朱紅霞 蔡 軍 莊文旭

精神分裂癥被認(rèn)為是一種存在廣泛的大腦結(jié)構(gòu)和功能損傷的精神疾病，常常表現(xiàn)出多樣化的臨床癥狀。認(rèn)知辨距不良（Cognitive Dysmetria）假說(shuō)認(rèn)為，連接皮質(zhì)、丘腦和小腦的神經(jīng)回路（皮質(zhì)-小腦-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路，或CCTCC）的異?？赡軐?dǎo)致認(rèn)知的控制和協(xié)調(diào)以及情感方面的異常，這可能是精神分裂癥患者復(fù)雜癥狀的根本的精神病理學(xué)原因［1，2］。假說(shuō)強(qiáng)調(diào)了小腦在精神分裂癥多樣化的癥狀尤其是認(rèn)知功能損害癥狀中的作用。假說(shuō)提出后，大量研究開(kāi)始關(guān)注精神分裂癥小腦結(jié)構(gòu)和功能的改變以及這些改變與臨床癥狀的關(guān)系。下文將對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于精神分裂癥小腦的結(jié)構(gòu)異常、功能異常以及臨床應(yīng)用三個(gè)方面的研究進(jìn)行綜述。

1 精神分裂癥小腦結(jié)構(gòu)異常

精神分裂癥中小腦結(jié)構(gòu)的異常主要包括小腦容量的改變和灰質(zhì)、白質(zhì)的改變。

1.1 小腦容量的改變 研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者存在明顯的小腦萎縮。Keller A等［3］采用磁共振成像（MRI）技術(shù)，每?jī)赡?次對(duì)50例8～24歲的兒童期發(fā)作的精神分裂癥患者和匹配的健康對(duì)照進(jìn)行了小腦容量的測(cè)量，結(jié)果顯示，與健康對(duì)照相反，精神分裂癥患者在青春期時(shí)表現(xiàn)出小腦容量逐漸減少，且小腦和大腦容量減少有相關(guān)性，表明兒童期發(fā)作的精神分裂癥在青春期存在小腦容量的進(jìn)行性損傷。Bottmer C等［4］利用MRI分別在入院時(shí)、治療1周后和出院前1周測(cè)量了37例首發(fā)精神分裂癥患者的小腦，發(fā)現(xiàn)所有患者小腦雙側(cè)半球均小于健康對(duì)照，且患者的小腦容量與不同疾病狀態(tài)不存在相關(guān)，也就是說(shuō)，精神分裂癥小腦容量的減少與疾病本身的狀態(tài)無(wú)關(guān)。這些研究表明，小腦容量的改變是精神分裂癥的特征性改變，但這些研究沒(méi)有探討精神分裂癥小腦具體結(jié)構(gòu)的改變。Thomann PA等［5］沒(méi)有將蚓部與半球區(qū)分開(kāi)來(lái)，而是將小腦分為前葉、上后葉、下后葉和髓質(zhì)，測(cè)量了30例首發(fā)精神分裂癥患者的小腦容量，發(fā)現(xiàn)患者的小腦雙側(cè)髓質(zhì)萎縮明顯。Ichimiya T等［6］在2001年曾對(duì)20例未使用過(guò)抗精神病藥物的精神分裂癥患者的小腦容量進(jìn)行測(cè)量，發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照相比，患者小腦蚓部的容量明顯減小，且蚓部容量的減小與簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表（BPRS）中抑郁分量表和偏執(zhí)分量表的得分相關(guān)。但兩組大腦容量、左右小腦半球、左右小腦灰質(zhì)和白質(zhì)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，研究者認(rèn)為，以往研究者觀察到的小腦萎縮是由蚓部萎縮引起的。此外，在Picard H等［7］的對(duì)臨床、認(rèn)知和功能影像方面相關(guān)文獻(xiàn)的綜述中，指出蚓部的萎縮是被發(fā)現(xiàn)最多的，蚓部的病變很可能是導(dǎo)致小腦功能障礙的原因。因此，精神分裂癥小腦容量的改變可能主要表現(xiàn)為小腦蚓部的萎縮。

1.2 小腦灰質(zhì)、白質(zhì)的改變 研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者小腦灰質(zhì)、白質(zhì)的容量和密度存在異常。Okugawa G等［8］采用磁共振擴(kuò)散張量成像技術(shù)（DTI）技術(shù)觀察25例精神分裂癥患者和21名健康對(duì)照的小腦，發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照相比，精神分裂癥患者左右中小腦腳的各向異性分?jǐn)?shù)（fractional Anisotropy，F(xiàn)A）降低，表明患者小腦白質(zhì)完整性受損。李煥煥等［9］應(yīng)用DTI和基于體素的形態(tài)分析法（VBM）對(duì)14例精神分裂癥患者和14名健康對(duì)照的小腦中腳和上腳白質(zhì)纖維情況以及小腦的灰白質(zhì)密度進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)患者組左側(cè)小腦上腳的FA值較健康對(duì)照組降低，小腦局部腦區(qū)的灰質(zhì)密度發(fā)生了顯著改變，差異區(qū)域主要位于小腦前葉，但研究未發(fā)現(xiàn)小腦的白質(zhì)密度有顯著改變。Hirjak D等［10］測(cè)量了小腦具體結(jié)構(gòu)的改變，結(jié)果顯示精神分裂癥患者雙側(cè)小腦容量均小于對(duì)照組，表現(xiàn)為左小葉V和右小葉VIIA內(nèi)的小腦灰質(zhì)容量減少以及左側(cè)髓質(zhì)中白質(zhì)容量減少。

以上研究證明了精神分裂癥小腦灰質(zhì)、白質(zhì)存在異常，但這些異常和疾病的哪些特征有關(guān)呢？Job DE等［11］對(duì)有家庭遺傳性的精神分裂癥高危人群進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與未發(fā)展為精神分裂癥者相比，最終發(fā)展為精神分裂癥者左側(cè)顳葉和右側(cè)小腦的灰質(zhì)密度在確診前的2～3年已有下降，表明在精神分裂癥的高危人群中存在小腦的廣泛灰質(zhì)改變。Whitford TJ等［12］研究了31例首發(fā)精神分裂癥患者和30名健康對(duì)照者，發(fā)現(xiàn)左側(cè)前額葉的腹側(cè)皮質(zhì)、左側(cè)顳頂葉皮質(zhì)、右側(cè)小腦皮質(zhì)和右側(cè)額頂葉皮質(zhì)4個(gè)區(qū)域的灰質(zhì)容積均有下降，且與現(xiàn)實(shí)歪曲綜合征得分有相關(guān)性，表明小腦灰質(zhì)容積的異?？赡苁桥c事實(shí)歪曲癥狀相關(guān)的腦異常活動(dòng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，且在精神分裂癥的發(fā)病早期就已出現(xiàn)。Kyriakopoulos M等［13］對(duì)年齡在13～19歲的19例早發(fā)精神分裂癥患者和20名健康對(duì)照的大腦進(jìn)行了FA值的測(cè)量，結(jié)果顯示患者和左側(cè)小腦中葉中白質(zhì)的FA值低于對(duì)照組，因此研究者認(rèn)為雙側(cè)頂葉皮質(zhì)和小腦中葉白質(zhì)的異常可能會(huì)促成精神癥狀的產(chǎn)生。這些研究證明了小腦灰質(zhì)、白質(zhì)的異常可能是精神分裂癥的早期病理改變，與疾病的發(fā)生和發(fā)展存在一定的關(guān)系。

此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥小腦結(jié)構(gòu)的異常與認(rèn)知缺損相關(guān)。Kuhn S等［14］對(duì)29例精神分裂癥患者和45名健康對(duì)照的小腦進(jìn)行VBM分析，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于健康對(duì)照組，精神分裂癥患者左側(cè)小腦Crus I、Crus II區(qū)域灰質(zhì)容量減少，且這種減少與在認(rèn)知測(cè)驗(yàn)中表現(xiàn)的思維障礙相關(guān)。Wang J等［15］利用工作記憶任務(wù)（workingmemory task）將34例首發(fā)精神分裂癥患者分為有認(rèn)知缺陷和無(wú)認(rèn)知缺陷兩個(gè)亞組，對(duì)小腦灰質(zhì)進(jìn)行了VBM分析，發(fā)現(xiàn)與沒(méi)有認(rèn)知缺陷的患者和健康對(duì)照組相比，認(rèn)知缺陷患者的小腦蚓部和扁桃體的灰質(zhì)密度降低。

可以看到，精神分裂癥小腦結(jié)構(gòu)存在異常，這種異常在小腦的左右半球均有發(fā)現(xiàn)，但主要集中在幾個(gè)區(qū)域，如小葉Ⅶ和蚓部區(qū)域等。其中，小腦灰質(zhì)、白質(zhì)的改變?cè)诰穹至寻Y發(fā)病早期甚至未發(fā)病時(shí)就已存在，可能是精神分裂癥的早期病理改變。此外，小腦灰質(zhì)的異常與精神分裂癥認(rèn)知缺陷存在一定的關(guān)系。

2 精神分裂癥小腦功能異常

大量研究顯示，精神分裂癥小腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能存在異常。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能通常用功能連接的概念進(jìn)行處理，功能連接通過(guò)兩個(gè)（或更多）不同的腦區(qū)之間神經(jīng)信號(hào)的時(shí)間共變性得到體現(xiàn)［16］。

Andreasen NC等［1］采用正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)（PET）研究精神分裂癥患者和健康對(duì)照在回憶復(fù)雜的敘事材料時(shí)大腦網(wǎng)絡(luò)的激活情況，發(fā)現(xiàn)正常人的前額-丘腦-小腦回路（CCTCC）被激活，而精神分裂癥患者表現(xiàn)出功能障礙。因此，研究者提出精神分裂癥患者可能是由于CCTCC異常而患有“認(rèn)知辨距不良”。這一假設(shè)被越來(lái)越多的神經(jīng)科學(xué)研究所證實(shí)。Honey GD等［17］利用fMRI測(cè)量在連續(xù)任務(wù)測(cè)驗(yàn)（Continuous Performance Task，CPT）中健康對(duì)照和兩組不同臨床表現(xiàn)（兼有陽(yáng)性、陰性癥狀和以陽(yáng)性癥狀為主要表現(xiàn)）的精神分裂癥患者的大腦功能連接差異，結(jié)果顯示，不同臨床表現(xiàn)的精神分裂癥患者內(nèi)側(cè)額上回和前扣帶回以及小腦之間的任務(wù)相關(guān)的連接均存在損傷。這表明，小腦與皮質(zhì)連接的異常在不同癥狀精神分裂癥患者中普遍存在。Liu H等［18］利用靜息態(tài)的功能磁共振成像（rs-fMRI）和DTI技術(shù)研究了精神分裂癥小腦功能連接和解剖連接。結(jié)果顯示，與健康對(duì)照相比，精神分裂癥患者雙側(cè)小腦與左側(cè)顳中回、雙側(cè)中央扣帶回、右側(cè)中央小葉、右側(cè)丘腦的功能連接減少，且小腦中腳和小腦上腳的完整性受損。吳遠(yuǎn)大等［19］的研究重復(fù)了上述結(jié)果。這表明，精神分裂癥小腦與丘腦、皮質(zhì)的連接存在異常，這種異常與結(jié)構(gòu)異常存在密切關(guān)系，精神分裂癥小腦功能的異?？赡苁菍?dǎo)致CCTCC異常的原因。

精神分裂癥小腦功能的異常還體現(xiàn)在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（Default Mode Network，DMN）和其他神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)上。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)被認(rèn)為在精神分裂癥病理生理學(xué)機(jī)制中有重要作用，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)包含的腦區(qū)有內(nèi)側(cè)前額葉皮層、外側(cè)和內(nèi)側(cè)頂葉區(qū)域、外側(cè)顳區(qū)、前扣帶回皮層，后扣帶皮層，楔前葉和小腦。有研究利用rs-fMRI觀察精神分裂癥的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)，在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中，小腦的功能連接存在異常改變。Wang L等［20］對(duì)精神分裂癥患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行感興趣區(qū)分析（ROI）發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照相比，精神分裂癥患者的小腦與丘腦和包括額中回、前扣帶回和輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)域在內(nèi)的多個(gè)額區(qū)的功能連接減少。除默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)外，部分小腦參與的其他神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在精神分裂癥患者中同樣存在異常。Collin G等［21］使用獨(dú)立成份分析（ICA）的方法對(duì)62例精神分裂癥及67名精神分裂癥的兄弟姐妹進(jìn)行小腦功能連接的分析，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者表現(xiàn)出小腦與幾個(gè)左側(cè)腦區(qū)（包括海馬，丘腦，中央扣帶回，額下回的三角部分，輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)和舌上回）之間的功能連接受損，且精神分裂癥患者的兄弟姐妹的小腦功能連接與患者表現(xiàn)出若干相似性，表明精神分裂癥患者的小腦功能連接異常可能與家族遺傳因素有關(guān)。Chen YL等［22］結(jié)合ICA和ROI兩種方法，分析了36例精神分裂癥患者和36名健康對(duì)照的小腦功能連接情況。研究首先在小腦中找出了6個(gè)已知的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的感興趣區(qū)，這些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)包括凸顯網(wǎng)絡(luò)、背側(cè)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、腹側(cè)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、左側(cè)前額葉網(wǎng)絡(luò)、右側(cè)前額葉網(wǎng)絡(luò)以及運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)。隨后分析所有網(wǎng)絡(luò)的功能連接。結(jié)果顯示，不同神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中功能連接異常情況不同，其中小腦-丘腦功能連接的減弱最為明顯，而顯示小腦-丘腦連接異常的網(wǎng)絡(luò)都與認(rèn)知功能有關(guān)。但皮層-小腦的功能連接在不同神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中既有增強(qiáng)也有減弱。

可以看到，小腦在許多神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中扮演著重要作用，小腦功能的異常會(huì)導(dǎo)致與之相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)連接的異常。其中，大部分研究結(jié)果都發(fā)現(xiàn)了小腦與額葉和丘腦的連接異常，這在一定程度上支持了“認(rèn)知辨距不良”假說(shuō)。

3 臨床應(yīng)用

有關(guān)精神分裂癥小腦結(jié)構(gòu)和功能異常的研究給臨床治療帶來(lái)了啟發(fā)，近期的一些研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)物理刺激可以改變小腦的功能連接。D’Mello AM等［23］分別在32名健康被試接受小腦的經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）右后外側(cè)小腦前后，測(cè)量句子完成任務(wù)（sentence completion task）下和靜息態(tài)下的腦影像，結(jié)果顯示，相對(duì)于假性tDCS，真刺激組在語(yǔ)義預(yù)測(cè)期間小腦右部Crus I和Crus II區(qū)域的激活增加，靜息態(tài)下小腦與閱讀和語(yǔ)言網(wǎng)絡(luò)中樞之間的功能連接增強(qiáng)。Halko MA等［24］對(duì)9名健康被試的小腦外側(cè)和蚓部皮質(zhì)進(jìn)行間歇性θ短陣快速脈沖模式（iTBS）模式的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS），發(fā)現(xiàn)改變?nèi)祟愅鈧?cè)小腦的皮質(zhì)興奮性可以影響大腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能連接，改變小腦蚓部的皮質(zhì)興奮性可以影響背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)的功能連接。因此，研究者認(rèn)為TMS可以作為干預(yù)手段，針對(duì)小腦來(lái)改變大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，達(dá)到治療精神障礙患者的目的。

目前，在精神分裂癥的治療中，已經(jīng)開(kāi)展了針對(duì)小腦的 rTMS的臨床治療研究。Demirtas-Tatlidede A等［25］采用iTBS模式的rTMS對(duì)8例難治性精神分裂癥患者的小腦蚓部進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)患者的陰性癥狀和抑郁情緒得到了明顯改善。Garg S等［26］對(duì)47例精神分裂癥患者的小腦蚓部采取θ范圍的rTMS模式的干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，真刺激組患者的陰性癥狀和情感癥狀得到改善，且這種改善在2周后的隨訪中仍有體現(xiàn)。可以看到，針對(duì)小腦的rTMS刺激能夠在一定程度上改善藥物治療療效不佳的陰性癥狀和情感癥狀，這為臨床上將小腦作為新的rTMS干預(yù)位點(diǎn)提供了一定的依據(jù)。但目前這方面的研究仍較少，尤其是對(duì)于臨床推廣運(yùn)用來(lái)說(shuō)仍缺乏足夠的證據(jù)。

4 總結(jié)與展望

近年來(lái)，小腦在精神分裂癥中的作用越來(lái)越為人們所關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥小腦結(jié)構(gòu)和功能的異常是精神分裂癥大腦損傷的重要部分，主要表現(xiàn)有：小腦總?cè)萘康母淖?，尤其是小腦蚓部的萎縮。小腦灰質(zhì)密度的下降、白質(zhì)完整性的破壞。CCTCC的功能異常，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)以及其他小腦相關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能的異常。有研究認(rèn)為，基于改變神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的TMS干預(yù)可以針對(duì)小腦達(dá)到治療的目的。但目前針對(duì)小腦的治療方式對(duì)于臨床應(yīng)用來(lái)說(shuō)仍缺乏充足、有效的研究證據(jù)。在今后的研究中，對(duì)于精神分裂癥的特定癥狀如陰性癥狀、情感癥狀和認(rèn)知功能損害等，這些癥狀與小腦結(jié)構(gòu)和功能異常的關(guān)系有待深入探討。此外，利用TMS干預(yù)精神分裂癥小腦的臨床研究有待進(jìn)一步開(kāi)展。