù)防作用的研究甚少，缺乏相應(yīng)的理論依據(jù)。本研究探討曲美他嗪聯(lián)合丹參川芎嗪注射液對(duì)UAP患者CIN的預(yù)防作用及對(duì)MACE發(fā)生率的影響，擬為臨床參考提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年6月～2017年6月于廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院診斷為UAP的135例患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合不穩(wěn)定型心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]；②年齡≥18歲；③了解本次研究，自愿參與本次研究且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性ST段抬高型心肌梗死或急性非ST段抬高型心肌梗死患者；②嚴(yán)重心功能不全患者（NYHA分級(jí)：Ⅲ～Ⅳ級(jí)）；③合并嚴(yán)重肝腎功能不全的患者；④合并惡性腫瘤，如原發(fā)性肝癌、乳腺癌及結(jié)直腸癌等；⑤近3個(gè)月內(nèi)有手術(shù)史的患者；⑥合并血液系統(tǒng)疾病（如白血病、特發(fā)性血小板減少性紫癜）及自身免疫性疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）等；⑦對(duì)造影劑、曲美他嗪或川芎嗪過敏的患者；⑧近6個(gè)月內(nèi)曾服用過抗結(jié)核類藥物、糖皮質(zhì)激素等藥物患者；⑨拒絕參與本次研究的患者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將135例患者分成對(duì)照組（n=34）、曲美他嗪組（n=33）、川芎嗪組（n=33）及曲美他嗪聯(lián)合川芎嗪組（n=35）。對(duì)照組中，男性18例，女性16例，平均年齡46.78±8.14歲；曲美他嗪組中，男性20例，女性13例，平均年齡46.32±7.96歲；川芎嗪組中，男性19例，女性14例，平均年齡47.12±8.16歲；曲美他嗪聯(lián)合川芎嗪組中，男性21例，女性14例，平均年齡47.26±8.08歲。四組患者的年齡、性別、身高、體重、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史及用藥史均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）。本研究已獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法所有患者均給予冠狀動(dòng)脈造影術(shù)（CAG）或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)（PCI）治療。對(duì)照組根據(jù)相關(guān)指南給予標(biāo)準(zhǔn)水化治療；曲美他嗪組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用曲美他嗪（術(shù)前48 h內(nèi)口服20 mg曲美他嗪，3/d，至術(shù)后第3 d），國(guó)藥準(zhǔn)字：H20055465，施維雅（天津）制藥有限公司生產(chǎn)；川芎嗪組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用丹參川芎嗪注射液（術(shù)前48 h內(nèi)靜脈滴注0.9%生理鹽水250 ml+丹參川芎嗪注射液10 ml，1/d，至術(shù)后第3 d），國(guó)藥準(zhǔn)字：H22026448，吉林四長(zhǎng)制藥有限公司生產(chǎn)。曲美他嗪聯(lián)合川芎嗪組則給予曲美他嗪組及川芎嗪組的聯(lián)合治療方案。所有患者在介入治療中均采用低滲非離子造影劑（碘海醇，iohexol），對(duì)照組用量為78 ml，曲美他嗪組用量為82 ml，川芎嗪組的用量為77 ml，曲美他嗪聯(lián)合川芎嗪組的用量為81 ml，四組間碘海醇的用量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。CIN的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考?xì)W洲泌尿生殖放射學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)[17]，即使用造影劑3 d內(nèi)出現(xiàn)的腎功能損害，主要表現(xiàn)為血清肌酐（Scr）水平較基線水平升高25%或0.5 mg/dl，且除外其他原因所引起的腎功能損害。

1.3 觀察指標(biāo)測(cè)量四組患者術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后48 h及術(shù)后72 h的血肌酐及估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR）變化，對(duì)比四組患者CIN的發(fā)生率；同時(shí)，對(duì)所有患者進(jìn)行門診或者電話隨訪，觀察四組患者術(shù)后30 d及術(shù)后6個(gè)月主要不良心血管事件（MACE）的發(fā)生率。此外，觀察并記錄四組患者的基線信息，如年齡、性別、身高、體重、吸煙史、飲酒史、疾病史及用藥史。eGFR計(jì)算公式為：eGFR（男性）=186×（Scr/88.40）-1.154×年齡-0.203；eGFR（女性）=186×（Scr/88.40）-1.154×年齡-0.203×0.742。1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件和GraphPad Prism 5.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間均數(shù)比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。同時(shí)采用Kaplan-Meier法對(duì)四組患者進(jìn)行生存分析，比較四組患者術(shù)后30 d及術(shù)后6個(gè)月MACE的差異。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組患者的基線信息比較四組患者的年齡、性別、身高、體重、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史及用藥史比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表1。

2.2 四組患者術(shù)前、術(shù)后24 h、48 h及72 h的血肌酐及eGFR的比較四組患者術(shù)前的血肌酐及eGFR比較，顯著均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。曲美他嗪組和川芎嗪組術(shù)后24 h、48 h及72 h的血肌酐均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），但組間無(wú)顯著差異（P＞0.05）；聯(lián)合治療組術(shù)后24 h、48 h及72 h的血肌酐均低于曲美他嗪組和川芎嗪組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。曲美他嗪組和川芎嗪組術(shù)后24 h、48 h及72 h的eGFR均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但組間無(wú)顯著差異（P＞0.05）；聯(lián)合治療組術(shù)后24 h、48 h及72 h的eGFR均高于曲美他嗪組和川芎嗪組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），表2。2.3 四組患者術(shù)后CIN的發(fā)生率比較四組患者CIN的發(fā)生率為：對(duì)照組（6/34）＞曲美他嗪組（2/33）=川芎嗪組（2/33）＞曲美他嗪聯(lián)合川芎嗪組（1/35），差異均有顯著意義（χ2=8.172，P=0.043），圖1。

2.4 四組患者術(shù)后30 d及術(shù)后6個(gè)月MACE發(fā)生率比較四組患者術(shù)后30 d MACE的發(fā)生率為：對(duì)照組＞曲美他嗪組=川芎嗪組＞曲美他嗪組聯(lián)合川芎嗪組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。術(shù)后6個(gè)月MACE發(fā)生率：對(duì)照組＞曲美他嗪組=川芎嗪組＞曲美他嗪組聯(lián)合川芎嗪組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），表3。

3 討論

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)展，影像診斷和介入治療取得了長(zhǎng)足發(fā)展，造影劑腎?。–IN）的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[17,18]。如何有效的預(yù)防CIN的發(fā)生，目前已成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的重點(diǎn)問題之一。崔進(jìn)等[19]通過對(duì)68例穩(wěn)定型心絞痛患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，曲美他嗪能顯著降低CIN的發(fā)生率，表現(xiàn)為術(shù)后血肌酐、血清超氧化物歧化酶和丙二醛明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），而CIN的發(fā)病率也顯著下降（6.06% vs. 14.28%）。此外，姚筱等[20]通過對(duì)114例行PCI的114例患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈造影前給予川芎嗪治療的患者，術(shù)后血肌酐、胱抑素C及CIN也顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。本次研究中，我們的研究對(duì)象是UAP患者，研究結(jié)果表明：與對(duì)照組相比，給予曲美他嗪或川芎嗪治療的患者術(shù)后血肌酐明顯下降（包括術(shù)后24 h、48 h及72 h的血肌酐），曲美他嗪聯(lián)合川芎嗪治療組患者術(shù)后血肌酐則明顯低于單一用藥組（包括術(shù)后24 h、術(shù)后48 h及術(shù)后72 h的血肌酐）。并且，患者術(shù)后eGFR變化規(guī)律為：聯(lián)合用藥組（曲美他嗪+川芎嗪）＞單一用藥組（曲美他嗪或川芎嗪）＞對(duì)照組。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，曲美他嗪或川芎嗪均能降低CIN的發(fā)生率，且聯(lián)合治療組的CIN發(fā)生率進(jìn)一步低于單一用藥組；對(duì)患者進(jìn)行術(shù)后30 d及術(shù)后6個(gè)月的臨床隨訪發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組的MACE發(fā)生率也顯著低于單一用藥組或?qū)φ战M（P＜0.05），研究結(jié)果與前人研究一致。

表2 四組患者術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后48 h及術(shù)后72 h的血肌酐及eGFR的比較

圖1 四組患者術(shù)后CIN的發(fā)生率比較

目前，有關(guān)曲美他嗪或川芎嗪預(yù)防CIN的確切機(jī)制尚不明確，但大部分學(xué)說主要集中在對(duì)氧自由基的調(diào)控。研究表明，脂質(zhì)過氧化物酶濃度在冠脈造影過程中顯著升高，而超氧化物歧化酶和過氧化氫酶濃度則顯著降低。當(dāng)給予抗氧化劑治療后，腎臟的血流動(dòng)力學(xué)顯著好轉(zhuǎn)，表明造影劑誘導(dǎo)產(chǎn)生的氧自由基對(duì)腎小管的毒性作用可能在CIN的發(fā)病和發(fā)展中起著重要作用[21]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，曲美他嗪能顯著減少細(xì)胞內(nèi)H+、Na+及Ca2+超載，抑制氧自由基的合成，從而發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡、細(xì)胞氧化及穩(wěn)定細(xì)胞膜的多種功能[22]。此外，曲美他嗪還能促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）的合成，從而進(jìn)一步減少氧自由基的產(chǎn)生，在造影劑腎病的發(fā)生中起保護(hù)作用[22,23]。而川芎嗪作為一種中成藥，其主要成分是丹參、川芎。研究結(jié)果顯示：川芎嗪能顯著的擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加心肌供血量，且能有效抑制血小板聚集，從而有效的維持心肌需要量的平穩(wěn)[24]。此外，川芎嗪還能明顯的降低血液粘稠度，顯著減少心肌缺血和血栓形成的概率，從而降低術(shù)后不良事件的發(fā)生率。

表3 四組患者術(shù)后30 d及術(shù)后6個(gè)月MACE發(fā)生率

本次研究也存在以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。優(yōu)點(diǎn)：①本次研究在國(guó)內(nèi)首次探討了曲美他嗪聯(lián)合川芎嗪對(duì)UAP患者CIN的預(yù)防效果，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組的效果明顯優(yōu)于單一用藥組；②本次研究在關(guān)注CIN的過程中，也關(guān)注患者的預(yù)后效果，對(duì)患者術(shù)后30 d及術(shù)后6個(gè)月進(jìn)行了臨床隨訪，結(jié)果也顯示出聯(lián)合用藥組的優(yōu)越性。③作為一項(xiàng)臨床研究，本次試驗(yàn)有嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，大大降低了混雜偏倚的發(fā)生，保證了研究結(jié)果的可靠性。缺點(diǎn)：①本次研究作為一項(xiàng)單中心臨床試驗(yàn)，研究結(jié)果是否可推廣至全國(guó)各地應(yīng)用，仍需要后續(xù)的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)；②或許因測(cè)量?jī)x器的不同，研究結(jié)果也可能發(fā)生相應(yīng)的改變。

綜上所述，曲美他嗪聯(lián)合川芎嗪能治療UAP患者，能顯著減少CIN的發(fā)生率，同時(shí)也能減低MACE的發(fā)生率。但研究結(jié)果仍需后續(xù)的多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。