王 玨，秦 波綜述，劉露路，鄭 艷，古 賽審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院金山醫(yī)院普內(nèi)科，重慶401122）

功能性消化不良（FD）是臨床十分常見的消化內(nèi)科疾病，該疾病的臨床癥狀常表現(xiàn)為長時間或反復(fù)間斷性的上腹痛、腹脹、噯氣、惡心等，并排除可能引起上述癥狀的其他疾病，臨床按羅馬Ⅲ標準分為2類，即餐后不適綜合征（PDS）與上腹疼痛綜合征（EPS）[1]。FD 的臨床發(fā)病率高，但臨床治療效果并不理想，很多患者反復(fù)發(fā)作，對其生活和工作造成嚴重影響。FD發(fā)病機制目前尚不清楚，有研究認為可能是與患者的胃腸動力障礙、內(nèi)臟的高敏性、幽門螺旋桿菌感染及患者的社會心理壓力過大等各方面的因素相關(guān)。近年來的研究表明，雖然有一些FD患者在實驗室檢測中并沒有發(fā)現(xiàn)胃黏膜出現(xiàn)顯著的異常，但在檢測中，出現(xiàn)機體組織的炎癥狀況，患者的胃黏膜可能存在潛在的免疫性低下及輕度的胃黏膜炎癥狀態(tài)[2]。

肥大細胞（MC）是機體內(nèi)極為重要的免疫細胞，該細胞主要是來自于骨髓CD34+細胞，機體的細胞外周血免疫細胞成熟后，分離出的免疫細胞粒子，該細胞粒內(nèi)具有多種生物活性物質(zhì)，如生物胺、血小板活化因子、前列腺素、白三烯等，MC可以通過散發(fā)細胞內(nèi)的活性因子參與了機體的過敏反應(yīng)、慢性炎癥、組織損傷修復(fù)、免疫、腫瘤性疾病等多種生理病理過程。MC在機體的胃腸道內(nèi)數(shù)量密集，同時有效調(diào)節(jié)胃腸神經(jīng)，MC內(nèi)的活性因子能參與調(diào)節(jié)機體的胃腸運動與內(nèi)臟感官。更多的臨床研究發(fā)現(xiàn)，MC對于FD的疾病治療起關(guān)鍵性的作用[3]，本文就此相關(guān)研究進行綜述。

1 MC與胃黏膜炎癥

臨床觀察FD患者機體的胃十二指腸黏膜存在多種免疫型細胞，如T細胞、MC、巨噬型細胞等的密集，這主要是與患者的黏膜屏障功能受傷有關(guān)，臨床提示機體胃十二指腸黏膜的輕微炎癥就是導(dǎo)致FD疾病的前提之一。VANHEEL等[4]觀察FD患者的十二指腸黏膜活檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，十二指腸黏膜受損的患者MC明顯高于健康人。WALKER等[5]觀察FD患者的十二指腸黏膜活檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，十二指腸球部與十二指腸表面黏膜的免疫細胞數(shù)量出現(xiàn)顯著的增加，表明FD患者在臨床上可能出現(xiàn)炎癥與超敏現(xiàn)象。FD患者的胃十二指腸黏膜具有炎癥，他們的血清炎性細胞數(shù)量也高于健康人。在患者出現(xiàn)炎癥時，MC釋放出大量免疫因子參與到炎癥的免疫反應(yīng)。臨床表明，F(xiàn)D患者的胃黏膜MC數(shù)量顯著高于對照組，且伴有幽門螺旋桿菌感染與胃黏膜癥狀等[6]。對于幽門螺旋桿菌檢查顯示陽性的患者，胃黏膜MC數(shù)量遠遠高于幽門螺旋桿菌陰性的群體，對于幽門螺旋桿菌感染與MC數(shù)量增多具有一定的相關(guān)性。MC在某種程度上加快了幽門螺旋桿菌的發(fā)病過程，同時幽門螺旋桿菌也會刺激胃黏膜導(dǎo)致MC數(shù)量增多，幽門螺旋桿菌越多MC也越多[7]，幽門螺旋桿菌一旦感染就會使得胃黏膜上皮細胞的Toll樣受體受到影響，致使腫瘤壞死因子?α（TNF?α）、白細胞介素（IL）等免疫細胞因子的產(chǎn)生[8]，因為機體的免疫細胞表達可使胃黏膜內(nèi)的MC釋放多種活性介質(zhì)，如一氧化氮、5?羥色胺（5?HT）、血管活性腸肽等，對機體的腸胃運動與內(nèi)臟感官造成較大的影響，從而引起機體的腸胃不適癥狀[9]。

患者因感染而導(dǎo)致的FD是FD的特殊亞型，即感染后 FD（PI?FD）。PORTER 等[10]對 2004—2011 年美國諾瓦克病毒感染事件進行了回顧性的深入探討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，因感染而導(dǎo)致消化不良的患者數(shù)量高出未感染患消化不良患者數(shù)量的1.5倍。在挪威賈第蟲病水源性疾病出現(xiàn)后，其中有10.7%的感染者開始伴有FD[11]。綜上所述，因細胞、病毒、寄生蟲等病原體而導(dǎo)致的機體感染會大大增加PI?FD的發(fā)病率。臨床觀察表明，PI?FD患者的胃竇黏膜MC數(shù)量遠遠高于健康人[12]，有效激活的MC釋放類胰蛋白酶、組胺和前列腺素等介質(zhì)，與其他FD患者比較，PI?FD患者胃部的炎癥更突出，患者的MC數(shù)量上升明顯，伴感染性炎癥患者的MC開始活化釋放了大量的活性免疫因子導(dǎo)致了PI?FD癥狀的形成[13]。除此之外，F(xiàn)D患者十二指腸黏膜內(nèi)的MC數(shù)量與脫粒MC數(shù)量驟增，也進一步說明了十二指腸的MC促使FD患者發(fā)病。

臨床研究表明，MC在機體出現(xiàn)炎癥的過程中，同時也可能對機體形成了一定的保護，如臨床中的鼠化膿性腹膜炎和胃食管反流[14]的臨床觀察中，MC分泌出的免疫細胞能快速聚集到機體的感染部位，以有效地預(yù)防機體的炎癥加重。有臨床研究表明，MC的代謝產(chǎn)物——類糜蛋白酶及轉(zhuǎn)化生長因子能有效地修復(fù)機體組織的創(chuàng)傷、促進機體組織的再生[15]。機體在膜透析組織重構(gòu)的過程中，MC能有效地加速機體間皮損傷的愈合、新血管的生成、腸系膜的纖維化等[16]。

2 MC與食物過敏

在臨床治療中，常常發(fā)現(xiàn)患者在食用某些特定的食物后會出現(xiàn)FD癥狀，當(dāng)機體暴露于食物過敏源后，可以產(chǎn)生反應(yīng)性抗體IgE，MC表面具有和IgE抗體Fc段具有高親和力受體FcRI表達。因此，IgE抗體和MC的受體結(jié)合后會對特異性的抗原進行有效的識別，對于出現(xiàn)免疫反應(yīng)引起的MC分泌免疫細胞，即活化脫顆粒，就會使患者出現(xiàn)一系列的臨床癥狀，這種反應(yīng)已在實驗室中得到了確切的證實[17]。

有研究發(fā)現(xiàn)，食物過敏源特異性IgG參與了FD的發(fā)病過程，PDS患者牛肉、蟹、蝦、小麥、大豆、雞肉的IgG陽性率均明顯高于健康對照組，EPS患者牛肉、蟹的IgG陽性率也明顯高于健康對照組。機體未完全消化的蛋白質(zhì)可以多肽或者其他大分子形式通過腸道進入淋巴液或者血液，成為可被機體免疫系統(tǒng)識別的抗原，刺激機體產(chǎn)生特異性IgG[18]。食物過敏原特異性抗體IgG對機體的胃腸影響，很有可能就是其激活機體十二指腸的MC導(dǎo)致的，F(xiàn)D患者腸黏膜通透性增加，食物抗原成分透過腸黏膜屏障進入黏膜固有層，過量的食物抗原被呈遞給黏膜免疫系統(tǒng)，激活固有層輔助性T細胞和B細胞，導(dǎo)致MC浸潤[19]，升高的IgG和細胞因子引起腸道炎性反應(yīng)，腸道神經(jīng)、免疫?內(nèi)分泌系統(tǒng)失控，導(dǎo)致功能紊亂，從而發(fā)生腹痛、腹部不適、腹脹及腹瀉等癥狀[20]。

許多研究表明，機體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸道的神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)系十分密切，腸道的內(nèi)分泌細胞與機體的免疫細胞二者的關(guān)系也十分密切。正因如此，所以機體通過神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)，能夠有效地調(diào)節(jié)機體內(nèi)部的肽與其他各介質(zhì)間的平衡，機體在神經(jīng)分泌、內(nèi)分泌、自分泌等構(gòu)成協(xié)調(diào)有序的神經(jīng)系統(tǒng)，能夠形成有效的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)，在腸胃對食物過敏反應(yīng)中起著重要作用[21]。

3 MC與胃腸動力

研究表明，F(xiàn)D的發(fā)生與胃腸動力障礙有關(guān)，SAR?NELLI等[22]在對FD患者進行胃排空實驗后，發(fā)現(xiàn)有23%～35%的FD患者存在胃排空延遲，而且促動力藥治療有效，這些均提示FD患者存在胃動力障礙。在功能性胃腸病中，中樞神經(jīng)與腸神經(jīng)系統(tǒng)中的多種神經(jīng)遞質(zhì)對胃腸道動力有重要的調(diào)節(jié)作用。近年來腦腸肽的發(fā)現(xiàn)成為研究的亮點，很多的腸胃激素都被有效地存儲在腦組織里，醫(yī)學(xué)界原先認為僅存在于腦組織中的肽也在機體的腸胃內(nèi)發(fā)現(xiàn)，而一氧化氮與血管活性腸肽都是腦腸肽的抑制劑，對于機體患疾病的情況下，胃肌內(nèi)的一氧化氮及血管內(nèi)活性腸升調(diào)，都會減緩胃竇收縮、延遲胃排空的時間，反之，5?HT和P物質(zhì)則對腸胃腦腸肽起到活化作用。因此，腸胃神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)失去平衡就會使得患者出現(xiàn)功能性的消化不良。

FD患者對于胃排空后能減輕機體MC的驟增，MC在活動中會釋放出多種免疫細胞與活性物質(zhì)，如5?HT、一氧化氮、血管活性腸多肽、白三烯等均對機體的胃腸活動起到一定的影響。其中，5?HT受體拮抗劑能使過敏源介導(dǎo)的動力發(fā)生改變，MC的穩(wěn)定劑可以促進抗原誘導(dǎo)動力的變化，上述變化都能導(dǎo)致抗原激活MC釋放的5?HT介導(dǎo)動力改變。

MC釋放這些生物活性物質(zhì)會導(dǎo)致胃腸道的腎上腺素受體的數(shù)量出現(xiàn)變化，一旦機體的α受體變多，機體的β受體就會減少，也是機體的平滑肌松弛及胃消化變緩的主要原因。SüTó等[23]在動物模型研究中發(fā)現(xiàn)炎性細胞因子可顯著抑制胃排空過程。EMCH等[24]發(fā)現(xiàn)TNF?α能夠在迷走神經(jīng)反射而導(dǎo)致患者的胃輕癱，長期以來的高濃度IL?1β作用于神經(jīng)元而使得機體的胃腸蠕動。人體長時間處于強壓力及焦慮的心理狀態(tài)下，就會出現(xiàn)一系列的情緒障礙，機體的抑郁心理作用于下丘腦的垂體，能有效促進腎上腺激素的分泌，此時與腸胃表面分泌的MC分泌的促腎上腺素結(jié)合，就會進一步地活化MC，而機體分泌出的5?HT、白三烯等細胞因子對機體的胃平滑肌形成一定的阻礙，使得胃排空的時間變慢，形成機體臨床中出現(xiàn)的消化不良[25]。

胃動素（MTL）是一種新發(fā)現(xiàn)的胃腸激素，對于機體的胃腸道移動收縮起到一定的作用，能加速機體的胃腸消化，促進胃腸的排空。有研究結(jié)果顯示，PDS組存在MTL缺乏[26]，血漿MTL水平降低，胃排空時間延長，從而導(dǎo)致早飽感或者餐后飽脹不適，F(xiàn)D組胃黏膜MC計數(shù)顯著增多，進食后FD組血漿MTL水平低于對照組，可能與FD胃動力障礙有關(guān)，由此推斷MC和MTL在FD的發(fā)病中可能起協(xié)同作用。

4 MC與胃腸高敏感

MC屬于機體的神經(jīng)免疫細胞，主要聚集于機體的胃腸黏膜的近肌層，通過電子顯微鏡觀察MC，可以看到細胞質(zhì)內(nèi)的MC密集度較高，MC表面的細長微絨毛與神經(jīng)突起接觸十分密切。UNDEM等[27]發(fā)現(xiàn)部分大鼠的空腸MC是和肽能P物質(zhì)及降鈣素基因相關(guān)肽的神經(jīng)纖維并列的，在人體內(nèi)胃腸道黏膜也有MC與神經(jīng)纖維并列。在電子顯微鏡下，MC與鄰近的神經(jīng)纖維大都是無髓的神經(jīng)纖維，而這種纖維能有效地傳導(dǎo)機體內(nèi)部器官的慢性疼痛。MC與胃腸神經(jīng)系統(tǒng)的這種解剖結(jié)構(gòu)關(guān)系提示MC與神經(jīng)系統(tǒng)之間是有關(guān)聯(lián)的。王利華等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，腸易激綜合征的患者與對照組患者的腸黏膜內(nèi)絕大部分MC都與神經(jīng)細胞緊緊相連，而腸易激綜合征組患者腸道內(nèi)的MC數(shù)量增加較多，且周邊的神經(jīng)肽表達增強，P物質(zhì)可促進MC脫顆粒；MC釋放各種介質(zhì)作用于胃腸神經(jīng)系統(tǒng)5?HT受體引起內(nèi)源性保護物質(zhì)降鈣素基因相關(guān)肽釋放，內(nèi)源性保護物質(zhì)降鈣素基因相關(guān)肽激活乙酰膽堿的神經(jīng)元分泌，從而調(diào)節(jié)胃動力；而5?HT是通過直接作用于內(nèi)臟的傳入纖維來控制機體的感受。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D患者胃腸機械感覺閾值下降，大約有54%的FD患者胃感受閾值明顯弱于健康人，研究顯示，確實有少部分FD患者存有胃過敏現(xiàn)象[29]。FD患者胃敏感性增高，一些在對照組人群中不引起癥狀的生理刺激，在FD中可引起腹痛、腹脹、早飽等癥狀。COELHO等[30]也發(fā)現(xiàn)，MC脫顆粒與胃感覺閾值有關(guān)，MC脫顆粒越多，胃感覺閾值越低，MC的脫粒能使得大鼠的感覺變遲鈍，這可能是因為MC所分泌出的介質(zhì)主要作用于初級傳入神經(jīng)末梢。此外，對于MC的分泌胺、前列腺素、腦腸肽等均對機體具有一定的致痛性。肥大細胞釋放神經(jīng)因子，如神經(jīng)生長因子、血小板活化因子、IL?1等可調(diào)節(jié)外周傷害性感覺纖維的敏感性。感覺纖維致敏后在外周釋放介質(zhì)反作用于肥大細胞，形成正反饋調(diào)節(jié)，這樣感覺纖維的興奮性就可以持續(xù)存在。這些介質(zhì)都可能使肥大細胞在胃感覺過敏中發(fā)揮作用。

5 MC與精神心理因素

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D與精神心理因素密切相關(guān)。臨床調(diào)查表明，約有54%的FD患者都具有較大的心理壓力，都存有一定的焦慮與抑郁心理，這些患者的消化功能與其他器官的疾病都明顯高于健康人群[31]。研究結(jié)果表明，在FD患者的十二指腸壺腹部和降段黏膜，機體的MC總數(shù)及脫顆粒有MC數(shù)量開始出現(xiàn)明顯增加，F(xiàn)D患者的抑郁指數(shù)與機體的MC數(shù)量比率具有正相關(guān)性。患者的緊張心態(tài)更容易使機體出現(xiàn)神經(jīng)功能的混亂，抑郁心情使機體形成抑制迷走神經(jīng)的反應(yīng)，從而使患者的胃腸消化功能減弱[32]，機體的抑郁狀態(tài)還能進一步增強患者對疾病的感知，使得患者對內(nèi)臟的疾病更加敏感[33]，臨床顯示機體的心理對機體的感覺功能具有一定的影響作用。

腦腸軸是以神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)為連接，對接人體的情感與胃腸道的神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)分泌控制網(wǎng)絡(luò)的[34]。機體的腦神經(jīng)與胃腸道能夠在機體內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)對機體進行雙向調(diào)節(jié)，一方面能把機體的心理與高級神經(jīng)中樞相連，影響機體的內(nèi)臟感覺與內(nèi)分泌系統(tǒng)的運行；另一方面，又能反作用于機體的中樞系統(tǒng)，影響機體的情感、行為、痛感等。機體胃腸道內(nèi)的MC實際上是腦腸軸的終端反應(yīng)器，在腦腸軸被激活后，MC就繼而釋放大量的神經(jīng)遞質(zhì)與炎性細胞因子，影響機體的消化功能。臨床觀察顯示，機體的抑郁與焦慮均與MC具有一定的相關(guān)性，這主要是因為二者屬于不良心理的刺激，因而引起MC活化趨勢也是一致的。但是MC中的何種介質(zhì)導(dǎo)致了這一結(jié)果的形成及神經(jīng)調(diào)節(jié)的具體通路還需要進一步研究。人們已經(jīng)開始發(fā)現(xiàn)FD患者的神經(jīng)纖維及活化的MC是緊緊相連的[35]，而機體是否是由不良情緒而傳導(dǎo)至神經(jīng)纖維，最終將信號傳至MC而形成脫顆粒形成的FD癥狀，這些假設(shè)都能有效地解釋FD與不良心理的聯(lián)系[36]，但仍然需要更多的臨床實踐來驗證。

6 小 結(jié)

隨著對FD的深入觀察，研究人員發(fā)現(xiàn)，MC在FD患者機體內(nèi)的腸黏膜中數(shù)量出現(xiàn)較為顯著的異?，F(xiàn)狀，這給FD疾病的發(fā)病帶來了新的研究方向。然而MC中含有的生物介質(zhì)種類眾多，產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)也不盡相同，MC在FD疾病的具體的生理機制及臨床意義還需要大量的臨床研究來進行證實。

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