蔣雪梅綜述，頓耀艷審校（三峽大學醫(yī)學院，湖北宜昌443002）

乳腺癌仍然是女性最常見的癌癥之一，也是全球女性癌癥死亡的主要原因之一。但乳腺癌的存活率有很大的差異，在發(fā)達國家，5年存活率約為80%，而發(fā)展中國家存活率下降至低于40%[1]。女性發(fā)生乳腺癌的風險率在美國為12.38%，世界上有100萬新發(fā)癌癥病例，乳腺癌占所有女性癌癥的18.00%。預(yù)計到2021年，乳腺癌發(fā)病率將增至每10萬名婦女中有85例。FERLAY等[2]指出，在欠發(fā)達國家中有88.8萬例乳腺癌病例，而在大多數(shù)發(fā)達國家中有79.4萬例。中國的乳腺癌新發(fā)病例在2005年為16.8萬例，2000年約為12.1萬例[3]。自1990年以來，乳腺癌死亡率一直保持穩(wěn)定或下降[4]，但許多患者仍被診斷為晚期疾病或最終發(fā)展為腫瘤細胞轉(zhuǎn)移。激素受體（HR）陽性乳腺癌[雌激素受體（ER）陽性或孕激素受體陽性]是最常見的表現(xiàn)，與HR陰性疾病相比死亡率較低。盡管選擇性ER調(diào)節(jié)劑（SERMs）治療，如他三酚和非甾體芳香化酶抑制劑（AIs），它們已經(jīng)被證明對轉(zhuǎn)移性的HR陽性乳腺癌有效，但腫瘤可能產(chǎn)生耐藥性并導致疾病進一步發(fā)展[5]。

1 乳腺癌的發(fā)病機制

乳腺癌是一種惡性腫瘤，其來源于乳腺細胞。與其他惡性腫瘤一樣，有多種因素可以增加患乳腺癌的風險。DNA損傷和遺傳性的改變均可以導致乳腺癌，且與雌激素的水平有關(guān)。一些患者遺傳了DNA和p53、BRCA1和BRCA2等根基因。有乳腺癌或卵巢癌家族病史的患者有可能患乳腺癌。腫瘤細胞需要大量的繁殖和轉(zhuǎn)化形成巨大的腫瘤。免疫系統(tǒng)通常會試圖找出有DNA損傷的癌細胞，并將其摧毀。乳腺癌可能是免疫防御和監(jiān)測功能失靈的結(jié)果。乳腺癌通常因遺傳因素和環(huán)境因素之間相互聯(lián)系而發(fā)生。RAS∕Mek∕Erk途徑和PI3K∕Akt途徑保護正常細胞免受細胞自殺的襲擊。當涉及這些保護途徑編碼的基因發(fā)生基因突變時，細胞就無法自殺，從而導致癌癥的發(fā)展。這些突變被證實與雌激素暴露有關(guān)[6]。大多數(shù)乳腺癌病例都是依賴激素治療的。為了鑒別乳腺癌，乳腺癌組織接受了包括人類表皮生長因子受體2（HER2）抗原在內(nèi)的ER和孕激素受體的測試。這些測試可以提供關(guān)于乳腺癌的侵襲性和用于治療乳腺癌某些藥物的反應(yīng)[7]。

2 治 療

乳腺癌的治療目標是延長患者壽命和保證其生活質(zhì)量。內(nèi)分泌治療是治療激素依賴性乳腺癌的主要治療策略。內(nèi)分泌治療有多種形式，抗雌激素療法用于輔助治療和在轉(zhuǎn)移性環(huán)境下的激素受體陽性乳腺癌的治療。其主要的藥物類別是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑SERMs（如他莫昔芬）、選擇性雌激素受體下降調(diào)節(jié)劑（SERDs），如氟維司群和芳香化酶抑制劑，能減少雌激素合成。對ER陽性乳腺癌的靶向內(nèi)分泌治療已經(jīng)有30多年，盡管許多最初受益于一線內(nèi)分泌治療的ER陽性乳腺癌患者由于癌癥的內(nèi)分泌耐藥性而復(fù)發(fā)，但是內(nèi)分泌治療對死亡率有顯著影響[8]。

3 抗?雌激素及雌激素和孕酮受體（PR）乳腺癌的治療

3.1 SERMS 腫瘤有HR，如ER可以用于那些受激素影響的癌癥。乳腺癌最常見的使用藥物類別是抗雌激素，其中包括三苯氧胺、雷洛昔芬、環(huán)丙烯等，藥物抑制雌激素進入乳腺癌細胞，從而抑制乳腺癌細胞的發(fā)展。這些藥物在任何年齡組的女性中均可以進行治療。然而，它們是ER陽性女性的首選藥物。他莫昔芬是臨床上使用的第一種SERM，且對于絕經(jīng)前的女性被廣泛使用；在乳房組織中具有抗雌激素特性，并與雌激素競爭，與乳房中的ER結(jié)合。其也可在腦組織中對ER進行對抗，但在子宮和肝臟中是一種激動劑。與其他細胞毒性藥物相比，抗雌激素治療的毒性作用相對最小。有些患者在完成藥物療程前會因不良反應(yīng)如潮熱、腸胃問題和陰道炎等退出治療。中止抗雌激素治療的醫(yī)學指標包括腺癌、肉瘤和血栓疾病等。然而，美國臨床腫瘤協(xié)會建議他莫昔芬作為雌激素陽性乳腺癌患者標準輔助治療藥物。三苯氧胺和雷洛昔芬也是SERMs，是在不同的組織中選擇性地阻止或激發(fā)雌激素的藥物，影響ER。它們在很多組織中（如子宮、肝臟、骨骼和乳房中）均表現(xiàn)出其雌激素對抗作用。它們被用于ER陽性患者的輔助治療藥物。采用雷洛昔芬治療的患者乳腺癌患病率風險下降。在澳大利亞，他莫昔芬是治療乳腺癌和骨質(zhì)疏松癥的處方藥物[7]。

使用生物類黃酮可以抑制雌激素的形成。ER分析已經(jīng)發(fā)展成為治療復(fù)雜乳腺癌的一種典型做法。ER缺失的腫瘤偶爾會對內(nèi)分泌治療產(chǎn)生反應(yīng)，而ER陽性腫瘤改善的比例達50%。目前，有研究表明，癌癥的ER條件是在臨床惡化時，對轉(zhuǎn)移性癌癥的內(nèi)分泌依賴進一步解釋。此外，原發(fā)性癌癥中ER缺乏對預(yù)測也很重要，具有較高的復(fù)發(fā)率和較短的生存率。ER的定量研究和PR的分析是提高選擇或排除個體激素治療準確性的2種方法。初步調(diào)查表明，PR的存在可能是腫瘤激素依賴性的一個改善指標，而不是定量的ER[9]。

3.2 SERDs SERDs如氟維司群與阿那曲唑同樣有效。氟維司群是一種新型的內(nèi)分泌治療藥物，其是一種7a-烷基硫?；?，類似于17b-雌二醇，在化學結(jié)構(gòu)中與他莫昔芬、雷洛昔芬和其他血清素的非甾體結(jié)構(gòu)截然不同。在絕經(jīng)后的晚期乳腺癌女性患者中，氟維司群作為一線內(nèi)分泌治療藥物治療乳腺癌進展的時間要長很多，氟維司群是一種選擇性的ER降解劑，其可以結(jié)合、阻斷和降解ER，競爭性抑制雌二醇對ER的結(jié)合，雌二醇的結(jié)合親和力達89.0%，而他莫昔芬的親和力僅為雌二醇的2.5%。氟維司群的結(jié)合削弱了受體二聚體，以及依賴于能量的核細胞質(zhì)穿梭，從而阻斷了受體的核定位。此外，進入細胞核的任何氟維司群復(fù)合體轉(zhuǎn)錄均是不活躍的，并且沒有明顯的激動劑活性。氟維司群復(fù)合物不穩(wěn)定，導致ER蛋白加速退化完全抑制雌激素信號，因此，也被稱為SERDs。對于絕經(jīng)后婦女原發(fā)性乳腺癌的第一階段臨床試驗表明，在劑量依賴性的情況下，氟維司群顯著降低了ER陽性腫瘤的ER表達。此外，PR表達（雌激素作用的標記）也顯著減少，證明氟維司群缺乏內(nèi)在的雌激素激動劑活性。ER和PR表達的這些變化伴隨著腫瘤細胞增殖的標記Ki-67表達的減少。在736例患有晚期乳腺癌的絕經(jīng)后婦女中，劑量增加會提高療效，在輔助內(nèi)分泌治療或繼內(nèi)分泌治療后的晚期乳腺癌患者試驗中得到了確認[10]，最近的隨機對照研究表明，氟維司群與阿那曲唑（第三階段試驗）相比，延長了無進展的生存期?；颊呤褂梅S司群治療在無進展生存方面有顯著的進步[11-12]。

氟維司群作為單一療法顯然是一個有效的藥物，其在ER陽性乳腺癌的聯(lián)合治療作用可能是最好的，結(jié)合細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑4∕6（CDK4∕6抑制劑）將提供保證利益和毒性平衡最大化。將氟維司群與CDK4∕6 抑制劑結(jié)合使用，如帕博西尼（PALOMA-3）和核糖體（MONALEESA-3），以及針對 PI3K∕Akt∕Mtor途徑的藥物。在通過ESR1突變對芳香化酶抑制劑產(chǎn)生耐藥性的患者中，氟維司群可以提供無進展生存期的好處，并通過CDK4∕6抑制劑帕博西尼的加入得到進一步改善。氟維司群是雌激素的對抗劑，其在乳房組織中展示完全抗雌激素的彈性影響，而對子宮和骨骼不產(chǎn)生影響，如果長期服用可能會導致一些不良反應(yīng)，比如骨質(zhì)疏松癥[13]。

3.3 CDK4∕6 抑制劑 CDK 4∕6-CDK4（INK4）-視網(wǎng)膜母細胞瘤（Rb）途徑在細胞周期進展細胞增殖中起著至關(guān)重要的作用，對ITVK4-Rb途徑的調(diào)節(jié)障礙與乳腺癌生物學有關(guān)，其失調(diào)對內(nèi)分泌治療具有重要作用。D類的環(huán)素（D1、D2和 D3）是 CDK4和 CDK6激酶的調(diào)控器，它們共同構(gòu)成了活性復(fù)合體。環(huán)素D1（CCND1）是ER的轉(zhuǎn)錄目標，大約50%的乳腺癌患者過度表達環(huán)素D1。其激活前面途徑激活Rb腫瘤抑制蛋白[14]，從而導致細胞周期的進展。內(nèi)分泌治療抑制了該途徑的激活，而選擇性CDK4∕6抑制劑則會在Rb蛋白（pRb）中觸發(fā)細胞周期阻滯。美國食品和藥品管理監(jiān)督局（FDA）批準了帕博西尼和萊曲唑片作為治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）的一線治療藥物及之前MBC的內(nèi)分泌治療結(jié)合氟維司群治療取得的進展[15]。選擇性CDK4∕6抑制劑的開發(fā)已經(jīng)取得了良好的效果和治療的安全性。但值得注意的是，帕博西尼獲得了突破性研究進展，目前CDK4∕6抑制劑正在進一步開發(fā)中，這類藥物的功效很明顯，毒性低且具有容易控制的口服劑量[16]。

目前，大多數(shù)研究表明，CDK4∕6抑制劑帕博西尼和PI3K抑制劑是針對CDK4∕6抑制劑和靶向生物療法的組合。CDK4∕6抑制劑可能提供了最大的希望，因為目前可用的PI3K抑制劑與不良反應(yīng)有關(guān)，這些不良反應(yīng)限制了其劑量，從而損害了其有效性。然而，這顯然是一個正在進行的重要研究領(lǐng)域，未來幾年將有望揭示更多的藥物組合[14]。

3.4 芳香化酶抑制劑 芳香化酶抑制劑是為了減少雌激素的形成而設(shè)計的，其目標是芳香化酶，是對雌激素形成過程中最后一個步驟負責的酶。其阻止雌激素在周圍組織和癌癥中抑制芳香化酶的產(chǎn)生，只對絕經(jīng)后婦女有效，因為絕經(jīng)后婦女雌激素的主要來源是外周組織，如脂肪組織和乳房。第三代芳香化酶抑制劑（AIs）包括萊曲唑片、阿那曲唑，隨機臨床試驗結(jié)果表明，這些化合物在治療晚期乳腺癌疾病的女性具有顯著的療效[7]。芳香化酶抑制劑最近應(yīng)用廣泛。AIs現(xiàn)在是絕經(jīng)后婦女的激素依賴型乳腺癌的標準治療選擇。一些患者仍然復(fù)發(fā)，因此耐藥性是主要障礙。了解抗阻機制包括芳香化的雌激素生產(chǎn)途徑、雌激素獨立的ER功能和獨立的生長信號對于臨床應(yīng)用和促進進一步研究抵抗的不同機制、耐藥乳腺癌的當前治療策略，以及針對耐藥機制的新藥物是很重要的[17]。

最近，F(xiàn)DA批準了一種與芳香化酶抑制劑相結(jié)合的核糖酶抑制劑，作為一種最初的內(nèi)分泌療法，用于治療絕經(jīng)后婦女的HR陽性，HER2陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。此外，F(xiàn)DA批準了對核糖體和萊曲唑片片劑的使用。核糖∕萊曲唑片聯(lián)合包是晚期乳腺癌中第一個有2種處方產(chǎn)品的組合包[16]。

4 抗雌激素藥物預(yù)防乳腺癌

抗雌激素治療乳腺癌藥物，比如雷洛昔芬或三苯氧胺的使用可能會避免有可能患上乳腺癌的人患乳腺癌。在乳腺腫瘤治療中取得抗雌激素的效果，大量的研究評估了它們在高危人群中作為預(yù)防乳腺癌的藥物[18-19]。它們也是治療乳腺癌最常用的抗雌激素藥物。術(shù)后的輔助治療中，通常降低了5年HR乳腺癌復(fù)發(fā)的風險。在許多女性中，他三酚會誘發(fā)更年期的癥狀，如情緒波動、陰道分泌物增多和潮熱。托瑞米芬是一種與他莫昔芬密切相關(guān)的藥物。其在絕經(jīng)后的女性中作為替代藥物使用治療MBC。氟維司群是另一種降低ER數(shù)量的藥物，其通常對絕經(jīng)后的女性有用，在乳腺癌中抗癌性使用。有研究表明，氟維司群增加侵襲性乳腺癌的風險降低了49%，同時降低了患乳腺癌的風險，術(shù)后1∕3的女性也有再患乳腺癌的風險。目前，有學者提出抗雌激素是針對遺傳趨勢發(fā)展和乳腺癌的重要家族史及非典型增生女性的化學預(yù)防，在術(shù)后ER陽性癌癥患者規(guī)定治療5年[20]。

5 結(jié) 語

化療和內(nèi)分泌治療仍然是乳腺癌基本的治療方法，不實用、致命和極其昂貴的乳腺癌治療方法，無法幫助世界上大量處于危險之中或罹患乳腺癌的女性，乳腺癌的社區(qū)健康戰(zhàn)略缺乏對于女性采用藥物廣泛預(yù)防乳腺癌的實踐也是不行的。